用於生物系統的電刺激的裝置和植入系統的製作方法

2023-06-20 21:06:31 3

用於生物系統的電刺激的裝置和植入系統的製作方法
【專利摘要】本說明書公開了用於治療GERD的裝置和方法。患有GERD的個人可以通過根據某些預定義的規程把刺激裝置植入患者的下食管括約肌內並且把電刺激施加於患者的下食管括約肌被治療。本文公開的裝置具有簡化的設計，因為它們不需要能夠感測何時人進行溼吞咽的感測系統，具有改善的能量儲存要求，使得能夠具有改善的LES機能並且同時遞送另外的健康益處，並且使得在刺激終止後能夠具有改善的LES機能。
【專利說明】用於生物系統的電刺激的裝置和植入系統
[0001]交叉引用
[0002]本申請是於2011年3月4日提交的並且被轉讓於本申請的 申請人:的名稱為「DeviceandlmpIantationSystemforElectricalStimulationofBiological Systems，，的美國專利申請第13/041,063號的部分繼續申請，美國專利申請第13/041，063號進而依賴于于2010年3月5日提交的美國臨時專利申請第61/310,755號，於2010年3月30日提交的第61/318,843號，於2010年4月28日提交的第61/328，702號，於2010年8月5日提交的第61/371，146號，於2010年9月17日提交的第61/384，105號，於2010年11月16日提交的第61/414，378號，於2010年12月14日提交的第61/422，967號，以及於2011年2月21日提交的第61/444，849號，其全部具有同一個名稱，為了優先權。本申請也是於2012年3月13日提交的並且被轉讓於本申請的 申請人:的名稱為「SystemsandMethodsforElectricalIyStimulatingthe LowerEsophagealSphinctertoTreatGastroesophagealRefIuxDisease」的美國專利申請第13/419，255號的部分繼續申請，美國專利申請第13/419，255號進而是於2007年5月14日提交的美國專利申請第12/300，614號的繼續申請。本申請還依賴于于 2011 年 5 月 3 日提交的並且名稱為 「Methodsof TreatingObesityandContro I lingWeightGain」的美國專利臨時申請第61/482，145號。以上的申請中的每個在此其整體通過引用併入。
發明領域
[0003]本發明大體上涉及用於生物系統的電刺激的方法和設備。更具體地，本發明涉及用於通過電刺激胃腸系統的一部分來治療胃食管返流疾病(GERD)的方法和設備。
[0004]發明背景
[0005]胃-食管返流疾病(GERD)是一個普遍的問題並且在主要的和輔助的護理裝置的管理上是高成本的。這種病症產生於當胃-十二指腸內容物從胃返流入食管中時食管黏膜暴露於胃酸和膽汁。酸和膽汁損傷食管黏膜，導致胃灼熱、潰瘍、流血和結疤，以及長期併發症例如巴雷斯特食管症(癌症前食管內層)和食管的腺癌症。患有GERD的患者可能僅在白天期間經受症狀，被稱為晝間GERD，並且可能在晚上不經受任何GERD症狀，被稱為夜間GERD。晝間或白天或直立GERD已經被與tLESR相關聯，並且可以在患者具有胃灼熱、逆流或二者的症狀時被診斷出。 [0006]GERD的嚴重性從餐後到直立、到仰臥、到雙姿勢返流漸進地增加。如通過減少的LES壓力和長度反映的結構缺陷對於餐後的和直立的返流較不常見。與中和返流的酸的改善的唾液產生以及由重力輔助的返流物的增強的清除相關聯的改善的食管感覺導致較少的食管損傷。
[0007]生活方式建議和抑酸劑療法被提倡作為用於該疾病的首選的治療方法。然而，因為大多數的患有中等至嚴重的晝間GERD疾病的患者不能夠充分響應於這些首選的措施並且需要進一步的治療，所以其他的替代形式，包括藥學的、內窺鏡的和外科手術的療法，被米用。[0008]最普遍地採用的藥學治療是每日使用用於抑制酸的H2受體拮抗劑(H2RA)或質子泵抑制劑(PPI)。因為胃食管返流疾病通常一旦藥物療法被中斷就會復發，所以大多數的患有該疾病的患者需要長期藥物療法。然而，每日使用PPI或H2RA在減輕晝間GERD症狀中或作為保養療法不是普遍地有效的。此外，不是所有的患者都對在他們的餘生必須每日服用藥物或間歇地服用藥物進行治療的思路滿意，並且許多患者對用於管理他們的返流疾病的非藥學選擇感興趣。
[0009]用於治療晝間GERD的多種內窺鏡程序已經被嘗試。這些程序可以被分為三個途徑:內窺鏡縫合(其中將針插入胃賁門中以褶皺化和增強下食管括約肌)，向下食管通過內窺鏡施加能量，以及向遠端食管的肌肉層中注射填充劑。然而，這些程序具有風險，並且在技術上是複雜的並且涉及長的程序時間。作為結果，這些程序已經大規模地被廢止。
