一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物的製作方法

2023-05-28 04:07:11 2

專利名稱：一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體的說本發明涉及一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
背景技術：
頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime Sodium)是日本藤澤藥品工業株式會社於二十世紀八十年代開發的第三代頭孢菌素，商品名益保世靈。
本品的化學名稱為[6R-[6(，7((Z)]]_7[[2，3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙醯基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜二環[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，是由頭孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代頭孢菌素。性狀為白色或灰黃色結晶性粉末，幾無臭，熔點227°C (分解)。頭孢唑肟鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，與頭孢類抗生素母核相同，而其頭孢烯母核7位不同的側鏈影響該藥抗菌作用、組織分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亞氨基團增加了對質粒和染色體誘導的內醯胺酶的穩定性，對PBP 有高度親和力，同時還顯示了廣譜抗菌活力；結構中的氨基噻唑環擴大了其對革蘭氏陰性菌的抗菌譜，如大腸桿菌、變形桿菌、沙雷氏菌的作用；連接在肟基上的甲基對革蘭氏陽性菌和陰性菌的是通過與細菌細胞膜上的青黴素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶醯化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制， 細菌形態變長，最後溶解和死亡。頭孢唑肟主要與ΡΒΡ-1Α、ΡΒΡ-1Β和ΡΒΡ-3結合，使細菌生長和繁殖受抑制，並溶解死亡。除此之外，對細菌的致死效應還應包括觸發細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受內醯胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。
頭孢唑肟的抗菌作用特點是對大多數革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌厭氧菌均具有抗菌活性，因而在臨床上具有很重要的應用價值。
本品已在臨床應用多年，用於治療各種細菌所致的感染，取得良好的療效。主要適用於敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。
臨床觀察結果顯示，頭孢唑肟鈉適用於防治成人和小兒各種類型的感染_炎症性疾病，療效高，患者耐受性好，具有良好的藥代動力學特點。
中國申請CN201010201084. 7公開了一種注射用頭孢唑肟鈉組合物無菌粉針，該無菌粉針含有99. 0-99. 9wt%頭孢唑肟鈉和O. 10-1. 00wt%苯甲酸鈉，其中頭孢唑肟鈉為結晶形式的頭孢唑肟鈉。
中國申請CN201110065513. 7公開了一種頭孢唑肟鈉結晶水合物，該頭孢唑肟鈉結晶水合物的分子式為C13H12N5NaO5S2 ·ηΗ20，η=1. 5-1. 85。該頭孢唑肟鈉結晶水合物具有較好的儲存穩定性。
頭孢唑肟鈉具有非常強的引溼性，為了得到一種性能更優異的頭孢唑肟鈉化合物，特提出本發明。發明內容
本發明的目的在於提供一種頭孢唑肟鈉化合物，所述的頭孢唑肟鈉化合物不易吸溼，流動性好。
本發明的第二目的在於提供上述頭孢唑肟鈉化合物的製備方法。
本發明的第三目的在於提供含有上述頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
為了實現上述發明目的，本發明採取如下技術方案
一種頭孢唑肟鈉化合物，所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體，所述的頭孢唑肟鈉晶體使用X-射線粉末衍射測定，其特徵峰在2 Θ為9. 6° ,11. 7° ,13. 5° ,14. 7° ,15. 2°、 15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。處顯示。
本發明通過重結晶得到了頭孢唑肟鈉化合物的一種新的晶型，頭孢唑肟鈉晶體內部結構的改變導致了其理化性能也相應地發生了變化，發明人通過吸溼性實驗發現，本發明所提供的頭孢唑肟鈉化合物的特殊結晶形式不易吸溼，且具有較強的儲存穩定性。另外， 發明人還意外發現，本發明提供的頭孢唑肟鈉化合物具有較好的流動性，易於和其它組分混合、分裝。
所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m。
所述的頭孢唑肟鈉化合物的製備方法，包括如下步驟
(I)常溫下，將頭孢唑肟加入乙腈與乙二醇的混合液中，加熱，形成65-75°C下的飽和溶液
(2)加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C ；
(3)將濾液在攪拌下冷卻，其中，冷卻結晶溫度按如下方式進行
80 70°C範圍內每小時下降10 12°C ；
70 50°C範圍內每小時下降4 5°C ；
