關於抗病毒組合物的改進的製作方法

2023-06-21 08:09:16

專利名稱：關於抗病毒組合物的改進的製作方法
關於抗病毒組合物的改進
本發明涉及含有一種或多種抗病毒藥物的組合物的改進。具體地，本發明涉及含有用於治療由病毒引起的感染的藥物(即抗病毒藥物)的藥學上有效的組合物(和它的前體)。本發明特別(但不是特定)涉及含有用於治療由逆轉錄病毒引起的感染的藥物(即抗逆轉錄病毒藥物)的組合物。
本發明進一步涉及藥學上可接受的形式的抗病毒藥物，不管是單獨還是與另一種藥物(例如另一種抗病毒藥物或其他藥學上可接受的賦形劑)組合。
通常認為本發明可應用的組合物含有任意抗病毒藥物(S卩，用於治療由病毒，例如皰疹病毒、肝炎B、肝炎C、流感等引起的感染)，尤其是那些含有抗逆轉錄病毒藥物(S卩，用於治療由逆轉錄病毒引起的感染)的組合物，但是將特別描述關於含有用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)和獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)的藥物的組合物。
逆轉錄病毒屬於病毒的逆轉錄病毒科。逆轉錄病毒是在宿主細胞中通過反轉錄酶被複製以從它的RNA基因組產生脫氧核糖核酸(DNA)的核糖核酸(RNA)病毒。通常，DNA會轉錄成RNA,並且RNA會翻譯成蛋白質。然而，當宿主細胞被逆轉錄病毒感染時，轉錄過程相反，而且得到的DNA隨後通過整合酶插入宿主的基因組。該病毒此後複製作為宿主細胞的 DNA的部分。
已知逆轉錄病毒導致某些類型的癌症，例如在人類和動物中均存在的白血病，以及一系列病毒感染，包括引起AIDS的病毒HIV。
HIV和AIDS是普遍的疾病，在世界上每年引起很多人死亡。估計在2008年死於 AIDS的人數為兩百萬，而同年活著攜帶HIV/AIDS的總人數為3340萬。已有超過2500萬人被認為死於HIV/AIDS，而且估計感染事件在全球仍將增加，包括在發達國家。現在認為異性戀傳播已經超過同性戀傳播以及認為母嬰傳播是感染的主要途徑。同時已經研發藥物用於治療HIV和AIDS，如下面段落將描述的，存在普遍並長期存在的問題藥物的水溶性差使得它們的給藥困難以及它們的生物利用度低。
已經研發抗病毒藥物和藥劑並用於對抗病毒和逆轉錄病毒；這些藥物已知分別為 「抗病毒藥物」和「抗逆轉錄病毒藥物」。已知用於治療HIV/AIDS的抗逆轉錄病毒的藥物種類包括
-蛋白酶抑制劑(PIs)，通過抑制蛋白酶的活性靶向病毒裝配，蛋白酶是參與HIV 複製過程的酶；
-核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)，核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，所有這些抑制逆轉錄酶的活性；
-整合酶抑制劑，設計用於阻斷整合酶的活動，整合酶是將病毒基因組插入到宿主細胞的DNA中的病毒酶；
-進入抑制劑，也稱為融合抑制劑，幹涉HIV結合、融合和進入到宿主細胞；
-成熟抑制劑，也抑制蛋白酶的活性。
這些抗病毒和抗逆轉錄病毒藥物通常以組合的方式給出並且因此技術給提高患者依從性並可能降低毒性或藥物和藥物之間的相互作用提供了機會，該技術能夠提高活性、生物利用度和配方範圍(以產生組合藥物形式)。
HIV和AIDS藥物既可以用於疾病的預防也可以用於疾病的治療。AIDS晚期的患者可能不能吞咽藥片。因此想要獲得以液體形式可用的抗逆轉錄病毒藥物以提供可注射的藥劑或允許直腸給藥。液體形式的藥劑也允許劑量不斷的變化，這對兒童的治療特別有益， 因為劑量可能根據體重計算。
已經有很多現有技術嘗試提高不同抗病毒藥物的水溶性，包括用於治療HIV/AIDS 的抗逆轉錄病毒藥物。
W003/084462描述了一種通過加入胡椒鹼製備具有改進的生物利用度的抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的方法。該加入胡椒鹼的藥物組合物可以以液體、粉末、膠囊、片劑形式或其他任何想要的劑形製備。不幸的是這種方法不適用於所有的蛋白酶抑制劑，例如，它不適用於利託那韋，因為它不是通用的因此受限。
EP0872233描述了洛韋胺的藥物組合物，其中劑形具有高的藥物含量。這些組合物包括熔融擠出包括洛韋胺和適量的水溶性聚合物的混合物以及隨後碾碎所述熔融擠出的混合物而獲得的顆粒。不幸的是描述的熔融擠出的方法也不通用，因為包括在表現出任意程度的熱敏感性的最終組合物中的這些抗逆轉錄病毒藥物或其他在藥學上可接受的賦形劑不適用於這種方法。
類似地，W02008/017867描述了使用熔融擠出方法製備的抗逆轉錄病毒固體口服組合物的規定。
現有技術說明確實需要提供另外的不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物和更普遍的抗病毒藥物，以可溶的形式，並且以這種方式提供生理上可接受的溶液。此外可能想要提供抗病毒藥物和抗逆轉錄病毒藥物，這些藥物相對於它們現在可獲得的形式表現出提高的生物利用度。
特別種類的不溶於水的問題不限於抗病毒和抗逆轉錄病毒藥物，並且甚至在其他領域，已經提出很多技術以規劃另外的不溶於水的種類。
例如，W02004/011537描述了固體的形成，多孔珠子包括三維開室晶格的水溶性聚合材料。這些是典型的「乳液模板」材料通過從高內相比乳液(high internal phase emulsion) (HIPE)除去水(連續的，水相)和非水分散(或不連續)相形成，該「乳液模板」材料具有水溶性聚合物溶在連續水相中。珠子通過滴加HIPE乳液到低溫流體(例如液氮)，然後通過冷凍乾燥形成在低溫流體中的顆粒以去除大量的連續水相和非水分散相，剩下骨架結構形式的聚合物形成。珠子在水中快速溶解。有利地，溶解在乳液的非水相的不溶於水的組分在它冷凍和乾燥之前分散在溶解珠子的聚合物骨架的水中。在優先權日，以及也在提交日，不能想像在W02004/011537中描述的方法可以適用於抗病毒藥物(包括抗逆轉錄病毒藥物)的應用，並且因此沒有提到或表明本發明對抗病毒藥物的應用。
W02005/011636公開了非乳液基的噴霧乾燥方法用於在聚合物中形成藥物的『固體無定形分散體』。在這種方法中，將聚合物和低溶解度的藥物溶解在溶劑中並噴霧乾燥以形成分散體，其中，藥物大部分以無定形形式而不是以晶體形式存在。