[0010]開放外科手術或腹腔鏡胃底折術也被用於矯正疾病的起因。然而，外科手術程序與顯著的發病以及小的但是重要的死亡率相關聯。此外，對進行手術治療的患者的長期隨訪表明許多患者繼續需要酸抑制藥物治療。也沒有令人信服的證據證明胃底折術在長期來看減小了食管腺癌的風險。
[0011]雖然電刺激已經被建議用於晝間GERD的治療，但是有效的電刺激系統尚未被演示。特別地，現有技術教導有效的電刺激需要對患者的吞咽進行主動的、實時的感測並且基於感測到的吞咽立即停止刺激。例如，某些現有技術途徑需要持續地感測食管的某些生理性改變，例如食管PH的改變，以探測酸返流和/或食管運動性，並且基於這樣的感測到的改變，啟動或終止電刺激以分別地瞬時地關閉或打開LES，由此避免酸返流事件。其他的現有技術途徑需要使用對吞咽的感測進行連續的刺激，以及停止刺激以允許正常的吞咽發生。這導致了複雜的裝置並且尚未在實踐中被證明是可行的或有效的。
[0012]因此，仍然需要可以在長期幫助減輕晝間GERD的症狀，而不會不利地影響患者的生活質量的安全並且有效的治療方法。特別地，需要不抑制患者吞咽並且不依賴於來自患者的LES的即時響應以避免酸返流的事件的簡單的、有效的晝間GERD裝置和治療方法。需要被編程以實施這樣的規程的治療規程和裝置，其可以被容易地編程並且不需要用於有效地並且安全地操作的複雜的生理傳感機制。此外，不僅在基於刺激的療法中需要更好的裝置，而且也需要使這樣的裝置能夠在身體中的任何期望的位置處容易並且迅速地部署的安全的並且微創的方法和系統。
[0013]另外期望的是具有用於治療晝間GERD的包括適於被放置在患者的LES組織中的刺激器和可選擇的傳感器的系統。
[0014]另外期望的是具有用於治療晝間GERD的包括適於被放置在患者的GI內腔中的有源的可植入的醫療裝置(AIMD)和臨時傳感器的系統，其中傳感器被設計為自然地溶解或穿過內腔並且AMD適於動態地獲取、處理感測到的數據、測量感測到的數據的質量並且僅當傳感器存在時使用感測到的數據。
[0015]另外期望的是具有用於臨時治療晝間GERD的包括AMD的系統，AMD適於被放置在患者的GI內腔中，其被設計為自然地溶解或穿過內腔，並且適於把電刺激傳遞至在LES處或附近的組織。這樣的臨時刺激方案可以另外地被用於有可能受益於永久的刺激的患者的預篩選。
[0016]將另外期望的是刺激器使用周期性的或偶然的感測數據，通過動態地探測何時傳感器存在，確定何時傳感器正在傳輸或能夠傳輸數據，並且使用具有根據機會使用感測到的數據改變刺激參數的特定模式的應用程式處理感測到的數據來改善晝間GERD的治療。
[0017]也期望的是使某些或全部裝置參數的設置或校準自動化以減少對醫療隨訪的需要，減少護理提供者和患者的負擔，減少編程錯誤的概率，以及改善結果，由此改善晝間GERD的治療。
[0018]此外，遭受GERD、夜間GERD、晝間GERD、或瞬時下食管括約肌舒張(tLESR)的患者因為相關聯的返流事件通常使他們的進食習慣被損害。作為結果，這些個人經常經歷重量的波動，或主動地減肥，因為他們不能夠或不願意攝取很多的食物。
[0019]雖然經常不是完全有效的，但是常規的治療，例如每日使用H2受體拮抗劑(H2RA)或質子泵抑制劑(PPI)，可以把酸返流抑制至某種程度。在這樣的情況下，GERD患者可以發現，因為症狀改善，他或她開始進食更多並且重量增加。重量增加因此是常規的GERD治療的非意圖的並且非期望的後果。
[0020]因此也期望的是，具有在成功地減少或消除酸返流的同時避免或最小化典型地伴隨酸返流的成功治療的重量增加的用於GERD、夜間GERD、晝間GERD、或tLESR的治療。[0021]發明概沭
[0022]本申請涉及用於實現以下的任何療法目的的實施方案:治療晝間GERD ;食管返流；食管運動性障礙；食管神經的、肌肉的或神經肌肉的失調；改善或正常化患者的LES機能；治療患者以改善或正常化食管PH，其中所述改善或正常化在患者具有小於4的食管pH值持續不大於24小時期間的5%、10%、或50%或其某個部分的時間期間時實現；治療患者以防止由酸返流導致的對患者的下食管括約肌的損傷；治療患者以緩解由酸返流導致的對患者的下食管括約肌的損傷；治療食管-胃疾患；治療患者以阻止由酸返流導致的對患者的下食管括約肌的損傷的發展；修改或增加LES壓力；修改或增加食管體壓力；修改或改善食管體機能；減少胃灼熱的發病；修改或改善食管酸暴露；修改或改善食管清除；修改或改善返流物的體積或高度；修改或改善食管知覺或感覺；增加下食管伸縮性；探測何時患者吞咽；探測何時患者正在進食；探測患者的LES壓力；治療患者的胃腸病症；治療患者以最小化患者對某些固體或液體的消耗；減少與晝間GERD相關聯的患者症狀，其中這樣的減少通過患者生活質量調查中的改善被測量，並且其中所述改善通過使患者提供在治療之前對所述生活質量調查的第一組響應並且使患者提供在所述治療之後對所述生活質量調查的第二組響應並且把所述第一組響應與所述第二組響應比較來計算；為了上文列出的任何療法目的治療患者，具有避免組織習慣化、組織疲勞或某些不良反應(包括但不限於胸痛、吞咽困難、與吞咽相關聯的疼痛、胃灼熱、對周圍組織的損傷或心律失常)的額外要求。
