稠合的氨基二氫嘧啶酮衍生物的製作方法

2023-07-01 04:10:31

專利名稱：稠合的氨基二氫嘧啶酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及稠合的氨基二氫嘧啶酮衍生物及其製藥用途。更具體地，本發明涉及具有澱粉樣-β (下文稱為Αβ)蛋白生成抑制效應或β位點澱粉樣-β前體蛋白裂解酶 1(下文稱為BACE 1或β-分泌酶)抑制效應並且有效用於治療由Αβ蛋白引起的神經變性疾病特別是阿爾茨海默型痴呆、唐氏症候群或類似疾病的稠合氨基二氫嘧啶酮衍生物， 並且涉及包含稠合氨基二氫嘧啶酮衍生物作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
阿爾茨海默病是特徵為神經元變性和損失以及老年斑形成和神經原纖維變性的疾病。目前，阿爾茨海默病的治療只有使用以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表的症狀改善劑的症狀療法和抑制尚未發展的疾病進展的基本治療法。有必要開發一種用於控制病變發生的誘因的方法以構建阿爾茨海默病的基本治療法。假設作為澱粉樣前體蛋白(下文稱為APP)的代謝物的Αβ-蛋白高度參與神經元的變性和損失以及痴呆症狀的發生。Αβ -蛋白具有作為主要組分的由40個胺基酸組成的 A β 40和在C末端添加兩個胺基酸的A β 42。已知A β 40和A β 42具有高的聚集性並且是老年斑的主要組分。而且，已知Aβ 40和Αβ 42通過APP和家族性阿爾茨海默病中發現的早老基因的突變而增加。因此，減少Αβ 40和Αβ 42生成的化合物預期是阿爾茨海默病的進展抑制劑或預防劑。A β通過β -分泌酶(BACE 1)並隨後通過Y -分泌酶裂解APP而生成。為此原因，試圖創造Y-分泌酶和β-分泌酶抑制劑以抑制Αβ生成。已知的β-分泌酶抑制劑報導於下示專利文件1至6和類似文件以及非專利文件1。[專利文件 1]W02007/114771 (AstraZeneca AB&Astex Therapeutics Ltd)[專利文件 2]W02006/041404(AstraZeneca AB&Astex Therapeutics Ltd)[專利文件 3]W02005/058311 (Schering-Plough Corporation)[專利文件 4]US2OO6IIl37O (Schering-Plough Corporation)[專利文件 5]US2007287692 (Schering-Plough Corporation)[專利文件 6]US2008200445 (Schering-Plough Corporation)[非專利文件 1] J. Med. Chem 2007，50，5912。具體地，專利文件1描述了下式的2-氨基嘧啶-4-酮
權利要求
1. 一種由式(I)表示的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中X是任選具有選自取代基團α的1至2個取代基的亞甲基。
3.如權利要求1或權利要求2所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中 Y是氧原子。
4.如權利要求1至3任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中Z是單鍵。
5.如權利要求1至4任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中L 是單鍵、式-NIfCO-(其中Re是氫原子或任選具有選自取代基團α的1至3個取代基的CV6 烷基)或式-NlTS02-(其中Re是氫原子或任選具有選自取代基團α的1至3個取代基的
6.如權利要求5所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中L是式-NRT0-(其中Re是氫原子或任選具有選自取代基團α的1至3個取代基的Cp6烷基)。
7.如權利要求1至6任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中環 A是任選具有選自取代基團α的1至3個取代基的C6_14芳基。
8.如權利要求1至6任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中環 B是任選具有選自取代基團α的1至3個取代基的5至10元雜環基團。
9.如權利要求1至8任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中所述化合物選自N-(3-(2-氨基-3-甲基-4-氧代-3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4_d]嘧啶_7a-基)-4-氟苯基)-5- ( 二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-(2-氨基-3-甲基-4-氧代-3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4_d]嘧烷基)。啶_7a-基-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺 N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3，4，乜，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡啶醯胺；N-(3-(4aS, 5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基-4-氧代-3"i，4a，5，7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5- ( 二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-(4aS, 5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基-4-氧代-3"i，4a，5，7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺IN-(3-(4aS, 5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基-4-氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-(4aS, 5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基-4-氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶醯胺；N-(3-(4aS，5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基 ~4~ 氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-(4aS，5R，7aS) -2-氨基-3，5- 二甲基 ~4~ 氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-(4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-3-甲基 ~4~ 氧代-5--(三氟甲基)-3，4,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶_7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-(4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-3-甲基 ~4~ 氧代-5-_(三氟甲基)-3，4,4a,5,7,7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺；N- (3- ((4aS，5S，7aS) -2-氨基-3-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶醯胺；N- (3- ((4aS，5S，7aS) -2-氨基-3-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N- (3- ((4aS，5S，7aS) -2-氨基-3-乙基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪_2_甲醯胺；和N- (3- ((4aS, 5R，7aS) -2-氨基-3-乙基-5-甲基-4-氧代-3，4，4a，5，7，7a-六氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪_2_甲醯胺。
10.如權利要求1至9任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物，其中所述化合物具有以下立體化學
11.一種藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物。
12.如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物、或者如權利要求11所述的藥物組合物，其用於抑制澱粉樣-β蛋白的生成。
13.如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物、或者如權利要求11所述的藥物組合物，用於抑制β位點澱粉樣-β前體蛋白裂解酶1(BACE 1)。
14.如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物、或者如權利要求11至13任一項所述的藥物組合物，用於治療神經變性疾病。
15.如權利要求14所述的化合物或其藥學可接受的鹽或其溶劑化物、或者藥物組合物，其中所述神經變性疾病是阿爾茨海默型痴呆或唐氏症候群。
16.一種用於抑制澱粉樣蛋白生成和/或治療或預防神經變性疾病例如阿爾茨海默型痴呆和唐氏症候群的方法，所述方法包括給罹患所述病症的人受試者施用治療或預防有效量的如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、或者如權利要求11 至13任一項所述的藥物組合物。
17.如權利要求1至10任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽在製備治療或預防神經變性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
由以下通式(I)表示的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物具有Aβ生成抑制效應或BACE 1抑制效應，並且用作由Aβ引起並以阿爾茨海默型痴呆為代表的神經變性疾病的預防劑或治療劑其中環A是C6-14芳基等，L是-NReCO-等(其中Re是氫原子等)，環B是C6-14芳基等，X是C1-3亞烷基等，Y是單鍵等，Z是C1-3亞烷基等，R1、R2和Rx各自獨立為氫原子等，並且R3、R4、R5和R6獨立為氫原子、滷素原子等。
文檔編號A61K31/522GK102574864SQ201080034140
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月21日 優先權日2009年7月22日
發明者A·哈爾, A·馬丁, J·L·卡斯楚皮內羅, N-T·維歐 申請人:衛材研發管理株式會社