W02006/079409和W02008/006712各自描述了怎樣製備不溶於水的材料在水中形成納米分散體，優選通過噴霧乾燥的方法。在W02006/079409中，將不溶於水的材料溶解在乳液的溶劑相(即「油」相)中，同時將水溶性結構化試劑溶解在乳液的水相中。在W02008/006712中，將不溶於水的材料溶解在單相混合的溶劑體系中並作為水溶性結構化試劑在相同相共存。在兩種情況中將液體(即，乳液或單相混合的溶劑)在高於環境溫度下乾燥，例如通過噴霧乾燥以製備結構化試劑的粉末顆粒，作為載體，具有不溶於水的材料分散其中。當將這些粉末顆粒置於水中時，水溶性結構化試劑溶解以形成不溶於水的材料的納米分散體，具有在水中具有通常小於300nm的z_均粒徑的所述納米顆粒。不溶於水的材料表現好像它在溶液中。
W02006/079409顯示通過公開的方法製備的螢光劑材料比那些通過已知的冷凍乾燥方法製備的表現出更好的性能。
W02008/006712明確Triclosan 納米分散體具有額外的益處，就重量而言 (weight for weight),即使在非常低的濃度下，Triclosan 納米分散體比通常期望的 Triclosan 更有效。
然而，在任意的這些現有出版物中沒有公開或表明本文公開的技術可能或可以應用於抗病毒藥物以有效的「溶解」它們。
出人意料地，因此，本發明的發明人現在已經確定乳液基(emulsion-based)方法和單相方法都用於生產能夠在水中形成不溶於水的材料的納米分散體的顆粒，如上討論的，能夠用於生產水分散形式的一種或多種抗病毒藥物，包括抗逆轉錄病毒藥物，特別是用於治療HIV和AIDS的相對不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
第一方面
因此，本發明的第一方面提供一種組合物，該組合物包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
本發明的第一方面尤其適用於不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
第二方面
本發明的第二方面提供一種抗病毒藥物製劑，該抗病毒藥物製劑包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
本發明的第二方面也尤其適用於不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
粒徑
貫穿說明書，通過「納米分散」和類似術語我們定義分散體，其中，Z-均粒徑(直徑) (不然稱為水力學直徑)小於lOOOnrn。優選地，不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的 Z-均直徑優選為800nm以下,甚至更優選為500nm以下,尤其200nm以下，以及最優選IOOnm 以下。例如，不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑可以在50-750nm範圍內。
測量本發明的分散產品的粒徑的優選方法使用動態光散射(Dynamic Light Scattering) (DLS)儀器(納米S,由英國馬爾文儀器製造(Nano S, manufactured by Malvern Instruments UK))。具體地,馬爾文儀器納米S使用紅外(633nm)4mW氦氖雷射照亮含有將被測量的懸浮的顆粒的標準光學質量紫外(UV)試管。本申請中引用的粒徑是使用儀器製造商提供的標準科學實驗報告用設備獲得的。納米顆粒在乾燥固體材料中的粒徑， 例如不溶於水的抗病毒藥物納米顆粒的粒徑，是從測量乾燥固體材料被分散在水中得到的粒徑推理出來的。
在納米分散體中的不溶於水的抗病毒藥物的粒徑被認為帶來很多重要的伴隨的益處，包括具有更小粒徑的納米分散體被認為比具有較大粒徑的納米分散體更穩定，那樣， 當載體材料在水性介質中溶解時，不溶於水的藥物能夠發生非常快的分散，優選在5分鐘內被引入水性介質中。
顆粒的尺寸是指在某些情況下能夠達到清水分散，即在水性介質中分散的藥物顆粒肉眼看不見而且液體呈現清澈。
此外，很多藥物代謝動力學優勢與本發明的產品的納米分散規模相關。認為根據本發明的組合物和抗病毒藥物製劑都具有增加的生物利用度(即，與藥物以已知形式給藥相比，增加量的藥物使得藥物以吞咽量的比例進入受試者的血流)表明如下
-AUC增加，即，在24小時周期中藥物總的暴露量更大；
-一次給藥後的最大血藥濃度(C-max)增加，即，藥物在血液中的最大濃度更高；
-C-max更早，即，藥物在血流中達到最大濃度所花費的時間縮短；
-藥物的半衰期增加，即，藥物的血液濃度降至它的C-max的50%所花費的時長; 以及
-禁食的(fasted)和非禁食的(non-fasted)受試者之間的變異性降低。抗病毒藥物
如上陳述，包括在本發明的組合物和藥物製劑中的抗病毒藥物是不溶於水的抗病毒藥物。在本發明的上下文中，應用於抗病毒藥物的「不溶於水的」是指在環境溫度和壓力下藥物在水中的溶解度小於10g/L。作為比較,根據吉利德科學公司(Gilead Sciences Inc.)的Μ.法爾迪(M.Fardis)和R.歐利耶(R. Oliyai )在他們題為「5. 20 :富馬酸替諾福韋(Tenofovir Disoproxil Fumarate):替諾福韋的口服前藥(An Oral Prodrug of Tenofovir)」 ；的論文652頁中指出的，替諾福韋的口服前藥，富馬酸替諾福韋，具有 13. 4mg/mL (即，13. 4g/L)的高的水溶解度。
為了避免任何懷疑，在本申請中術語「環境溫度」是指25°C同時「環境壓力」是指 I 個大氣壓(101. 325kPa)。
優選地，不溶於水的抗病毒藥物在環境溫度和壓力下在水中具有小於5g/L的溶解度，更優選小於lg/L，甚至更優選小於150mg/L，以及特別優選小於100mg/L。這種溶解度水平提供了什麼是本說明書中的「不溶於水的」的預期解釋。
優選的不溶於水的抗病毒藥物包括治療由皰疹病毒、肝炎病毒、流感病毒和逆轉錄病毒引起的感染的藥物。
優選的不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物包括，但不限於，蛋白酶類抑制劑(Pis)、核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、核苷酸類逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、整合酶抑制劑、進入抑制劑、成熟抑制劑和它們在藥學上可接受的鹽和前體。
不溶於水的抗病毒藥物可以有利地選自下述中的一種或多種
-阿昔洛韋(aciclovir)、二十二醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、勝甲酸(foscarnet)、皰疫淨(idoxuridine)、噴昔洛韋(pencicIovir)、 三氟尿苷(廿丨;1^1111^(1;[116)、容滿它定(11'01]^111:丨(1;[116)、糹顏昔洛韋(valaciclovir)和阿糖腺苷(vidarabine)(所有這些治療由一種或多種皰疹病毒引起的感染)；