[0023]上文列出的療法目的使用適於根據多個電刺激參數把電刺激遞送至以下的解剖區域中的一個或多個的刺激器(包括大型刺激器或微型刺激器)來實現:下食管括約肌；在LES的上方或近端5cm和/或下方或遠端5cm內；緊鄰於LES ;在LES周圍；食管體；上食管括約肌(UES);在胃食管交界處內、緊鄰處或周圍；食管，包括食管體、LES和UES ;緊鄰於食管；在食管周圍；在胃處或胃內；供應LES或胃食管交界處的神經；供應食管體的神經；供應UES的神經；供應食管(包括食管體、LES和UES)的神經；器官系統的黏膜下層，包括緊鄰於LES、食管、胃腸區域或UES以使用電場刺激導致毗鄰的平滑肌收縮的黏膜下層，和/或毗鄰的肌層或漿膜。[0024]在一個實施方案中，優選的微型刺激器包括具有被永久附接的電極的可植入的刺激器裝置，該電極小至足以通過內窺鏡放置在LES的黏膜下層空間中，包括在長度上小於50mm,在寬度上小於IOmm,和/或在厚度上小於10mm。
[0025]在一個實施方案中，優選的大型刺激器包括具有可拆卸的刺激導線並且具有與常規的心臟起搏器或神經刺激器可比較的形狀因數的可植入的刺激器裝置。大型刺激器裝置適於被植入在肌層或漿膜中的皮下空間中並且被配置為使其導線穿過患者的腹壁以把電極附接於患者的LES肌肉組織。
[0026]在一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法比現有技術的裝置和治療方法需要較少的能量來操作並且實現療法上有效的結果。在另一個實施方案中，在具有異常的LES機能的患者中，本文公開的裝置和治療方法甚至在電刺激被終止之後能夠在患者內導致持續的正常化的LES機能、改善的LES機能、或足夠的LES機能。
[0027]在一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法甚至在電刺激被終止之後能夠在患者內導致休息LES壓力的持續增加。在另一個實施方案中，本文公開的裝置具有簡化的設計，因為，雖然被用於治療遭受上文列出的多個小病中的一個的患者，它們不需要能夠感測何時人進行溼吞咽的傳感系統，所述溼吞咽包括具有大於Icc的大丸劑體積的吞咽，不需要在電刺激器本地的任何能量儲存部件，例如電容器或電池，和/或相對於現有技術能夠具有更小的大小和能量儲存要求。在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法導致患者改善的療法體驗，因為它們避免導致UES、食管或LES肌肉疲勞和/或吞咽困難，並且此外，在最小化患者在電刺激期間感受任何疼痛或使人不愉快的症狀的可能性的刺激範圍中操作。
[0028]在一個實施方 案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過把電刺激施加於LES並且終止電刺激實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，由此刺激使使用多個參數包括LES壓力或機能測量的患者的LES機能在刺激的期間和/或在刺激被終止之後的某個持續時間改善或正常化。
[0029]在一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過把電刺激施加於LES並且終止電刺激實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，由此刺激使使用多個參數包括LES壓力測量的患者的LES機能在刺激的期間和/或在刺激被終止之後的某個持續時間改善至足夠的水平以實現上文提到的一個或多個療法目的。
[0030]在一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過把電刺激施加於LES並且終止電刺激實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，由此刺激使使用多個參數包括LES壓力測量的患者的LES機能在刺激的期間和/或在刺激被終止之後的某個持續時間改善至少10%。
[0031]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過把電刺激施加於LES並且終止電刺激實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，由此刺激使患者的LES壓力在刺激的期間和/或在刺激被終止之後的某個持續時間增加。
