3-氧代-3-(2,4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的製備方法

2023-06-21 12:35:11 1

專利名稱：3-氧代-3-(2,4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的製備方法。

背景技術：
3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一種用途日益廣泛的中間體，該化合物可以用以下化學式來表示。

其中所述X1、X2為F，Cl，Br。
3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一種用途日益廣泛的中間體，已初步應用於新型醫藥、農藥分子和精細化工領域。具有很好的熱穩定性及較高的脂溶性。例如，用作抗腫瘤藥物、抗老年痴呆症藥物、除草劑、殺菌劑、功能染料等等。在藥物分子和功能性材料中引入氟原子可以帶來意想不到的活性，成為近二十年來的研究熱點。但是在特定的位置上引進氟原子時具有一定的難度，所以含氟有機物的製備仍是一個很有挑戰性的研究領域。
現有技術中，合成含二氟甲氧基取代的芳香族化合物，通常有兩種方法 1)採用F2、HF、HBF4、SF4等氟化試劑，直接將C-H，C＝O，C-OH鍵或其它官能團轉換為C-F鍵。
2)以一氯二氟甲烷為含氟原料，強鹼性條件下與酚類化合物進行醚化反應導入二氟甲氧基。
上述各反應的不足之處在於第一種方法的缺點是SF4毒性大，腐蝕性強，且反應副產物多，難以控制。雖然含二氟甲氧基取代的芳香族化合物的合成通常採用第二種方法，但第二種的方法的缺點在於反應不完全。
國際專利(WO9729102)揭示了這樣一種方法將2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯烷基酸為原料通過酯化，直接製得3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)烷基酸酯。然而，該方法的原料較難獲得。
上述合成方法對於3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯這樣基團位置排布特殊的分子來說，均不適用。
因此，本領域需要一種3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理製備方法，該方法以工業上易購得的原料進行反應，工藝簡單、後處理易行、條件溫和、對環境汙染小，能以較高收率製得3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯產品，同時可工業化。


發明內容
本發明的目的在於獲得一種3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理製備方法，該方法以工業上易購得的原料進行反應，工藝簡單、後處理易行、條件溫和、對環境汙染小，能以較高收率製得3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯產品，同時可工業化。
在本發明的第一方面，提供了一種製備3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，該方法包括以下步驟 (1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯；所述式(I)化合物與有機鋰試劑進行取代反應，得到如式(II)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽； 所述2，6-二滷代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2選自F，Cl，Br或其組合； 所述R選自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其組合； 優選地，所述C1～C5取代或未取代的烷基選自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基選自COOR』或CH2COOR』酯基，其中所述R』為C1～C8烷基 所述2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同； (2)將步驟(1)得到的所述式(II)化合物經水解反應得到如式(III)化合物所示的2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同； (3)將步驟(2)得到的所述式(III)化合物進行脫除保護基團反應後得到如式(IV)化合物所示的2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (4)將所述步驟(3)得到的式(IV)化合物經醚化反應後得到如式(V)所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (5)將所述步驟(4)得到的式(V)化合物經醯基化反應後得到如式(VI)化合物所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯； 所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (6)將步驟(5)得到的所述式(VI)化合物經酯化反應後得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯； 所述3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同。
在一優選例中，步驟(1)生成2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽的位置選擇性不低於95wt％。
在一優選例中，所述式(I)化合物中，所述X1、X2為相同或不同的F，Cl，Br或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的所述式(I)化合物中， 所述X1、X2選自F或Br； 所述R選自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR』或CH2COOR』，其中所述R』為C1～C8烷基。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的取代反應中， 所述取代反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或 所述取代反應中式(I)化合物與有機鋰試劑的摩爾比為1∶1～1∶1.2；和/或 所述取代反應在有機溶劑中進行，優選地所述有機溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；和/或 所述取代反應在有機溶劑中進行，且所述式(I)化合物與所述有機溶劑的摩爾比為1∶4～1∶10。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的取代反應中， 所述有機鋰試劑為有機弱鹼鋰或是空間位阻胺鋰試劑； 優選地，所述有機弱鹼鋰選自丁基鋰； 優選地，所述的空間位阻胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯並噻唑鋰或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述的空間位阻胺鋰試劑分別由相應的空間位阻胺與有機鋰試劑反應得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯並噻唑與有機鋰試劑反應得到。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(2)的水解反應中， 所述水解反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；更優選的是，所述溶劑為四氫呋喃；和/或 所述水解反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或。