-阿德福韋(adefovir)、波西普韋(boceprevir)、恩替卡韋(entecavir)、利巴韋林(ribavirin)和塔利韋林(taribavirin)(所有這些治療由一種或多種肝炎病毒引起的感染);
-三環癸胺(amantadine)、阿比朵爾(arbidol)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(perami vir)、金剛乙胺(rimantidine)和扎那米韋(zanami vir)(所有這些治療由一種或多種流感病毒引起的感染)。
不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物可以有利地選自下述中的一種或多種
-安瑞那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、 福沙那韋(fosamprenavir)、印地那韋(indinavir)、洛匹那韋(Iopinavir)、那非那韋 (nelfinavir)、利託那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和替拉那韋(tipranavir) (所有這些都是蛋白酶抑制劑)；
-阿巴卡韋(abacavir)(ABC)、安都修韋(amdoxovir) (amdoxovir)、阿立他濱 (apricitabine) (ATC)、地丹諾辛(didanosine) (ddl)、艾夫他濱(elvucitabi ne)、恩曲他濱(emtricitabine) (FTC)、恩替卡韋(INN)、拉米夫定(lamivudine) (3TC)、冉次韋 (racivir) (racivir)、斯坦匹定(stampidine)、司他夫定(stavudine) (d4T)、扎西他濱 (zalcitabine) (ddC)和齊多呋定(zidovudine) (AZT)(所有這些都是 NRTIs);
-阿德福韋(也稱為雙-POMPMPA)和替諾福韋(tenofovir)(兩者都是NtRTIs)；
-地拉夫定(deIavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、 賴斯韋林(lersivirine)、洛韋胺(loviride)、奈韋拉平(nevirapine)和日匹韋林 (rilpivirine)(所有這些都是 NNRTIs);
-埃替格韋(elvitegravir)、木脂素(globoidnanA)、GSK-572、MK_2048 和雷特格韋(raltegravir)(所有這些都是整合酶抑制劑)；
-恩伏韋日體得(enfuviritide)、巴立組麻巴(ibalizumab)、馬拉威若 (maraviroc)和韋日維若(vicriviroc)(所有這些都是融合/進入抑制劑)；
-貝韋立馬(bevirimat)和韋未從(vivecon)(兩者都是成熟抑制劑)；
和它們在藥學上可接受的鹽和前體以及它們的混合物。
可以使用任意的合適的抗病毒藥物的在藥學上可接受的鹽，該鹽可以是本領域技術人員已知的鹽。類似地，可以使用任意的合適的抗病毒藥物的前體，該前體可以是本領域技術人員已知的前體。例如，合適的前體可以是前體藥物形式，我們是指在受試者中分解釋放出活性抗病毒藥物的化合物。
根據本發明的組合物和藥物製劑可以含有兩種或多種抗病毒藥物、它們在藥學上可接受的鹽和/或前體的混合物。任意這種附加的抗病毒藥物可以是水溶性的(例如，恩曲他濱，是NRTI)並且可以隨著水溶性的載體材料引入組合物或藥物製劑。此外，它可以具有表面活性劑的性質。在逆轉錄病毒感染的環境中，使用這種藥物的混合物通常參考高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)。因為抗逆轉錄病毒藥物的組合被認為對HIV複製產生多重障礙並且改善治療，因此HAART的使用是典型的HIV和AIDS的治療。此外，使用HAART，可以抑制一種或多種藥物的抗藥性的發展。
本發明的組合物和藥物製劑優選為基本上無溶劑。在本發明的上下文中，術語「基本上無溶劑」是指組合物和藥物製劑的自由溶劑含量小於15%，優選10%以下，更優選5%以下以及最優選2%以下。為了避免懷疑，貫穿整篇說明書，所有的百分比是重量百分比，除非另有說明。
載體材料
如上陳述，包括在本發明的組合物和藥物製劑中的載體材料為水溶性載體材料。 在本發明的上下文中，用於載體材料的「水溶性」是指載體材料在環境溫度和壓力下在水中的溶解度至少為10g/L。術語「水溶性」包括結構水相以及分子的單分散種類的真離子溶液的形成。出於比較，根據J. Pharma. Sci.，2001，90(8) ; 1015-25，利託那韋水溶性較差，在 ρΗ6· 8 和 37°C具有 I μ g/mL (即，O. 001g/L)的溶解度。
如在此所述，優選的水溶性載體材料可以選自水溶性無機材料、水溶性表面活性劑、水溶性聚合物、水溶性糖和它們的混合物中的一種或多種。
聚合物載體材料
合適的水溶性聚合物載體材料的例子包括
(a)天然聚合物(例如自然產生的橡膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠或多糖(例如右旋糖酐));
(b)纖維素衍生物，例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素和它的鹽(例如鈉鹽-SCMC)，或羧甲基羥乙基纖維素和他的鹽(例如鈉鹽)；
(C)從兩種或多種單體製備的均聚物或共聚物選自乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、丙烯醯胺甲基丙烷磺酸酯、氨基烷基丙烯酸酯、氨基烷基-甲基丙烯酸酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、 乙二醇和其他烯化醇、乙烯氧化物和其他烯化氧化物、乙撐亞胺、苯乙烯磺酸酯、丙烯酸乙二醇酯和甲基丙烯酸乙二醇酯；
(d)環式糊精，例如β -環式糊精；
(e)它們的混合物。
為了避免任何懷疑，已知上述確定的種類中的一些具有水溶性和不溶於水的兩種形式，例如，醋酸纖維素，它的溶解度根據它的乙醯基團取代(DS)度變化。然而，為了本發明的目的，應該理解成僅考慮任意這些種類的水溶性形式。