[0032]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過把電刺激施加於LES並且終止電刺激實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，由此刺激使患者的食管酸暴露在刺激的期間和/或在刺激被終止之後的某個持續時間改善。
[0033]在一個實施方案中，所述刺激被設計為產生休息LES伸縮性的增加而不影響LES舒張的能力，由此改善患者的舒適性並且避免症狀，例如吞咽困難。
[0034]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及在刺激後實現上文描述的LES壓力增加和機能的正常化而無需任何本地的能量儲存部件例如電池或電容器的電刺激系統和治療方法。在一個實施方案中，所述電刺激系統包括如在美國專利第7，702，395號、美國專利申請第10/557，362號和第12/598，871號、和PCT申請第PCT/US09/55594號和第PCT/US10/35753號中描述的微型刺激器，其通過引用併入本文。
[0035]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及使用用於脈衝整形的最小的能量儲存件在刺激後實現上文描述的LES壓力增加和機能的正常化的電刺激系統和治療方法，其中所述最小的能量儲存件能夠以IV至IOV (優選2.5V至4.5V)的電壓儲存大於O個電子但是小於約100 μ A-s的電子。
[0036]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及在刺激後實現上文描述的LES壓力增加和機能的正常化，而不使用能夠感測溼吞咽、進食階段、或何時患者進行或將要進行把大丸劑傳送經過他的食管的任何本地感測部件的電刺激系統和治療方法。
[0037]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過以下方式操作電刺激裝置實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法，在給定的24小時期間中，小於該時間的100%，以非連續的或周期操縱的方式，小於該24小時期間的100%，高至時間期間的預定義的百分數，例如90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%或在其中的任何增量，高至其中裝置可以持續地操作的最大「接通」期間，例如12小時，或高至其中裝置不進行操作的最大「斷開」期間，例如12小時。在一個實施方案中，裝置的「接通」期間小於裝置的「斷開」期間或彼此相同。在另一個實施方案中，裝置的「接通」期間大於裝置的「斷開」期間。
[0038]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過以下方式實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法:測量眾多參數，把所述參數輸入算法中，並且基於通過所述算法計算出的總分數啟動、終止或以其他方式修改對LES的電刺激，其中所述算法可以在刺激器或分離的系統中實施。
[0039]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過以下方式實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法:測量眾多參數，把所述參數輸入算法中，並且基於通過所述算法計算出的總分數啟動、終止或以其他方式修改對LES的電刺激。所述算法可以獨立於所述刺激系統的操作來執行，並且特別地，不需要被實時地操作以基於探測到的事件修改刺激。所述算法可以被離線地執行，本地地或遠程地，所述執行的結果然後被用於在某個較後的時間點修改電刺激型式。所述算法可以在所述電刺激系統外側在所述患者的身體外部的患者裝置或編程裝置中完全地或部分地執行並且然後被無線地發送回所述電刺激系統。
[0040]在 另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及通過以下方式實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法:通過使用加速度計和/或傾斜計測量患者花費在仰臥位上的時間量，並且基於該測量到的時間把電刺激施加於所述LES。