所述水解反應包括如下步驟所述步驟(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳進行水解，所述二氧化碳與所述式(I)化合物的摩爾比為0.5∶1～5∶1，得到所述式(II)化合物。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(3)的脫除保護基團反應中， 所述脫除保護基團反應在酸的存在下進行，所述酸選自路易斯酸、無機酸或其組合；優選地，所述路易斯酸選自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其組合；所述無機酸選自硫酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸或其組合；和/或 所述脫除保護基團反應在有機溶劑存在下進行，優選地是，所述有機溶劑為選自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇、甲苯或其組合；更優選地是，所述溶劑為乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(4)中所述醚化反應中， 所述醚化反應採用的醚化試劑為一氯二氟甲烷；和/或 所述醚化反應在有機溶劑存在下進行，優選地，所述有機溶劑為1，4-二氧六環；和/或 所述醚化反應在鹼的存在下進行，優選地所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋰、烷基醇鈉、烷基醇鉀或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(5)中的醯基化反應中， 所述醯基化反應採用的醯基化試劑選自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其組合；優選地是，所述醯基化試劑為SOCl2；和/或 所述醯基化反應在醯基化催化劑中進行，優選地所述醯基化催化劑為DMF。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(6)的酯化反應中， 所述酯化反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其組合；和/或 所述酯化反應採用的酯化試劑為選自丙二酸二乙酯的鎂鹽、或丙二酸二乙酯與金屬鎂反應得到。

具體實施例方式 本發明人經過廣泛而深入的研究，通過改進位備工藝和工藝路線，2，6-二滷代烷氧基苯為原料，依次經過取代、水解、脫甲基化、醚化、醯基化和酯化反應得到最終產物3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。獲得了一條以工業上易購得的原料進行反應，工藝簡單、後處理易行、條件溫和、對環境汙染小，能以較高收率製得3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯產品，同時可工業化的工藝路線。在此基礎上完成了本發明。
如本文所用，所述的「烷基」，除非另有說明，指的是含有2-20個碳原子的直鏈或支鏈烷烴，可以包括一個或一個以上的碳碳雙鍵或碳碳三鍵。優選的為含有2-10個碳原子的烷烴，例如，烷基包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。
本發明的構思如下 其反應式如下所示
其中X1、X2為F，Cl，Br或I。R包括CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，CH2OCH3等烷基或COOR』，CH2COOR』等酯類。所述的烷氧基團還包括其它傳統領域中可用的保護性基團，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。
以下對本發明的各個方面進行詳述 本發明提供了一種製備3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，該方法包括以下步驟 (1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯；所述式(I)化合物與有機鋰試劑進行取代反應，得到如式(II)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽； 所述2，6-二滷代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2選自F，Cl，Br或其組合； 所述R選自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其組合； 優選地，所述C1～C5取代或未取代的烷基選自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基選自COOR』或CH2COOR』酯基，其中所述R』為C1～C8烷基 所述2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同； (2)將步驟(1)得到的所述式(II)化合物經水解反應得到如式(III)化合物所示的2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同； (3)將步驟(2)得到的所述式(III)化合物進行脫除保護基團反應後得到如式(IV)化合物所示的2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (4)將所述步驟(3)得到的式(IV)化合物經醚化反應後得到如式(V)所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (5)將所述步驟(4)得到的式(V)化合物經醯基化反應後得到如式(VI)化合物所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯； 所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同； (6)將步驟(5)得到的所述式(VI)化合物經酯化反應後得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯； 所述3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同。
在一優選例中，步驟(1)生成2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽的位置選擇性不低於95wt％。
在一優選例中，所述式(I)化合物中，所述X1、X2為相同或不同的F，Cl，Br或其組合。
步驟(1)的取代反應 本發明的取代反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。所述步驟(1)中的反應溫度為在-70℃～30℃溫度範圍內進行。