當聚合的材料是共聚物時，它可能是統計共聚物(在此之前也稱為隨機共聚物)、 嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。如果它們的存在不破壞得到的聚合的材料的水溶性或水分散性，除了那些列出的，也可以包括非上述那些列出的共單體。
合適的和優選的均聚物的例子包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯醯胺(例如聚-N-異丙基丙烯醯胺)、聚甲基丙烯醯胺、聚丙烯醯基胺 (polyacrylamines)、聚甲基丙烯醯基胺(polymethylacrylamines)(例如聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和聚-N-嗎啉代甲基丙烯酸乙酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯磺酸酯、 聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基噁唑啉、聚乙烯亞胺和它們的乙氧基衍生物。
一方面，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基_2_噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽為優選的聚合物載體材料。
另一方面，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為優選的聚合物載體材料。
為了避免任何懷疑，如果聚合物載體材料用於本發明，它基本上沒有，而且優選完全沒有交聯，因為載體材料的目的是與水介質接觸溶解。眾所周知交聯對聚合物的物理性質具有大的影響，因為交聯限制了聚合物鏈的相對移動性，增加了分子量並引起大範圍的網形成，因此阻礙了聚合物的溶解能力。例如，聚苯乙烯溶解在很多溶劑例如苯、甲苯和四氯化碳中。然而即使用少量的交聯劑(二乙烯基苯，O. 1%)，聚合物僅僅膨脹不再溶解。
表面活性劑載體材料
載體材料為表面活性劑，該表面活性劑可以為非離子的、陰離子的、陽離子的、兩性的或兩性離子的表面活性劑。
合適的非離子的表面活性劑的例子包括乙氧基甘油三酸酯；脂肪醇乙氧基化物； 烷基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪醯胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；山梨聚糖鏈燒酸酷；乙基化山梨聚糖鏈燒酸酷；燒基乙氧基化物；氧化乙稀和氧化丙稀的嵌段共聚物，即，泊洛沙姆(以商品名Pluronics 使用);燒基多糖式(alkyl polyglucosides);油脂劑乙氧基化物；燒基多糖苷(alkyl polyglycosides)。
合適的陰離子的表面活性劑的例子包括烷基醚磺酸鹽；烷基醚羧酸鹽；烷基苯磺酸鹽；燒基釀憐酸鹽；_■燒基橫基玻鉬酸鹽；肌氣酸鹽；燒基橫酸鹽；阜；燒基硫酸鹽；燒基羧酸鹽；燒基磷酸鹽；石臘磺酸鹽；仲正燒基磺酸鹽(secondary n-alkane sulfonates)； α-烯烴磺酸鹽；輕乙基磺酸鹽磺酸鹽(isethionate sulfonates)。
合適的陽離子的表面活性劑的例子包括脂肪胺鹽；脂肪二胺鹽；季胺化合物；膦表面活性劑；鋶表面活性劑。
合適的兩性離子的表面活性劑的例子包括胺基酸的N-烷基衍生物(例如甘氨酸、 甜菜鹼、丙氨酸)；咪唑啉表面活性劑；氧化胺；氨基甜菜鹼。
可以使用表面活性劑的混合物；在這些混合物中個別組分可以是液體。
特別優選烷氧基化非離子表面活性劑(尤其是泊洛沙姆，例如Pluronic 型材料)、 燒基橫酸鹽、燒基硫酸鹽(尤其是十~■燒基硫酸納(SDS))、脫氧膽酸納、十四(燒)酸納、多庫酯鈉、酯表面活性劑(優選非-PEG-化的(non-PEG-ylated)山梨聚糖的酯(所謂的Span 酯) 以及聚山梨醇酯(是PEG-化山梨聚糖的酯)(所謂的Tween 酯))以及陽離子的表面活性劑 (尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)作為表面活性劑載體材料。
無機載體材料
載體材料也可以為既不是表面活性劑也不是聚合物的水溶性的無機材料。已經發現簡單的有機鹽適合，特別是與上述描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料混合。合適的鹽包括碳酸鹽、重碳酸鹽、齒化物、硫酸鹽、硝酸鹽和醋酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶性鹽。優選的材料包括碳酸鈉、重碳酸鈉和硫酸鈉。這些材料具有廉價和生理上可接受的優勢。它們也是相對惰性的同時與在製藥產品中發現的很多材料可以相容。
有機載體材料
載體材料也可以為既不是表面活性劑也不是聚合物也不是無機載體材料的水溶性的小有機材料。已經發現簡單的有機糖適合，特別是與上述描述的聚合的和/或表面活性劑載體材料混合。合適的小有機材料包括甘露醇、木糖醇和菊粉，等等。
根據本發明的組合物和藥物製劑可以包括兩種或多種載體材料。載體材料的混合物是有優勢的。優選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，例如混合物優選包括至少一種
a)聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和至少一種；
b)烷氧基化的非離子的表面活性劑(尤其是泊洛沙姆，例如Plimmic 型材料)、 燒基橫酸鹽、燒基硫酸鹽(尤其是十~■燒基硫酸納(SDS))、脫氧膽酸納、十四(燒)酸納、多庫酯鈉、酯表面活性劑(優選非-PEG-化的山梨聚糖的酯(所謂的Span 酯)以及聚山梨醇酯 (是PEG-化的山梨聚糖的酯(所謂的Tween^^B))以及陽離子的表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB )。
第三方面
本發明的第三方面提供至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性載體材料的水性納米分散體，所述納米分散體通過水和本文所述的組合物或藥物製劑結合而獲得。本發明的組合物或藥物製劑與水性介質(例如水)一混合，水溶性載體就溶解並且不溶於水的抗病毒藥物就分散，作為納米分散體，以充分好的形式貫穿水性介質，在很多方面表現的像可溶的材料一樣。
本發明的第三方面尤其適用於不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
