一種手性醇的合成以及拆分方法與流程
2023-06-23 06:15:11 2
本發明涉及一種手性醇的合成以及拆分方法，尤其涉及一種鄰叔丁基環己醇的合成以及動力學拆分和動態動力學拆分方法。
背景技術：
鄰叔丁基環己醇是一種具有光學活性中心的手性醇類化合物。目前以報導的鄰叔丁基環己醇的合成方法，一種是以鄰叔丁基苯酚為原料，在催化劑鎳的作用下，將苯環加氫還原得鄰叔丁基環己醇（Tert-butyl cyclohexanol and its preparation method，Faming Zhuanli Shenqing, 103570500, 12 Feb 2014；Method for synthesizing o-(tert-butyl)cyclohexyl acetate flavor，Faming Zhuanli Shenqing, 103193638, 10 Jul 2013）；這種方法存在所需反應溫度高以及加氫壓力高的問題，操作存在較大的安全風險。
另一種方法是以鄰叔丁基環己酮為原料，在一系列結構複雜的配合物的催化下將羰基進行還原，得鄰叔丁基環己醇（Biocatalytic reduction of selected cyclohexanones，International Journal of ChemTech Research, 3(4), 1835-1839; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-trifluoromethanesulfonyldiisobutylalane. Comparison of its reactivity with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 32(1), 219-224; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 31(4), 840-844; 2010）；這種方法存在催化劑來源少價格昂貴的缺點。
而關於鄰叔丁基環己醇的異構體的獲取方式多為不對合成法（The temperature dependence of the diastereoselective reduction of 2-t-butylcyclohexanone with diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide，Tetrahedron, 50(23), 6819-24; 1994；Raney Ni-Al alloy-mediated reduction of alkylated phenols in water，Journal of Chemical Research, (1), 5-7; 2009）；這種方法所得產物，其光學純度很難達到99%以上。
技術實現要素：
為了進一步研究鄰叔丁基環己醇的合成以及拆分，本發明以鄰叔丁基環己酮為原料，經氫化試劑還原得鄰叔丁基環己醇，再進行動力學或動態動力學拆分得(1S)-鄰叔丁基環己醇以及(1R)-鄰叔丁基環己醇。具體實現過程如下：
1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料鄰叔丁基環己酮、硼氫化鈉，保持低溫條件進行反應，得鄰叔丁基環己醇；
2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環己醇為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶，在一定的溫度下進行動力學拆分反應，得 (1R)-鄰叔丁基環己醇的醯基化合物以及(1S)-鄰叔丁基環己醇；過濾、濃縮、過柱得(1R)-鄰叔丁基環己醇的醯基化合物以及(1S)-鄰叔丁基環己醇純品；
3）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環己醇為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進行動態動力學拆分反應，得 (1R)-鄰叔丁基環己醇的醯基化合物，過柱純化待用；
3）將步驟2）或步驟3）所得(1R)-鄰叔丁基環己醇的醯基化合物加入到按一定比例配製的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜進行反應，檢測檢測反應進度，反應結束後，過柱純化可得純品(1R)-鄰叔丁基環己醇，最終產品的光學純度可以達99%以上；
以上操作所述步驟2）及步驟3）中所述的醯基供體為對氯苯酚乙酸酯，其加入量與原料鄰叔丁基環己醇的當量比為1:1.0~1.5；步驟2）及步驟3）中所述的脂肪酶為螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，其加入量為原料鄰叔丁基環己醇質量的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為固體超強酸SO42-_Fe2O3，其加入量為原料鄰叔丁基環己醇質量的5%~20%。
本發明以鄰叔丁基環己酮為原料經氫化還原、動態動力學拆分得鄰叔丁基環己醇以及它的兩種醇的異構體。本方法具備操作簡單，產品收率高、光學純度好等特點，在鄰叔丁基環己醇的製備以及拆分研究中具有極大的指導和應用價值。
具體實施方式
實施例1
1）冰浴條件下，於單口燒瓶內加入200ml無水甲醇，15.4g鄰叔丁基環己酮，攪拌待體系降至0℃後，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成後，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應4h，點板檢測鄰叔丁基環己酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇後用100ml二氯甲烷萃取三次，合併二氯甲烷、乾燥、濃縮後可得鄰叔丁基環己醇15.19g，收率為97.4%。
2）在恆溫搖床內，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環己醇、9.0g對氯苯酚乙酸酯、1.0g螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進行反應，6小時後，檢測鄰叔丁基環己醇轉化率達50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環己醇消失，轉化為(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物以及(1S)-鄰叔丁基環己醇混合物的粗品，過柱可得(1S)-鄰叔丁基環己醇7.66g，S構型收率為49.1%，得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物9.69g，收率為49.0%。
3）在恆溫搖床內，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環己醇、18.0g對氯苯酚乙酸酯、1.0g螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、3g固體超強酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進行反應，12小時後，檢測鄰叔丁基環己醇消失，轉化為(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱可得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物19.09g，收率為96.4%。
4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物9g加入到150ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰9g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入150ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇的粗品。
5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環己醇6.91g，此步收率97.4%，經檢測，最終產品(1R)-鄰叔丁基環己醇的ee值為99.6%。
實施例2
1）冰浴條件下，於單口燒瓶內加入1000ml無水甲醇，154g鄰叔丁基環己酮，攪拌待體系降至0℃後，加入120g硼氫化鈉，投料完成後，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應4h，點板檢測鄰叔丁基環己酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇後用400ml二氯甲烷萃取三次，合併二氯甲烷、乾燥、濃縮後可得鄰叔丁基環己醇153.66g，收率為98.5%。
2）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環己醇、90g對氯苯酚乙酸酯、6g螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進行反應，8小時後，檢測鄰叔丁基環己醇轉化率達50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環己醇消失，轉化為(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物以及(1S)-鄰叔丁基環己醇混合物的粗品，過柱可得(1S)-鄰叔丁基環己醇38.38g，S構型收率為49.2%，得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物48.86g，收率為49.3%。
3）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環己醇、180g對氯苯酚乙酸酯、6g螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、15g固體超強酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進行反應，12小時後，檢測鄰叔丁基環己醇消失，轉化為(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱可得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物96.23g，收率為97.2%。
4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物40g加入到300ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰40g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(1R)-鄰叔丁基環己醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入400ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇的粗品。
5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環己醇30.76g，此步收率97.6%，經檢測，最終產品(1R)-鄰叔丁基環己醇的ee值為99.4%。