泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物的製作方法
2023-05-28 13:19:26 3
專利名稱：泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術：
泮託拉唑鈉，化學名稱為5- 二氟甲氧基-2- {[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺醯基}-IH-苯並咪唑鈉鹽-水合物，其分子式為C16H14F2N3Na04S ·Η20，分子量為423. 38。臨床上主要用於治療酸相關性疾病包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎和卓-艾綜合症，特別是用於潰瘍伴出血、嘔吐或不能進食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎。還可用於預防大手術或嚴重外傷引起的應激性潰瘍。泮託拉唑鈉由於有亞磺醯基苯並咪唑的化學結構，因此其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響，尤其在酸性條件時，泮託拉唑鈉的化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。陳玫芬.陳輝邦、注射用泮託拉唑鈉在4種輸液中的配伍穩定性[J].海峽藥學， 2005年第17卷第5期，該文章對注射用泮託拉唑鈉與臨床4種常用輸液配伍的穩定性進行初步考察，通過測定藥液的PH、並觀察藥液的外觀變化情況，得出以下結論注射用泮託拉唑鈉與IOOmlO. 9%生理鹽水配伍後6小時內較為穩定，而與IOOml 15%葡萄糖液、10%葡萄糖液及5%葡萄糖生理鹽水配伍後均出現pH值及含量降低、變色現象。可見，注射用泮託拉唑鈉臨床使用中，所能夠使用的溶媒種類有限，並且溶解泮託拉唑鈉後所得藥液的穩定時間也較短，從而限制了泮託拉唑鈉在臨床上的應用。為提高泮託拉唑鈉藥物製劑的穩定性，現有技術公開了以下相關文獻CN100548298C公開了一種泮託拉唑鈉脂質體凍幹製劑及其製備方法，該製劑是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質體包封泮託拉唑鈉形成的凍幹製劑，從而在保持藥效和降低毒副作用的同時，提高了製劑的穩定性。CN1293879C公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，其組成包括以下重量份的成份 泮託拉唑鈉1份、弱酸強鹼鹽0. 075-0. 125份、依地酸二納0. 025-0. 0375份、無機鹼適量。 該發明通過對輔料的精心挑選和對各個輔料用量的嚴格限制，減少因輔料加入量大而可能對患者產生的副作用，提高用藥安全性，並且在達到藥用標準的同時，進一步提高了藥物的穩定性。CN100484525C公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法，該凍乾粉針劑包括泮託拉唑鈉和甘露醇，並且，泮託拉唑鈉和甘露醇的用量比為1 2-5，該發明僅加入甘露醇一種輔料，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，並且同時對凍幹工藝進行改進，使配成的製劑外觀飽滿，為白色疏鬆塊狀物或粉末，復溶性好，具有更好的穩定性，同時也因輔料用量的減少而降低產品的生產成本。從上述公開的各文獻可以看出，現有技術中主要是對泮託拉唑鈉藥物製劑的製備工藝參數、所用輔料種類或數量等方面進行篩選性實驗，從而提高藥物製劑的穩定性，但所提高的藥物製劑的穩定性程度有限，而且對製備工藝參數要求極為嚴格，從而限制了泮託拉唑鈉製劑的應用。本發明人長期致力於泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物的研究，在進行大量實驗反覆摸索的過程中，意外的通過結晶獲得了一種晶體形式的泮託拉唑鈉化合物，該泮託拉唑鈉化合物含有一個結晶水，在180°c以內可保持結晶水不發生變化，因此具有含水量穩定的優點，從而可用於製備藥物組合物；並且，通過實驗證實，使用該晶體形式的泮託拉唑鈉化合物所製備的藥物組合物的穩定性明顯優於市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍後的穩定性時間，從而完成了本發明。
發明內容
本發明第一目的在於提供一種泮託拉唑鈉化合物，一方面，該泮託拉唑鈉化合物含有一個結晶水，在180°c以內可保持結晶水不發生變化，因此具有含水量穩定的優點，從而可用於製備藥物組合物；另一方面，在保持藥效的前提下，該泮託拉唑鈉化合物可與多種凍幹支持劑配合使用，製備得到的凍乾粉針具有復溶性好、復溶後的澄明度好、雜質含量低等優點；而且所使用的凍幹支持劑的用量較少，從而既節約了製藥成本，又提高了藥物製劑的穩定性。本發明第二目的在於提供一種包含上述泮託拉唑鈉化合物的藥物組合物，該藥物組合物的穩定性明顯優於市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍後的穩定性時間，從而方便臨床應用。為實現本發明的第一目的，本發明採用以下技術方案本發明提供一種如式(I)所示的泮託拉唑鈉化合物
權利要求
1. 一種如式(I)所示的泮託拉唑鈉化合物OCH3H3CO.F2HCO^八「QS——CH2"Η,Ο、Ν Nk(I )其特徵在於，所述泮託拉唑鈉化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特徵峰在2 θ為12. 5、12. 6、13. 2、16. 2、17. 3顯示。
2.根據權利要求1所述的泮託拉唑鈉化合物，其特徵在於，該泮託拉唑鈉化合物的熔點為 250-253"C。