不溶於水的材料在乾燥產品中的粒徑優選使得在水中分散的不溶於水的材料具有小於IOOOnm的z_均粒徑，由本文描述的馬爾文方法測定。以乾燥固體粉末形式在水性介質中分散的抗病毒藥物的納米粒徑被認為沒有明顯的減小。
優選地，不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑小於lOOOnm，優選 800nm以下,甚至更優選500nm以下,特別優選200nm以下，以及最特別優選IOOnm以下。例如，不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均直徑可以在50-750nm範圍內。下文提供的例子中已經測量的Z-均粒徑低至74nm。
水性納米分散體可以通過本領域技術人員認為的適合結合根據本發明的組合物或藥物製劑與水性介質的已知的任意方法製備。
關於上文提到的納米分散體，優選的不溶於水的抗病毒藥物和優選的水溶性載體材料是如上文描述的並且在下文做進一步的詳細說明。納米分散體的類似的優選的物理特性如上文所述。
通過應用本發明的顯著水平的『不溶於水的』材料可以在很大程度上達到相當於真溶液的狀態。當需要液體形式製藥時，乾燥的產品可以溶解在水性介質中以形成包括高達5% (以及優選大於O. 1%，更優選大於O. 5%和更優選大於1%)的不溶於水的材料的納米分散體。當然本領域技術人員將領會在分散體中的不溶於水的材料的實際量將最終依賴於分散體給藥的方式，例如，以注射形式、作為口服液體、以適合靜脈注射給藥的形式、直腸給藥、通過鼻內噴霧，等等。
展望水性納米分散體將成為適合向受試者給藥的形式，不論『原本』或下面進一步稀釋。可選地，水性分散體可以與其他活性材料結合以生產適合在結合治療例如HAART中使用的藥物。
第四方面
本發明的第四方面提供製備包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，不溶於水的抗病毒藥物通過水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟
(a)形成乳液，該乳液包括
(i)不溶於水的抗病毒藥物在同樣與水不混溶的溶劑中形成的溶液，以及
(ii)水溶性的載體材料在水性溶劑中形成的溶液，以及
(b)乾燥乳液以去除水性溶劑和與水不混溶的溶劑以獲得基本上無溶劑的抗病毒藥物在載體材料中的納米分散體。
為了方便，這種類型的方法在此被稱為「乳液」方法。在這種方法中，不溶於水的藥物可以溶解在與水不混溶的，油的/有機溶劑中以形成油相，同時水溶性載體材料可以溶解在水性溶劑中以形成水相。然後可以通過結合油相和水相形成乳液，以已知的方式來形成水包油型(0/W)乳液，其中，油相為內部的/分散的/不連續的相以及水相為外部的/ 連續的相。
本發明的第四方面尤其適用於不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
優選地，非水(油)相包括從大約10%到大約95%體積比的乳液，更優選從大約20% 到大約68%體積比。水性溶劑可以為水。
乳液通常在本領域技術人員已知的條件下製備，例如，通過使用磁性攪拌棒、均質器，或超聲(波)發生器。乳液不需要特別穩定，它們在乾燥之前不進行廣泛的相分離。
在根據本發明的優選方法中，製備的水連續的乳液具有在500nm和5000nm之間的平均分散相微滴尺寸(使用馬爾文峰強度)。超聲處理也是降低乳液體系微滴尺寸的特別優選的方式。我們發現熱體系超聲(波)發生器XL在10級操作兩分鐘是合適的。
第五方面
本發明的第五方面提供製備包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，不溶於水的抗病毒藥物通過水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟
(a)提供溶液，該溶液包括
(i)至少一種非水性溶劑，
(ii)任選地，水性溶劑，
(iii)水溶性的載體材料，該水溶性的載體材料在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，以及
(iv)不溶於水的抗病毒藥物，該不溶於水的抗病毒藥物在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，而在單獨的(ii)中是不溶的，以及
(b)乾燥溶液以去除水性溶劑(當存在時)和非水性溶劑以獲得基本上無溶劑的抗病毒藥物在載體材料中的納米分散體。
為了方便，這種類型的方法在此被稱為「單相」方法。優選地，創造的混合物是單相溶液。在這種方法中，不溶於水的藥物和水溶性載體材料都可以溶解在非水性溶劑(加上水性溶劑)(的混合物)中以形成單相溶液。
本發明的第五方面尤其適用於不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物。
在根據本發明的「單相」方法中，載體材料和不溶於水的抗病毒藥物在非水性溶劑或這種溶劑與水性溶劑的混合物中都是可溶的。在這裡和在說明書的別處，非水性溶劑可以為非水性溶劑的混合物。水性溶劑可以為水。
在這種情況下，乾燥步驟的原料可以為水溶性載體材料和不溶於水的抗病毒藥物都溶解其中的單相材料。這種原料也可能為載體和藥劑都溶解在相同相中的乳液。
非水性溶劑
在製備本發明的組合物中，使用非水性溶劑，S卩，易揮發的、非水性溶劑。這可能或者是在乾燥之前的預混合中與其他溶劑(任選包括水性溶劑)混溶的非水性溶劑，或者是與水不能混溶的以及與水性溶劑一起可以形成乳液的非水性溶劑。
在本發明的一種可選形式中，使用能夠在抗病毒藥物以及載體材料存在的情況下與水形成單相的單獨的非水性溶劑。用於這些實施方式的優選的溶劑為極性、質子或非質子溶劑。
特別優選的非水性溶劑選自滷仿(優選二氯甲烷，氯仿)，低級(Cl-ClO)醇(優選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)，有機酸(優選甲酸、乙酸)，醯胺(優選甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺)，腈(優選乙腈)，酯(優選乙酸乙酯)、醛和酮(優選丁酮、丙酮)，和與水混溶的種類包括雜原子(優選四氫呋喃、二烷基亞碸)。當然本領域技術人員將領會到這些之外，僅僅與水不能混溶的溶劑對於「乳液方法」是適合的並且這些可以適當的選擇。
滷仿、低級醇、酮和二烷基亞碸是最優選的非水性溶劑。
在本發明的另一種可選形式中，非水性溶劑與水性溶劑不混溶並且形成乳液。
乳液的非水性相優選選自下面易揮發的有機溶劑的組中的一種或多種