50 25°C範圍內每小時下降2 4°C ;
25 10°C範圍內每小時下降I 3°C ;
(4)對溶液進行抽濾，真空乾燥，得頭孢唑肟鈉晶體。
現有技術中的頭孢唑肟鈉受晶格的束縛較小，極易吸溼，穩定性差，本發明中，發明人通過反覆的實驗，不斷改變結晶方法和結晶條件，最終製備出頭孢唑肟鈉化合物新晶型，該頭孢唑肟鈉新晶型的熔點較高，頭孢唑肟鈉分子受晶格束縛較大，不易吸溼，具有良好的儲存穩定性。
所述混合液中，乙腈與乙二醇的體積比為2:5_4:7。
所述步驟(I)中加熱升溫速度為每小時升溫6-10°C。
所述步驟(3)中攪拌速度為30-60轉/分鐘。
所述的加入活性碳除菌為本領域常用技術手段，可以參見任何的脫色處理，本領域技術人員無需付出任何的創造性勞動，即可根據其自身掌握的現有技術進行適當的選擇，並實現本發明目的。
為了進一步提高產品質量，本發明還可優選在脫色後的過濾為使用超濾膜過濾。
一種藥物組合物，含有前面所述的頭孢唑肟鈉化合物和藥學上可接受的載體。
本發明通過改變頭孢唑肟鈉化合物的內部固體結構，從而改變了頭孢唑肟鈉的理化性能，得到的頭孢唑肟鈉晶體不易吸溼，進而改善了頭孢唑肟鈉藥物組合物的理化性能。 與現有技術相比，本發明提供的頭孢唑肟鈉藥物組合物不易吸溼，具有較好的儲存穩定性， 極大地提高了患者的用藥安全。
本發明提供的頭孢唑肟鈉藥物組合物可以製備為現有技術任何適合的劑型，本發明優選為固體製劑或液體製劑；所述液體製劑優選為水針劑或口服液；所述固體製劑優選為無菌粉針劑、凍乾粉針劑、片劑或膠囊劑。
進一步優選的，所述的藥物組合物為頭孢唑肟鈉無菌粉針，按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉O. 2-0. 8份。
最優選的，按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉 O. 5 份。
最優選的，按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉 O. 8 份。
本發明提供的頭孢唑肟鈉化合物及其藥物組合物具有如下優點
(I)本發明的頭孢唑肟鈉化合物在不易吸溼，儲存穩定性好；
( 2)本發明的頭孢唑肟鈉化合物的流動性好；
(3)本發明的頭孢唑肟鈉物組合物易於混合均勻與精確分裝，不易吸溼，大大提高了患者用藥安全。


圖I為本發明實施例I製備的頭孢唑肟鈉化合物的X-RD譜圖。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明的發明內容做進一步說明，但並不因此而限定本發明的內容。
實施例I
頭孢唑肟鈉晶體的製備
常溫下，將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中，所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為2:5，以每小時6°C的升溫速度進行加熱，形成75°C下的飽和溶液；加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻，攪拌速度為50轉/分鐘，其中，冷卻結晶溫度按如下方式進行80 70°C範圍內每小時下降10°C ;70 50°C範圍內每小時下降4°C ； 50 25°C範圍內每小時下降3°C ;25 10°C範圍內每小時下降3°C。對溶液進行抽濾，用乙醇洗滌3次，真空乾燥，得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖中特徵峰在2 Θ處9. 6 °、11.7° ,13. 5° ,14. 7° ,15. 2° ,15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。顯不O
實施例2
頭孢唑肟鈉晶體的製備
常溫下，將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中，所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為4:7，以每小時10°C的升溫速度進行加熱，形成65°C下的飽和溶液；加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻，攪拌速度為30轉/分鐘，其中，冷卻結晶溫度按如下方式進行80 70°C範圍內每小時下降12°C ;70 50°C範圍內每小時下降5°C ； 50 25°C範圍內每小時下降2°C ;25 10°C範圍內每小時下降1°C。對溶液進行抽濾，用乙醇洗滌3次，真空乾燥，得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實施例I的結果一致。
實施例3
頭孢唑肟鈉晶體的製備
常溫下，將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中，所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為4:9，以每小時8°C的升溫速度進行加熱，形成70°C下的飽和溶液；加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻，攪拌速度為60轉/分鐘，其中，冷卻結晶溫度按如下方式進行80 70°C範圍內每小時下降12°C ;70 50°C範圍內每小時下降5°C ； 50 25°C範圍內每小時下降4°C ;25 10°C範圍內每小時下降2°C。對溶液進行抽濾，用乙醇洗滌3次，真空乾燥，得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實施例I的結果一致。
實施例4
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的製備方法