3.根據權利要求1所述的泮託拉唑鈉化合物，其特徵在於，該泮託拉唑鈉化合物的製備方法包括以下步驟1)將泮託拉唑鈉粉體溶於水/甲醇混合溶液中，加熱攪拌後趁熱過濾，得到濾液1；2)攪拌下，向濾液1中流加預冷的乙醚至溶液出現白色渾濁現象，得到溶液2；3)停止攪拌，靜置溶液2至析出晶體，過濾，濾餅用預冷的乙醚洗滌，乾燥即得到所述的泮託拉唑鈉化合物。
4.根據權利要求3所述的泮託拉唑鈉化合物，其特徵在於，步驟1)中水/甲醇體積比為1 5-1 2，加熱溫度為40-50°C，攪拌速度為800-1000轉/分，攪拌時間為20min ；步驟2)中攪拌速度為1200-1500轉/分，所述流加預冷的乙醚時濾液1的溫度為10-15°C，預冷的乙醚的溫度為10-15°C;步驟3)中溶液2靜置溫度為10-15°C，靜置時間為10_20h ；濾餅的乾燥為真空乾燥，乾燥溫度為30-50°C，乾燥時間為12-24h。
5.一種藥物組合物，其特徵在於，該藥物組合物包括藥物活性成份和藥用輔料，其中， 該藥物活性成份為權利要求1-4任一項所述的泮託拉唑鈉化合物，該藥用輔料為藥劑學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑；優選的，該藥物組合物的劑型為凍乾粉針劑、腸溶膠囊劑或腸溶片劑；更優選的，該藥物組合物的劑型為凍乾粉針劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，當該藥物組合物為凍乾粉針劑時， 按重量份計，包括以下成份泮託拉唑鈉化合物1重量份(以泮託拉唑計)0.05-0.2重量份適量凍幹支持劑 pH調節劑pH9.5-11.0其中，凍幹支持劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一種；PH調節劑選自氫氧化鈉、 碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉中的一種。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物按重量份計，包括以下成份泮託拉唑鈉化合物1重量份(以泮託拉唑計)凍幹支持劑0.1-0.15重量份pH調節劑適量pH9.5-10.5其中，凍幹支持劑為甘露醇；PH調節劑為氫氧化鈉。 優選的，該藥物組合物按重量份計，包括以下成份泮託拉唑鈉化合物1重量份(以泮託拉唑計)凍幹支持劑0.1重量份pH調節劑適量pH10.0其中，凍幹支持劑為甘露醇；PH調節劑為氫氧化鈉。
8.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，該藥物組合物的製備方法包括以下步驟1)稱取處方量凍幹支持劑，加入配液總量80%注射用水使溶解，得到溶液1；2)用pH調節劑調節溶液1的pH至9.5-11. 0，得到溶液2 ；3)加入處方總量0.1-0. 3%的活性炭，加熱10-20min，過濾，得濾液3 ；4)攪拌下，向濾液3中加入處方量的泮託拉唑鈉化合物，溶解後，依次經過0.45 μ m微孔濾膜進行一次過濾、0. 22 μ m微孔濾膜進行二次過濾，得到濾液4，補加注射用水至全量；5)測定步驟4)所得溶液的pH、含量、半加塞，進行冷凍乾燥即得成品。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，步驟幻中活性炭加入量為處方總量0. 2%，加入活性炭後，溶液的加熱溫度為30-40°C ；步驟4)中攪拌轉速為1000-1500轉 /分。
10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，步驟…中冷凍乾燥工藝包括 預凍階段將凍幹箱空箱降溫至-35-4(TC，將凍幹原液迅速置入冷阱內預凍，初步得到凍製品，待該凍製品溫度不變時繼續保溫2-3小時；一次乾燥階段啟動真空泵，當凍幹箱內的真空度達10_12pa後，關閉冷凍機，使凍幹箱內溫度緩慢升溫至-10°C，升溫速度為0. 2-0. 30C /min，並在_10°C乾燥5-7小時；二次乾燥階段將凍幹箱內溫度快速升溫至25°C，升溫速度為0. 7-0. 9°C /min，保持真空乾燥5-7小時，得到凍乾粉針； 優選為預凍階段將凍幹箱空箱降溫至_38°C，將凍幹原液迅速置入冷阱內預凍，初步得到凍製品，待該凍製品溫度不變時繼續保溫2. 5小時；一次乾燥階段啟動真空泵，當凍幹箱內的真空度達Ilpa後，關閉冷凍機，使凍幹箱內溫度緩慢升溫至-10°C，升溫速度為0. 250C /min,並在-10°C乾燥6小時；二次乾燥階段將凍幹箱內溫度快速升溫至25°C，升溫速度為0. 8°C /min，保持真空乾燥6小時，得到凍乾粉針。
全文摘要
本發明公開了一種泮託拉唑鈉化合物，該泮託拉唑鈉化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特徵峰在2θ為12.5、12.6、13.2、16.2、17.3顯示。該泮託拉唑鈉化合物可與多種凍幹支持劑配合使用，製備得到的凍乾粉針具有復溶性好、復溶後的澄明度好、雜質含量低等優點；而且所使用的凍幹支持劑的用量較少，從而既節約了製藥成本，又提高了藥物製劑的穩定性。本發明還公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物活性成份和藥用輔料，其中，該藥物活性成份為上述的泮託拉唑鈉化合物。該藥物組合物的穩定性明顯優於市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍後的穩定性時間，從而方便臨床應用。
文檔編號A61P1/04GK102351844SQ20111022892
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者夏智紅 申請人:江西新先鋒醫藥有限公司