-烷類，優選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷；
-環烴，優選甲苯、二甲苯、環己烷；
-滷化烷類，優選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、三氯氟甲烷和四氯乙烷；
-酯，優選乙酸乙酯；
-酮，優選2_丁酮；
-醚，優選二乙醚；
-易揮發的環矽酮，優選含有4到6個矽單元的或者線性或者環二甲基矽氧烷。合適的例子包括DC245和DC345，兩者都獲自道康寧公司(Dow Corning Inc)。
優選的溶劑包括甲苯、環己烷和乙酸乙酯。
優選的非水性溶劑，不論是否易混溶，具有小於150°C的沸點，以及更優選地，具有小於100°C的沸點，以便促進乾燥，尤其是在實際條件下並且沒有使用特別的設備的噴霧乾燥。優選它們是不易燃的，或具有高於本發明的方法中所使用的溫度的閃點。
優選地，非水性溶劑包括從大約10%到大約95%體積比的任意乳液構成，更優選從大約20%到大約80%體積比。在單相方法中溶劑的量優選為20-100%體積比。
特別優選的溶劑為醇，特別是乙醇和滷化溶劑，更優選含氯溶劑，最優選選自 (二-或三-氯甲烷)的溶劑。
助表面活性劑
除了非水性溶劑之外，在乾燥步驟之前，在組合物中可以使用任意的助表面活性劑。本發明的發明人已經確定添加相對少量的易揮發的助表面活性劑降低生產的納米分散的抗病毒藥物的顆粒直徑。這對顆粒體積能夠具有顯著的影響。例如,從297nm降到252nm， 相當於粒徑降低了大約40%。因此，添加少量的助表面活性劑對於不改變最終產品配方而降低根據本發明的材料的粒徑提供了簡單的和便宜的方法。
優選的助表面活性劑為沸點小於220°C的短鏈醇或胺。
優選的助表面活性劑為線性醇。優選的助表面活性劑為伯醇和伯胺。特別優選的助表面活性劑選自3-6個碳的醇組成的組。合適的醇助表面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺和它們的混合物。
優選地，助表面活性劑的存在量(以體積計)小於溶劑，優選地，溶劑和助表面活性劑之間的體積比在100:40到100:2的範圍內，更優選100:30到100:5。
在本發明的上下文中，必要的是載體材料和抗病毒藥物在乾燥步驟之前都是基本上充分溶解在它們各自的溶劑中，並且優選完全溶解。在本發明說明書的範圍內沒有教導漿體的乾燥。為了避免任何懷疑，因此情況是在乾燥步驟之前，乳液或混合物的固體含量使得為溶液中存在的可溶的材料的90%以上，優選95%以上，更優選98%以上，並且理想的是為 100%ο
乾燥
優選地，乾燥步驟同時去除水和其他溶劑。對於乾燥中間乳液或溶液的最優選的方法為噴霧乾燥。這在去除水性和非水性易揮發組分以將載體和抗病毒藥物形成粉末形式特別有效。然而可選地，乾燥可以通過冷凍乾燥實現，冷凍乾燥帶來它自己特殊的益處，例如在製備用於靜脈注射給藥的無菌製劑中。
噴霧乾燥和冷凍乾燥為本領域技術人員已知的技術。
對於噴霧乾燥，我們發現獲自布琪(Buchi)的B-290微型噴霧乾燥器適合用於實驗室噴霧乾燥。對於大規模的噴霧乾燥，獲自GEA NiiO的PHARMASDTM噴霧乾燥器是適合的。
優選乾燥溫度應該在或高於100°C，優選高於120°C和最優選高於140°C。發現升高的乾燥溫度在再溶解的納米分散材料中產生較小的顆粒。
對於冷凍乾燥，我們發現VirTis臺式BT4K ZL冷凍乾燥儀器適合用於實驗室冷凍乾燥，同時，獲自生物製藥工藝系統有限公司(Biopharma Process Systems Ltd)的 Usifroid冷凍乾燥器適合用於大規模的冷凍乾燥。
乾燥原料
用於噴霧乾燥或冷凍乾燥的典型原料包括
a)表面活性劑，
b)非水性溶劑，
c)溶解在原料中的超過O. 1%的至少一種不溶於水的抗病毒藥物，
d)聚合物，以及
e)可選的水。
因此，在本發明中，優選的原料包括
a)表面活性劑，選自非離子泊洛沙姆(尤其是Pluronic 材料)、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽(尤其是SDS)、脫氧膽酸鈉、十四(烷)酸鈉、多庫酯鈉、酯表面活性劑(優選Span 和/或Tween 山梨聚糖酯)以及陽離子表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB) 和它們的混合物，
b)至少一種非水性溶劑，選自二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和它們的混合物，
c)超過O. 1%的至少一種不溶於水的抗病毒藥物，
d)聚合物，選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽和它們的混合物，以及
e)可選的水性介質，尤其是水。
用於本發明的乾燥原料是乳液或溶液，優選不含固體物質以及特別優選不含任何未溶解的抗病毒藥物。
特別優選在組合物中抗病毒藥物的量應該使得在乾燥的組合物中的負載大於或等於30%，優選大於或等於40%以及最優選大於或等於50%。這種組合物具有如上討論的小粒徑和高效用的益處。
沒有很好的了解在乾燥步驟之後獲得的材料的結構。由於不溶於水的材料的不連續的宏觀體在乾燥產品中不以核-殼形態存在，因此據認為所得的乾燥粉末材料沒有封裝。乾燥材料既不是『乾燥乳液』也沒有易揮發的溶劑，易揮發的溶劑包括在乾燥步驟之後殘留的乳液的『油相』。因為乳液可能具有『乾燥乳液』，因此添加水到乾燥產品不能重組乳液。因為能夠不損失益處地改變本發明存在的組分的比例，也認為組合物不是所謂的固體溶液。
優選地，乾燥步驟之後產生的組合物將包括抗病毒藥物和載體材料，重量比從 1:500到85:15 (抗病毒藥物載體材料)到從1:100到85:15，並且進一步優選從1:500到 I: I到從1:100到I: I。通過噴霧乾燥和冷凍乾燥能夠獲得典型量的30-50%左右的不溶於水的抗病毒藥物和70-50%左右的載體材料。
與上述方法相關的，優選的抗病毒藥物和優選的載體材料如上所述並且在下文中將進一步詳細描述。類似地，組合物的優選的物理性質如上所述。
更多方面
通過本發明的方法方面獲得的產品適合用於製備治療或預防病毒性疾病包括逆轉錄病毒性疾病的藥劑，並且特別地，抗病毒藥物為不溶於水的抗逆轉錄病毒藥物時，製備的藥劑用於HIV和AIDS的治療或預防。
本發明的第六方面提供製備用於治療病毒性疾病包括逆轉錄病毒性疾病的藥劑的方法，該方法包括製備根據本發明的組合物的步驟。
本發明的第七方面提供一種如本文所述的組合物，該組合物用於在受試者中治療和/或預防病毒性疾病或症狀，包括逆轉錄病毒性疾病或症狀(例如HIV和/或AIDS)。