[0041]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及以最小化LES肌肉疲勞，最小化療法的能量需求並且最小化可能由電刺激所述LES導致的所述患者經歷的不舒服的感覺或疼痛的方式實現上文列出的療法目的的電刺激系統和治療方法。[0042]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及用於刺激患者內的解剖結構的系統，包括適於被植入所述患者中的刺激器以及適於與所述刺激器分離地植入所述患者中的傳感器，其中所述傳感器被配置為感測所述患者的生理參數並且把指示所述生理參數的數據通信至所述刺激器或分析系統並且其中所述刺激器被編程以基於所述數據修改至少一個刺激參數。
[0043]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及用於刺激患者內的解剖結構的系統，包括適於被植入所述患者中的刺激器以及適於被植入所述患者中的傳感器，其中所述傳感器被配置為感測所述患者的生理參數，與所述刺激器有線或無線通信，並且把指示所述生理參數的數據通信至所述刺激器，並且其中所述刺激器被編程以基於所述數據修改至少一個刺激參數。
[0044]在另一個實施方案中，本文公開的裝置和治療方法涉及用於刺激患者內的解剖結構的系統，包括具有用於接收來自傳感器的數據的接收器的刺激器，以及分析接收到的數據並且調整至少一個刺激參數的控制單元。所述刺激器最小地包括容納刺激電路的結構以及用於調整所述至少一個刺激參數的裝置。所述刺激電路包括電力源以及用於遞送刺激的裝置。所述用於遞送刺激的裝置包括多個電接觸部。在一個實施方案中，所述傳感器適於測量壓力或阻抗並且把所述壓力或阻抗數據通過單向通信或雙向通信傳輸至所述刺激器。
[0045]可選擇地，所述刺激器或外部系統包括用於接收來自傳感器的所述數據的接收器，以及分析接收到的數據並且調整所述至少一個刺激參數的控制單元。所述刺激器最小地包括容納刺激迴路的結構以及用於調整所述至少一個刺激參數的裝置。所述刺激電路包括電力源以及用於遞送刺激的裝置。所述用於遞送刺激的裝置包括多個電接觸部。在一個實施方案中，所述傳感器是PH膠囊。所述傳感器適於測量生理pH並且傳輸來自所述患者的食管的內腔內的PH數據。所述傳感器可以被定位在胃管或導液管內並且可以把PH數據通過單向通信或雙向通信傳輸至所述刺激器。
[0046]可選擇地，所述刺激器包括適於執行多個程序指令以基於數據例如pH數據調整所述至少一個刺激參數的控制器。所述PH數據被連續地從pH膠囊流至所述刺激器。如果在預定義的期間內，所述PH數據小於第一閾值(高於第二閾值)持續時間的百分數的話，所述控制器調整一個或多個刺激參數以增加所述患者的刺激劑量。例如，所述第一閾值是PH4並且所述第二閾值是依據24小時記錄確定的pH值的5%-100%。所述刺激參數包括在給定的時間期間內的刺激的數量和/或每個刺激事件的持續時間。所述刺激參數中的至少一個被最大值限定。所述刺激參數中的至少一個被最小值限定。
[0047]可選擇地，如果在預定義的期間內所述食管pH數據小於第一閾值(小於第二閾值)持續時間的百分數的話，所述控制器調整一個或多個刺激參數以降低患者的刺激劑量。例如，所述第一閾值是PH4並且所述第二閾值是依據24小時記錄確定的pH值的0-5%。所述刺激參數包括在給定的時間期間內的刺激的數量和/或每個刺激事件的持續時間和/或所述刺激的幅度。所述刺激參數中的至少一個被最大值限定。所述刺激參數中的至少一個被最小值限定。
[0048]可選擇地，所述刺激器包括適於執行多個程序指令以基於數據調整所述至少一個刺激參數的控制器，其中所述數據包括PH數據、壓力數據、加速度計數據、傾斜計數據、阻抗數據中的至少一個或其的 組合。本領域的技術人員將意識到，其他的感測、患者輸入或用戶輸入可以被用於調整所述刺激參數。所述數據從所述刺激器或直接從所述傳感器傳輸至位於所述患者外部的裝置。
[0049] 在一個實施方案中，當所述患者和外部裝置在預定義的距離內時自動地發生所述傳輸。在另一個實施方案中，當所述患者和外部裝置在預定義的距離內時使能所述傳輸並且僅當被所述患者明確地授權時發生所述傳輸。所述外部裝置適於接收來自第二外部裝置的指示刺激參數的數據並且把所述指示刺激參數的數據通信至所述患者內的刺激器。
[0050]在一個實施方案中，所述第二外部裝置可以與所述第一外部裝置組合併且容納在所述第一外部裝置內。所述刺激器包括適於監視所述傳感器的狀態的控制器。在另一個實施方案中，所述適於監視所述傳感器的狀態的控制器被定位在外部裝置中。如果所述傳感器不能夠響應於來自所述控制器的通信嘗試或所述傳感器不能進行診斷測試，那麼所述控制器產生指示傳感器故障狀態的信號。如果所述控制器接收指示所述傳感器已經從期望的位置遷移至非期望的位置的數據，那麼所述控制器產生指示傳感器故障狀態的信號。所述指示所述傳感器已經從期望的位置遷移至非期望的位置的數據包括PH小於閾值持續大於預定義的時間期間。