在無菌操作室內準確稱取本發明實施例I製備的無菌頭孢唑廂鈉IOOOg,無菌苯甲酸鈉2g，將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置於固體粉末混合機中均勻混合，所得原料轉入無菌製劑車間，精密計量分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶含頭孢唑肟鈉lg，加塞、軋蓋，成品包裝入庫並送檢。
實施例5
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的製備方法
在無菌操作室內準確稱取本發明實施例2製備的無菌頭孢唑肟鈉lOOOg，無菌苯甲酸鈉Sg，將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置於固體粉末混合機中均勻混合，所得原料轉入無菌製劑車間，精密計量分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶含頭孢唑肟鈉O. 5g，加塞、軋蓋，成品包裝入庫並送檢。
實施例6
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的製備方法
在無菌操作室內準確稱取本發明實施例3製備的無菌頭孢唑廂鈉IOOOg,無菌苯甲酸鈉5g，將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置於固體粉末混合機中均勻混合，所得原料轉入無菌製劑車間，精密計量分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶含頭孢唑肟鈉O. 5g，加塞、軋蓋，成品包裝入庫並送檢。
實驗例I
本試驗例對實施例I 3所製備的頭孢唑肟鈉化合物中有關物質進行了檢測，本試驗按照中國藥典2010版第二部附錄珊P殘留溶劑測定法、附錄XIX F藥品雜質分析指導原則進行，其結果見表I :
表I有關物質的檢驗結果
權利要求
1.一種頭孢唑肟鈉化合物，其特徵在於所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體，所述的頭孢唑肟鈉晶採用X-射線粉末衍射圖測定，其特徵峰在2 Θ為9. 6° ,11. 7° ,13. 5° ,14. 7°、 15. 2° ,15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。處顯示。
2.根據權利要求I所述的頭孢唑肟鈉化合物，其特徵在於所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m。
3.—種權利要求I或2所述的頭孢唑肟鈉化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)常溫下，將頭孢唑肟加入乙腈與乙二醇的混合液中，加熱，形成65-75°C下的飽和溶液；(2)加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C；(3)將濾液在攪拌下冷卻，其中，冷卻結晶溫度按如下方式進行·80 70°C範圍內每小時下降10 12°C ；·70 50°C範圍內每小時下降4 5°C ;·50 25°C範圍內每小時下降2 4°C ;·25 10°C範圍內每小時下降I 3°C ;(4)對溶液進行抽濾，真空乾燥，得頭孢唑肟鈉晶體。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述混合液中，乙腈與乙二醇的體積比為 2:5-4:7。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中加熱升溫速度為每小時升溫6-10°C。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)中攪拌速度為30-60轉/分鐘。
7.—種藥物組合物，含有權利要求I或2所述的頭孢唑肟鈉化合物和藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物為頭孢唑肟鈉無菌粉針，按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉O. 2-0. 8 份。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉O. 5份。
10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於按重量份計，所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份，苯甲酸鈉O. 8份。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種頭孢唑肟鈉化合物，所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體，所述的頭孢唑肟鈉晶體採用X-射線粉末衍射測定，其特徵峰在2θ為9.6°、11.7°、13.5°、14.7°、15.2°、15.7°、16.3°、19.4°、22.5°、25.4°、27.2°和33.2°處顯示。所述的頭孢唑肟鈉晶體化合物不易吸溼，流動性好。本發明還提供了所述頭孢唑肟鈉化合物的製備方法以及含有該頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D501/20GK102936254SQ20121045771
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月14日 優先權日2012年11月14日
發明者羅誠 申請人:羅誠