本發明的第八方面提供本文所述的組合物在製造藥劑中的應用，該藥劑用於在受試者中治療和/或預防病毒性紊亂或症狀，包括逆轉錄病毒性紊亂或症狀，例如在受試者中用於治療和/或預防逆轉錄病毒性疾病或症狀(例如HIV和/或AIDS)。
本發明的第九方面提供在需要的受試者中治療和/或預防病毒性紊亂或症狀包括逆轉錄病毒性紊亂或症狀(例如HIV和/或AIDS)的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的組合物。
本發明的第十方面提供一種用於向受試者給藥不溶於水的抗病毒藥物的試劑盒， 該試劑盒含有本文所述的組合物。
給藥本發明的組合物的「受試者」為動物，尤其是溫血動物，例如家畜或人，特別是人。
為了更好的理解，本發明現在將僅通過不受限的實施例的方式更具體地描述。 實施例
下面每個實施例都是在環境溫度和壓力下進行的，除非另有說明。
納米分散體的製備
實施例I
將O. 70g的HPMC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇後，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290 (Buchi Mini B290)噴霧乾燥器在120°C以2.5mL/分鐘的液體進料速率進行噴霧乾燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用於粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為430±9nm。
實施例2
將O. 70g的HPC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇後，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇 /水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290噴霧乾燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進料速率進行噴霧乾燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用於粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為117±5nm。
實施例3
將O. 70g的PVP K30和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中；在加入30mL的乙醇後，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型B290噴霧乾燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進料速率進行噴霧乾燥。獲得和收集含有20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用於粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為74±8nm。
實施例4
將O. 65g的HPMC和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中。將O. 05g的卵磷脂溶解在40mL的乙醇中，並在加入該40mL乙醇溶液後，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型 B290噴霧乾燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進料速率進行噴霧乾燥。獲得和收集含有 20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用於粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為196±2nm。
實施例5
將O. 65g的PVA和O. IOg的Pluronic F127表面活性劑溶解在30mL的去離子水中，將O. 05g的Span 80溶解在30mL的乙醇中，並在加入該30mL乙醇溶液後，將O. 20g的甲磺酸沙奎那韋添加到水溶液中。得到清澈的乙醇/水溶液。乙醇/水溶液使用布琪微型 B290噴霧乾燥器在120°C以2. 5mL/分鐘的液體進料速率進行噴霧乾燥。獲得和收集含有 20重量％的甲磺酸沙奎那韋的自由流動的白色粉末。
將粉末分散在去離子水(5mg/mL)中用於粒徑分析(Malvern Nano NS)。甲磺酸沙奎那韋的Z-均粒徑在這種分散體中為336±7nm。
上述實施例1-5製備的納米分散體的概要示於下表I。
表I
權利要求
1.一種組合物,該組合物包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
2.根據權利要求I所述的組合物，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均粒徑為IOOOnm以下，優選800nm以下，更優選500nm以下，特別優選200nm以下，以及最特別優選IOOnm以下。
3.根據權利要求I或權利要求2所述的組合物，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物在水中的溶解度小於10g/L，優選小於5g/L，更優選小於lg/L，甚至更優選小於150mg/L以及特別優選小於100mg/L。
4.根據權利要求1、2或3中任意一項所述的組合物，其中，所述抗病毒藥物為抗逆轉錄病毒藥物，所述抗逆轉錄病毒藥物選自下述中的一種或多種蛋白酶類抑制劑(Pis)、核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、核苷酸類逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、整合酶抑制劑、進入抑制劑、成熟抑制劑和它們在藥學上可接受的鹽和前體。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為蛋白酶抑制劑(PI)，所述蛋白酶抑制劑選自安瑞那韋、阿扎那韋、地瑞那韋、福沙那韋、印地那韋、洛匹那韋、那非那韋、利託那韋、沙奎那韋和替拉那韋中的一種或多種。