[0051]可選擇地，所述刺激器包括容納刺激電路的結構、接收來自所述傳感器的數據的接收天線、以及分析接收到的數據並且調整所述至少一個刺激參數的控制單元。所述接收天線可以另外用於使能到所述刺激器的能量傳遞。所述傳感器包括本地能量源並且適於把能量從所述傳感器傳遞至所述刺激器。所述傳感器的一個實施例是被錨固於胃管或導液管的PH膠囊或pH傳感器。在另一個實施方案中，所述傳感器可以被在所述患者外部的能量源供電。
[0052]在另一個實施方案中，本文公開的裝置刺激患者內的解剖結構並且包括適於植入所述患者中的刺激器以及適於與所述刺激器分離的被暫時地定位在所述患者的內腔內的傳感器，其中所述傳感器被配置為感測所述患者的生理參數並且把指示所述生理參數的數據通信至所述刺激器並且其中所述刺激器被編程以基於所述數據修改至少一個刺激參數。
[0053]在另一個實施方案中，本文公開的裝置收集來自患者內的數據並且把所述數據傳輸至所述患者的身體外側並且包括適於被植入所述患者中的記錄裝置，其中所述記錄裝置包括適於存儲多個數據的存儲器；以及適於與所述記錄裝置分離的被暫時地植入所述患者的內腔中的傳感器，其中所述傳感器被配置為感測所述患者的生理參數並且把感測到的數據通信至所述記錄裝置並且其中所述記錄裝置能夠存儲所述感測到的數據並且把感測到的數據無線地傳輸至被定位在身體外側的接收器。
[0054]在另一個實施方案中，本裝置和療法治療異常的食管酸暴露或晝間GERD症狀,而不增加LES壓力或伸縮性，而是通過防止tLESR，增加食管適應性，消除返流物的體積或改變被返流物導致的食管症狀的感知。
[0055]在另一個實施方案中，本說明書涉及一種用於增加壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的系統，包括:至少一個電極，其被定位為緊鄰於所述LES ;波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極；控制器，其被配置為電刺激所述LES以增加所述壓力或改善所述LES的機能，並且在刺激期間和/或之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作而把所述LES的平均壓力保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；以及加速度計，其被耦合於所述控制器用於感測所述患者的姿勢數據，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於來自所述加速度計的所述姿勢數據的分析調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數。
[0056]在另一個實施方案中，本說明書涉及一種用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的方法，包括以下步驟:提供可植入的脈衝發生器(IPG)，所述脈衝發生器包括可操作地連接于波形發生器的至少一個電極；把所述IPG植入在患者內，使得所述至少一個電極被定位為緊鄰於所述LES ;提供控制器，所述控制器被配置為電刺激所述LES以增加所述LES的壓力，並且在刺激期間和/或之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作而把所述LES的平均壓力保持為高於一壓力水平或把LES機能保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的預定義的機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；以及提供耦合於所述控制器的用於感測所述患者的姿勢數據的加速度計，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器基於來自所述加速度計的所述姿勢數據的分`析調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數。
[0057]在一個實施方案中，所述用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力的方法還包括當所述姿勢數據跨過預確定的閾值時把所述控制器從第一刺激模式切換至第二刺激模式的步驟。在一個實施方案中，所述姿勢數據包括在仰臥位中花費的時間並且所述閾值被設置為1、5、30、或60分鐘。在另一個實施方案中，所述姿勢數據包括相對於水平位置的傾斜度並且所述閾值被設置為140、150、160、或170度。