本發明的取代反應中，反應物與有機鋰試劑的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如2，6-二滷代烷氧基苯與有機鋰試劑的摩爾比為1∶1～1∶2。
本發明的取代反應中，有機溶劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。優選地，有機溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。
本發明的取代反應中，有機溶劑的用量沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地所述步驟(1)中所述式(I)的2，6-二滷代烷氧基苯與有機溶劑的摩爾比為1∶4～1∶10。
本發明的取代反應中，有機鋰試劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。本發明的所述步驟(1)中所述的有機鋰試劑為有機弱鹼鋰或是空間位阻胺鋰試劑。
優選是，所述步驟(1)中所述的空間位組胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯並噻唑鋰或其組合。
所述步驟(1)中所述的空間位組胺鋰試劑分別由相應的空間位阻胺與鋰試劑反應得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯並噻唑與鋰試劑反應得到。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的所述式(I)化合物中， 所述X1、X2選自F或Br； 所述R選自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR』或CH2COOR』，其中所述R』為C1～C8烷基。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的取代反應中， 所述取代反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或 所述取代反應中式(I)化合物與有機鋰試劑的摩爾比為1∶1～1∶2(優選1∶1～1∶1.2)；和/或 所述取代反應在有機溶劑中進行，優選地所述有機溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；和/或 所述取代反應在有機溶劑中進行，且所述式(I)化合物與所述有機溶劑的摩爾比為1∶4～1∶10。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(1)的取代反應中， 所述有機鋰試劑為有機弱鹼鋰或是空間位阻胺鋰試劑； 優選地，所述的空間位阻胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯並噻唑鋰或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述的空間位阻胺鋰試劑分別由相應的空間位阻胺與有機鋰試劑反應得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯並噻唑與有機鋰試劑反應得到。
步驟(2)的水解反應 本發明的水解反應中，有機溶劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(2)中所述有機溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合。優選地是，所述溶劑為四氫呋喃。
本發明的水解反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(2)中所述反應溫度為-70℃～30℃的溫度範圍。
本發明的水解反應中，水解試劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(2)中所述二氧化碳與鋰鹽的摩爾比為0.5∶1～5∶1。優選是，所述摩爾比例為1.5∶1～2∶1。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(2)的水解反應中， 所述水解反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；更優選的是，所述溶劑為四氫呋喃；和/或 所述水解反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或。
所述水解反應包括如下步驟所述步驟(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳進行水解，所述二氧化碳與所述式(I)化合物的摩爾比為0.5∶1～5∶1(優選1.5∶1～2∶1)，得到所述式(II)化合物。
步驟(3)的脫保護基反應 本發明的脫保護基反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(3)中所述反應溫度為10℃～150℃的溫度範圍。
本發明的脫保護基反應中，有機溶劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(3)中所述有機溶劑為選自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇、甲苯或其組合。優選地是，所述溶劑為乙硫醇、二氯乙烷或其組合。
本發明的脫保護基反應中，有機溶劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(3)中所述有機溶劑與2，6-二滷代-3-烷氧基苯甲酸的摩爾比為1∶1～5∶1。
本發明的脫保護基反應中，所述酸為AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4等路易斯酸或硫酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸等無機酸。
本發明的脫保護基反應中，酸和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(3)中所述AlCl3與2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸的摩爾比為2∶1～5∶1。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(3)的脫除保護基團反應中， 所述脫除保護基團反應在酸的存在下進行，所述酸選自路易斯酸、無機酸或其組合；優選地，所述路易斯酸選自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其組合；所述無機酸選自硫酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸或其組合；和/或 所述脫除保護基團反應在有機溶劑存在下進行，優選地是，所述有機溶劑為選自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇、甲苯或其組合；更優選地是，所述溶劑為乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其組合。
步驟(4)的醚化反應 本發明的醚化反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(4)中所述反應溫度為30℃～80℃的溫度範圍。
本發明的醚化反應中，醚化試劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(4)中所述醚化試劑為一氯二氟甲烷。
