一種硫酸奈替米星凍乾粉針及其製備方法
2023-06-21 02:38:11 1
專利名稱：一種硫酸奈替米星凍乾粉針及其製備方法
技術領域：
本發明屬於一種藥物製劑，具體涉及一種利用包合技術製備抗生素類注射用硫酸奈替米星凍乾粉針及其製備方法。
背景技術：
硫酸奈替米星Netilmicin Sulfate，NTM是1994年引進的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，通過抑制敏感微生物的正常蛋白質合成來起作用。主要用於大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等革蘭陰性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關節、腹腔等部位感染，其主要特點是對耐藥菌及內醯胺耐藥菌作用強，成為臨床有氨基糖苷類應用指徵的首選藥物。硫酸奈替米星口服不易吸收，肌肉注射吸收迅速完全，該藥主要劑型為注射液。但由於奈替米星的水溶液對熱不穩定，易出現變色和含量下降，必須加入較多的抗氧劑，不利於臨床使用。中國專利CN10146178;3B公開了一種「可靜脈注射的硫酸奈替米星納米膠束製劑及其製備方法」。該專利納米膠束將硫酸奈替米星包裹於疏水核中，以納米膠束凍幹製劑的方式靜脈給藥，雖然增加了製劑的穩定性，但是在製備過程中添加的輔料用量過大，給注射用藥帶來了安全隱患。另一方面，該專利製備方法較為複雜，製備成本高，溶液比例不合乎要求，如實施例2中加入的總物質量達到4310g，需要的溶劑量過大，依據其加入的物質總量計算，是無法溶解凍幹的。根據凍幹原理，此方法在工業化生產中也是不能夠得到目標產品的，不適合於大規模的工業化生產，同時膠束本身屬於膠團狀物質，屬於大分子物質， 不利於藥物的有效利用。國家食品藥品監督管理局2008年1月10日出臺了國食藥監注 [2008] 7號文件，其中規定注射劑所用輔料的種類及用量應儘可能少，就是針對市場上大量添加輔料引發的不良反應事件而出臺的相關文件。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足而提供一種輔料用量小，製備工藝簡單、 製備成本低，並無抗氧化劑加入的可大規模工業化生產的一種硫酸奈替米星凍乾粉針。本發明的另一個目的是提供一種利用包合技術製備硫酸奈替米星凍乾粉針的方法。本發明的目的是這樣實現的一種硫酸奈替米星凍乾粉針，其特徵在於包括硫酸奈替米星和附加劑通過包含如下步驟的方法製成將附加劑加水配成溶液，充分混勻後加入硫酸奈替米星攪拌溶解得硫酸奈替米星混懸液，將硫酸奈替米星混懸液過濾、分裝、冷凍乾燥得硫酸奈替米星凍乾粉針，其中所述的附加劑為包合分子和PH調節劑，其中硫酸奈替米星100g、包合分子75-120g、pH調節劑0. 5-1. Og調pH值為4. 8-5. 8 ；所述的包合分子選自白芨多糖、β -環糊精、尿素、硫脲、β -環糊精衍生物、去氧膽酸和澱粉；所述的調節劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。—種硫酸奈替米星凍乾粉針的製備方法，其特徵在於包含如下步驟①將包合分子加注射用水配成40 50%的溶液，加入硫酸奈替米星攪拌溶解加注射用水至全量，攪拌均勻得硫酸奈替米星混懸液，加入溶液總體積0. Γ0. 3%的藥用炭攪拌，吸附30分鐘以上，溶液溫度控制在33°C以下，取藥液檢測，調節ρΗ值為4. 8-5. 8及測定溶液
含量；
②檢驗合格後，粗濾除炭，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，無菌藥液灌裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥、壓蓋、貼標籤、包裝得硫酸奈替米星凍乾粉針成品。所述冷凍乾燥工藝包括如下步驟
①預凍。將製品溫度降至一35 一 45°C預凍2小時，回升至一 10 一 20°C再凍1小
時；
②升華乾燥。在冷凝器溫度降至一50°C穩定後，隔板溫度升至一 15°C，低溫升華乾燥 8-10小時；
③再乾燥。將隔板溫度設定為30°C，製品溫度維持在沈 ，真空保溫再乾燥5-7 小時。與現有技術相比，本發明的有益效果為