6.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，所述核苷逆轉錄酶抑制劑選自阿巴卡韋(ABC)、安都修韋、阿立他濱(ATC)、地丹諾辛(ddl)、艾夫他濱、恩曲他濱(FTC)、恩替卡韋(INN)、拉米夫定(3TC)、冉次韋、斯坦匹定、司他夫定(d4T)、扎西他濱(ddC)和齊多呋定(AZT)中的一種或多種。
7.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTI)，所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑選自阿德福韋(也稱為雙-POM PMPA)和替諾福韋中的一種或多種。
8.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，所述非核苷逆轉錄酶抑制劑選自地拉夫定、依法韋侖、依曲韋林、賴斯韋林、洛韋胺、奈韋拉平和日匹韋林中的一種或多種。
9.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為整合酶抑制劑，所述整合酶抑制劑選自埃替格韋、木脂素、GSK-572、MK-2048和雷特格韋中的一種或多種。
10.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為進入/融合抑制劑，所述進入/融合抑制劑選自恩伏韋日體得、巴立組麻巴、馬拉威若和韋日維若中的一種或多種。
11.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述抗逆轉錄病毒藥物為成熟抑制劑，所述成熟抑制劑選自貝韋立馬和韋未從中的一種或多種。
12.根據權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中，所述抗病毒藥物選自下述中的一種或多種阿昔洛韋、二十二醇、依度尿苷、泛昔洛韋、膦甲酸、皰疹淨、噴昔洛韋、三氟尿苷、容滿它定、纈昔洛韋和阿糖腺苷(所有這些治療由一種或多種皰疹病毒引起的感染)；阿德福韋、波西普韋、恩替卡韋、利巴韋林和塔利韋林(所有這些治療由一種或多種肝炎病毒引起的感染)；三環癸胺、阿比朵爾、奧塞米韋、帕拉米韋、金剛乙胺和扎那米韋(所有這些治療由一種或多種流感病毒引起的感染)。
13.根據前述權利要求所述的組合物，所述組合物基本上是無溶劑的。
14.根據前述任意一項權利要求所述的組合物，所述組合物含有兩種或多種抗病毒藥物、它們的藥學上可接受的鹽和/或前體的混合物。
15.—種抗病毒藥物製劑,該抗病毒藥物製劑包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。
16.通過結合水和權利要求1-14中任意一項所述的組合物獲得的至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的水性納米分散體。
17.根據權利要求16所述的水性納米分散體，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物的納米分散形式的Z-均粒徑為IOOOnm以下,優選800nm以下,更優選500nm以下，以及特別優選200nm以下，最特別優選IOOnm以下。
18.—種製備包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟 (a)形成乳液,該乳液包括 (i)所述不溶於水的抗病毒藥物在同樣與水不混溶的溶劑中形成的溶液，以及 (ii)所述水溶性的載體材料在水性溶劑中形成的溶液，以及 (b)乾燥乳液以去除水性溶劑和與水不混溶的溶劑以獲得在載體材料中的抗病毒藥物的基本上無溶劑的納米分散體。
19.一種製備包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散，該方法包括如下步驟 (a)提供溶液，該溶液包括 (i)至少一種非水性溶劑， (ii)任選地，水性溶劑， (iii)水溶性的載體材料，該水溶性的載體材料在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，以及 (iv)不溶於水的抗病毒藥物，該不溶於水的抗病毒藥物在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，而在單獨的(ii)中是不溶的，以及 (b)乾燥溶液以去除水性溶劑(當存在時)和非水性溶劑以獲得在載體材料中的抗病毒藥物的基本上無溶劑的納米分散體。
20.根據權利要求18或19所述的方法，其中，所述乾燥為噴霧乾燥法。
21.根據權利要求18或19所述的方法，其中，所述乾燥為冷凍乾燥法。
22.根據權利要求18-21中任意一項所述的方法，其中，非水性溶劑選自甲苯、環己烷和乙酸乙酯，以及它們的混合物。
23.根據權利要求1-14中任意一項所述的組合物，根據權利要求15所述的抗病毒藥物製劑，根據權利要求16或17中任意一項所述的水性納米分散體，或根據權利要求18-22中任意一項所述的方法，其中，所述載體材料選自一種或多種水溶性無機材料、水溶性表面活性劑、水溶性聚合物、水溶性糖和它們的混合物。
24.根據權利要求23所述的組合物、抗病毒藥物製劑、水性納米分散體或方法，其中，所述聚合物選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素和藻酸鹽，以及它們的混合物。
25.根據權利要求23所述的組合物、抗病毒藥物製劑、水性納米分散體或方法，其中，所述表面活性劑選自烷氧基化非離子表面活性劑、醚硫酸鹽表面活性劑、陽離子表面活性劑和酯表面活性劑，以及它們的混合物。
26.通過權利要求18-22中任意一項所述的方法獲得的抗病毒組合物。
27.基本上如上文所述的組合物。
28.基本上如上文所述的抗病毒藥物製劑。
29.基本上如上文所述的水性納米分散體。
30.基本上如上文所述的製備包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料的組合物的方法。
全文摘要
本發明提供了一種組合物和一種抗病毒藥物製劑，各自包括至少一種不溶於水的抗病毒藥物和至少一種水溶性的載體材料，其中，所述不溶於水的抗病毒藥物通過所述水溶性的載體材料以納米分散形式分散。本發明進一步提供了製備該組合物和藥物製劑的方法，以及通過結合水和所述組合物獲得的水性納米分散體。
文檔編號A61K9/51GK102985080SQ201180028879
公開日2013年3月20日 申請日期2011年4月8日 優先權日2010年4月12日
發明者A·J·福斯特, J·龍, S·P·蘭納德, 王東, D·J·鄧卡夫 申請人:阿爾塔納米產品有限公司