本發明的醚化反應中，醚化試劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(4)中所述一氯二氟甲烷與2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸的摩爾比例為的摩爾比為1.5∶1～2∶1。
本發明的醚化反應中，有機溶劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(4)中所述有機溶劑為1，4-二氧六環。
本發明的醚化反應中，有機溶劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(4)中所述1，4-二氧六環與2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸的摩爾比為50∶1～5∶1。
本發明的醚化反應中，鹼沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(4)中所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀。
本發明的醚化反應中，鹼和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(4)中所述鹼與2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸的摩爾比為50∶1～10∶1。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(4)中所述醚化反應中， 所述醚化反應採用的醚化試劑為一氯二氟甲烷；和/或 所述醚化反應在有機溶劑存在下進行，優選地，所述有機溶劑為1，4-二氧六環；和/或 所述醚化反應在鹼的存在下進行，優選地所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋰、烷基醇鈉、烷基醇鉀或其組合。
步驟(5)的醯基化反應 本發明的醯基化反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(5)中所述反應溫度為30℃～90℃的溫度範圍。
本發明的醯基化反應中，醯基化試劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(5)中所述醚化試劑為選自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2或SO2F2。優選的是，所述醯基化試劑為SOCl2。
本發明的醯基化反應中，醯基化試劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(5)中所述醯基化試劑與2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比為10∶1～1∶1。
本發明的醯基化反應中，所述催化劑B為DMF。
本發明的醯基化反應中，催化劑B和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(5)中所述催化劑B與2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比為0.01∶1～0.001∶1。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(5)中的醯基化反應中， 所述醯基化反應採用的醯基化試劑選自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其組合；優選地是，所述醯基化試劑為SOCl2；和/或 所述醯基化反應在醯基化催化劑中進行，優選地所述醯基化催化劑為DMF。
步驟(6)的酯化反應 本發明的酯化反應中，反應溫度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(6)中所述反應溫度為30℃～90℃的溫度範圍。
本發明的酯化反應中，有機溶劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(6)中所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其組合。
本發明的酯化反應中，有機溶劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(6)中所述有機溶劑與2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯的摩爾比為10∶1～1∶1。
本發明的酯化反應中，酯化試劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如步驟(6)中所述有機溶劑為丙二酸二乙酯的鎂鹽或丙二酸二乙酯與金屬鎂反應得到。
本發明的酯化反應中，酯化試劑和中間體的比例沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如所述步驟(6)中所述酯化試劑與2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯的摩爾比為10∶1～1∶1。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(6)的酯化反應中， 所述酯化反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其組合；和/或 所述酯化反應採用的酯化試劑為選自丙二酸二乙酯的鎂鹽、或丙二酸二乙酯與金屬鎂反應得到。
在一優選例中，本發明提供了一種製備3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，該方法包括以下步驟 (1)2，6-二滷代烷氧基苯與有機鋰試劑在有機溶劑存在下反應，得到位置選擇性很好的2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽； (2)將步驟(1)得到的3-位取代鋰鹽在有機溶劑存在下通二氧化碳至飽和，經水解反應得到2，6-二滷代-3-烷氧基苯甲酸； (3)將步驟(2)得到的2，6-二滷代-3-烷氧基苯甲酸在酸和有機溶劑存在下，經脫甲基化後得到2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸； (4)將步驟(3)得到的2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸在醚化試劑、有機溶劑和鹼存在下，經醚化後得到2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸； (5)將步驟(4)得到的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸在醯基化試劑和催化劑存在下反應，經醯基化後得到2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯； (6)將步驟(5)得到的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯在酯化試劑和有機溶劑存在下反應，經酯化後得到3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。
本發明的主要優點如下 (1)本發明方法的工藝流程易於控制，反應完全，收率高，製備得到的目標產品純度高，質量穩定，完全符合作為醫藥、電子化學品或農藥中間體的使用要求。