1、本發明在整個凍幹工藝過程中無太多的輔料添加，在保證製劑成分單一的同時，更加防止了各種由於輔料添加引起的不良反應。為了提高藥物的穩定性，本發明採用近年來製劑領域最先進的包合技術，大大增加了藥物的溶解度，調節了釋放速率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的刺激性與毒副作用。2、本發明中使用的白芨多糖具有其他包合分子不具有的抗氧化作用，特別針對易氧化的硫酸奈替米星而設計。白芨多糖(BSPS)是由甘露糖和葡萄糖聚合而成的，可以形成螺旋結構，具有形成包合內容藥物的效應，同時，白芨多糖具有無毒、抗氧化和穩定的特性， 在應用過程中具有安全有效，無毒副作用的特點。同時其特有的結構在凍幹過程中能夠替代凍幹骨架，減少輔料加入。經多次反覆的試驗發現，白芨多糖的包合效果對於硫酸奈替米星的易氧化缺點具有針對性的解決。3、本發明在生產工藝上進行改進，特別是凍幹時間和凍幹溫度，嚴格控制凍幹曲線，採取了反覆凍融的凍幹方式，不僅提高了藥物穩定性，也保證了藥物的單一性，減少了不良反應的發生，藥品成小分子狀態，提高了生物利用度。同時，本發明製備方法是通過反覆工業化生產試驗得到的結果，適合於大面積的工業化生產，相對於現有凍幹方式，縮短了凍幹時間，節約了凍幹成本和能源，減少了廢物排放。
具體實施例方式本發明申請人經過反覆研究和試驗，意外的發現白芨多糖作為包合分子材料，這其中還包括製備方法中配液和冷凍乾燥工藝的選擇，不僅使製劑在凍幹過程中無需太多的輔料添加，保證製劑成分單一的同時，還大大提高了藥物的穩定性，增加了藥物的溶解度， 調節了釋放速率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的刺激性與毒副作用。下面用實施例進一步描述本發明，但所述實施例僅用於說明本發明而不是限制本發明。實施例1
配方硫酸奈替米星 IOOg
權利要求
1.一種硫酸奈替米星凍乾粉針，其特徵在於包括硫酸奈替米星和附加劑通過包含如下步驟的方法製成將附加劑加注射用水配成溶液，充分混勻後加入硫酸奈替米星攪拌溶解得硫酸奈替米星混懸液，將硫酸奈替米星混懸液過濾、分裝、冷凍乾燥得硫酸奈替米星凍乾粉針，其中所述的附加劑為包合分子和PH調節劑，其中硫酸奈替米星100g、包合分子 75-120g、pH調節劑0. 5-1. Og調pH值為4. 8-5. 8 ；所述的包合分子選自白芨多糖、β _環糊精、尿素、硫脲、β -環糊精衍生物、去氧膽酸和澱粉；所述的PH調節劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。
2.一種硫酸奈替米星凍乾粉針的製備方法，其特徵在於包含如下步驟將包合分子加注射用水配成40 50%的溶液，加入硫酸奈替米星攪拌溶解加注射用水至全量，攪拌均勻得硫酸奈替米星混懸液，加入溶液總體積0. Γ0. 3%的藥用炭攪拌，吸附 30分鐘以上，溶液溫度控制在33°C以下，取藥液檢測，調節pH值為4. 8-5. 8及測定溶液含量；檢驗合格後，粗濾除炭，用0. 22um微孔濾膜除菌過濾，無菌藥液灌裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥、壓蓋、貼標籤、包裝得硫酸奈替米星凍乾粉針成品。
3.根據權利要求2所述的一種硫酸奈替米星凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述冷凍乾燥工藝包括如下步驟①預凍將製品溫度降至一35 一 45°C預凍2小時，回升至一 10 一 20°C再凍1小時；②升華乾燥在冷凝器溫度降至一50°C穩定後，隔板溫度升至一 15°C，低溫升華乾燥 8-10小時；③再乾燥將隔板溫度設定為30°C，製品溫度維持在沈 ^°C，真空保溫再乾燥5-7 小時。
全文摘要
本發明公開了一種硫酸奈替米星凍乾粉針及其製備方法，將硫酸奈替米星和附加劑加水配成硫酸奈替米星混懸液，經冷凍乾燥得硫酸奈替米星凍乾粉針，其中附加劑為包合分子和pH調節劑，包合分子選自白芨多糖、β-環糊精、尿素、硫脲、β-環糊精衍生物、去氧膽酸和澱粉，pH調節劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。本發明所需輔料少，製備工藝簡單，特別對凍幹工藝進行篩選優化，具有穩定性強、生物利用度高、生產成本低，質量安全可靠等特點。
文檔編號A61K31/7036GK102525963SQ201210027259
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月8日 優先權日2012年2月8日
發明者劉昔平, 劉瀏, 徐林華, 梅媛, 王萍, 陳杰楓, 陳葵祖 申請人:武漢普生製藥有限公司