(2)本發明方法所用的原料及試劑便宜，具體來說，原料2，6-二滷代烷氧基苯價格低廉，二氧化碳和氯化氫都是價格便宜的基本化工原料，醚化反應所用的催化劑一氯二氟甲烷以及醯基化反應所用催化劑SOCl2均為普通原料，價格便宜，且用量少。
(3)本發明只用了少量溶劑，後處理簡便廢液少，在降低成本減少環境汙染的同時，也非常有利於大規模商品化生產。
上述合成方法只是本發明部分化合物的合成路線，根據上述例子，本領域技術人員可以通過調整不同的方法來合成本發明的其他化合物，或者，本領域技術人員根據現有公知技術可以合成本發明的化合物。合成的化合物可以進一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結晶等方式進一步純化。
合成化學改造、保護官能團方法學(保護或去保護)對合成應用化合物是很有幫助的，並且是現有技術中公知的技術，如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公開。
本發明的其他方面由於本文的公開內容，對本領域的技術人員而言是顯而易見的。
以下結合具體實施例，進一步闡明本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，例如是《貝爾斯坦有機化學手冊》(化學工業出版社，1996年)中的條件，或按照製造廠商所建議的條件。比例和百分比基於重量，除非特別說明。
除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
實施例1 2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的製備 在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、10％丁基鋰溶液0.39mol(61g)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.39mol，56g)，在-50℃下滴加2-溴-6-氯烷氧基苯(99.8wt％，所述烷基為甲基)0.3mol(58g)，攪拌約30min，冷卻至-60℃通CO2氣體，通到飽和。CO2飽和後開始自然升溫度。升至內溫為-10℃時加400ml稀鹽酸，到PH＜1，分出了上層有機層，有機層經水洗，乾燥，蒸除溶劑，得到產品71克，產品為米黃色。經重結晶後，得到68克白色產品，含量99.8％，原料到產品的摩爾收率88.9％。
實施例2～9 2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的製備 按照與實施例1相同的方式進行，不同的是反應溫度、2-溴-6-氯烷氧基苯∶有機鋰試劑的摩爾比和二氧化碳∶鋰鹽的摩爾比如表1所示。表1還示出了2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的產率、純度和所得產物中的高沸物含量。
表1 *實施例2～9中的烷基分別為CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、CH2OCH3、COO CH3、CH2COO CH3。
實施例10 2-氯-6-溴-3-羥基苯甲酸的製備 在5L反應瓶內，在25℃～30℃加入1.15mol(286g)2-氯-6-溴-3-甲氧基苯甲酸，AlCl3384g(2.87mol)，二氯乙烷1.5L，乙硫醇107g(1.73mol)，保溫攪拌2.5小時，體系由混濁變紅棕色澄清，水解，抽濾，調PH至弱酸性，乾燥後得到產品216g。產率為93.7％，2-氯-6-溴-3-羥基苯甲酸的純度為99.6％。
實施例11～17 2-氯-6-溴-3-羥基苯甲酸的製備 按照與實施例10相同的方式進行，不同的是酸用量、有機溶劑用量和反應溫度反應時間如下表2所示。表2還示出了反應產物中產率、純度和所得產物中的高沸物含量。
表2 實施例18 2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸的製備 10L反應瓶內，當內溫為60℃時加入203g(0.979mol)2-氯-6-溴-3-羥基苯甲酸，1.5L 1，4-二氧六環(17.5mol)，800ml 46％NaOH水溶液攪拌均勻後，通入一氯二氟甲烷，略有放熱，通至一氯二氟甲烷飽和，攪拌80小時，GC跟蹤至無原料，中和至弱酸性，分層，萃取，乾燥，脫溶，得產品2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸212.5g，收率76％，純度99.7％。
實施例19～24 2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸的製備 按照與實施例18相同的方式進行，不同的是醚化試劑用量、有機溶劑的用量和反應溫度如表3所示。表3還示出了反應產物中產率、純度和所得產物中的高沸物含量。
表3 實施例25 3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的製備 1000ml反應瓶內，於50℃時加入154g(0.54mol)2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸，1mlDMF，再滴加128.5g(1.08mol)SOCl2，體系由固體變為糊狀直至淺黃色透明液，並有氣體放出，攪拌約1.5小時後，加入300ml THF，0.65mol丙二酸二乙酯的鎂鹽，80ml乙醇，0.2ml四氯化碳，攪拌1小時，反應結束，調PH至中性，萃取，乾燥，脫溶得產品3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯130g，純度99％，收率67.7％。
實施例26～30 3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的製備 按照與實施例25相同的方式進行，不同的是反應溫度、醯基化試劑的用量、催化劑B用量、酯化試劑用量和有機溶劑用量如表4所示。表4還示出了反應產物中產率、純度和所得產物中的高沸物含量。
表4 在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
1.一種製備3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，該方法包括以下步驟
(1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯；所述式(I)化合物與有機鋰試劑進行取代反應，得到如式(II)化合物所示的2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽；
所述2，6-二滷代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2選自F，Cl，Br或其組合；
所述R選自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其組合；
優選地，所述C1～C5取代或未取代的烷基選自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基選自COOR』或CH2COOR』酯基，其中所述R』為C1～C8烷基
所述2，6-二滷代烷氧基苯的3-位取代鋰鹽如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同；
(2)將步驟(1)得到的所述式(II)化合物經水解反應得到如式(III)化合物所示的2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸；
所述2，6-二滷代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定義與式(I)相同；
(3)將步驟(2)得到的所述式(III)化合物進行脫除保護基團反應後得到如式(IV)化合物所示的2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸；
所述2，6-二滷代-3-羥基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同；
(4)將所述步驟(3)得到的式(IV)化合物經醚化反應後得到如式(V)所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸；
所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同；
(5)將所述步驟(4)得到的式(V)化合物經醯基化反應後得到如式(VI)化合物所示的2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯；
所述2，6-二滷代-3-二氟甲氧基苯甲醯氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同；
(6)將步驟(5)得到的所述式(VI)化合物經酯化反應後得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯；
所述3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定義與式(I)相同。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)的所述式(I)化合物中，
所述X1、X2選自F或Br；
所述R選自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR』或CH2COOR』，其中所述R』為C1～C8烷基。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)的取代反應中，
所述取代反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或
所述取代反應中式(I)化合物與有機鋰試劑的摩爾比為1∶1～1∶2；和/或
所述取代反應在有機溶劑中進行，優選地所述有機溶劑選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；和/或
所述取代反應在有機溶劑中進行，且所述式(I)化合物與所述有機溶劑的摩爾比為1∶4～1∶10。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)的取代反應中，
所述有機鋰試劑為有機弱鹼鋰或是空間位阻胺鋰試劑；
優選地，所述有機弱鹼鋰選自丁基鋰；
優選地，所述的空間位阻胺鋰試劑選自2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、二異丙胺鋰、四甲基乙二胺鋰、2-氫硫基苯並噻唑鋰或其組合。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述的空間位阻胺鋰試劑分別由相應的空間位阻胺與有機鋰試劑反應得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二異丙胺、四甲基乙二胺、2-氫硫基苯並噻唑與有機鋰試劑反應得到。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(2)的水解反應中，
所述水解反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或其組合；更優選的是，所述溶劑為四氫呋喃；和/或
所述水解反應的反應溫度在-70℃～30℃範圍內；和/或。
所述水解反應包括如下步驟所述步驟(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳進行水解，所述二氧化碳與所述式(I)化合物的摩爾比為0.5∶1～5∶1，得到所述式(II)化合物。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(3)的脫除保護基團反應中，
所述脫除保護基團反應在酸的存在下進行，所述酸選自路易斯酸、無機酸或其組合；優選地，所述路易斯酸選自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其組合；所述無機酸選自硫酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸或其組合；和/或
所述脫除保護基團反應在有機溶劑存在下進行，優選地是，所述有機溶劑為選自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇、甲苯或其組合；更優選地是，所述溶劑為乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其組合。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(4)中所述醚化反應中，
所述醚化反應採用的醚化試劑為一氯二氟甲烷；和/或
所述醚化反應在有機溶劑存在下進行，優選地，所述有機溶劑為1，4-二氧六環；和/或
所述醚化反應在鹼的存在下進行，優選地所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋰、烷基醇鈉、烷基醇鉀或其組合。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(5)中的醯基化反應中，
所述醯基化反應採用的醯基化試劑選自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其組合；優選地是，所述醯基化試劑為SOCl2；和/或
所述醯基化反應在醯基化催化劑中進行，優選地所述醯基化催化劑為DMF。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(6)的酯化反應中，
所述酯化反應在有機溶劑中進行，優選地，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其組合；和/或
所述酯化反應採用的酯化試劑為選自丙二酸二乙酯的鎂鹽、或丙二酸二乙酯與金屬鎂反應得到。
全文摘要
本發明提供了一種製備3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，該方法包括以下步驟提供2，6-二滷代烷氧基苯；所述2，6-二滷代烷氧基苯與有機鋰試劑進行取代反應、進行水解反應、進行脫除保護基團反應、經醚化反應、經醯基化反應後、經酯化反應後得到3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。該方法以工業上易購得的原料進行反應，工藝簡單、後處理易行、條件溫和、對環境汙染小，能以較高收率製得3-氧代-3-(2，4-二滷代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯產品，同時可工業化。
文檔編號C07C67/313GK101298418SQ20081003892
公開日2008年11月5日 申請日期2008年6月13日 優先權日2008年6月13日
發明者鳳 朱, 董富金, 袁雲龍 申請人:江蘇康鵬農化有限公司, 上海康鵬化學有限公司