[0058]在一個實施方案中，所述第一刺激模式包括劑量模式並且所述第二刺激模式包括循環模式，其中所述劑量模式提供基於一天中的時間(例如7AM、9:30AM、1:30PM等等)的預編程的刺激時間段並且所述循環模式提供在給定的時間期間內有規律地間隔的刺激時間段(例如每2小時或每3小時)。
[0059]在一個實施方案中，所述用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的方法還包括在進入所述第二刺激模式之後應用阻擋時間的步驟，在所述阻擋時間期間沒有另外的刺激能夠被施加，其中在進入所述第二刺激模式之前開始的任何刺激被允許在啟動所述阻擋時間之前完成。
[0060]在一個實施方案中，所述用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的方法還包括當所述姿勢數據下降至低於所述預確定的閾值時把所述控制器從所述第二刺激模式切換至所述第一刺激模式的步驟。
[0061]在另一個實施方案中，本發明的說明書涉及一種用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的系統，包括:至少一個電極，其被定位為緊鄰於所述LES ;波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極；控制器，其被配置為電刺激所述LES以增加所述LES的壓力或改善所述LES的機能，並且在刺激期間和在刺激之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作把所述LES的平均壓力或機能保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；以及被耦合於所述控制器的用於感測所述LES中的阻抗值的阻抗傳感器，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於來自所述傳感器的所述阻抗值的分析調整施加於所述LES的電脈衝串的參數。
[0062]在另一個實施方案中，本說明書涉及一種用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的方法，包括以下步驟:提供可植入的脈衝發生器(IPG)，所述脈衝發生器包括可操作地連接于波形發生器的至少一個電極；把所述IPG植入在患者內，使得所述至少一個電極被定位為緊鄰於所述LES ;提供控制器，所述控制器被配置為電刺激所述LES以增加所述LES的壓力或改善所述LES的機能，並且在刺激期間和在刺激之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作而把所述LES的平均壓力或機能保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或強度中的至少一個的壓力或機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；以及提供耦合於所述控制器的用於感測所述LES中的阻抗值的阻抗傳感器，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於來自所述傳感器的所述阻抗值的分析調整施加於所述LES的電脈衝串的參數。
[0063]在一個實施方案中，所述阻抗值的感測和分析包括以下步驟:在每個刺激時間段之前連續地記錄六個阻抗測量結果；丟棄高的測量值和低的測量值；把其餘的四個值取平均值以計算平均值或可變性指數；以及基於所述平均值或可變性指數修改刺激參數。
[0064]在一個實施方案中，修改所述刺激參數的步驟包括修改刺激電壓振幅以保持給定的電流(mA)。所述電壓振幅被最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允許變化限定。如果初始的六個阻抗測量被確定為不合適的，那麼所述刺激參數不被修改並且在預確定的時間期間之後重新進行阻抗測量。在一個實施方案中，所述預確定的時間期間是5分鐘。
[0065]在一個實施方案中，本 說明書涉及一種用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力或改善患者的下食管括約肌(LES)的機能的系統，包括:至少一個電極，其被定位為緊鄰於所述LES ;波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極；控制器，其被配置為電刺激所述LES以增加所述LES的壓力或改善所述LES的機能，並且在刺激期間和在刺激之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作把所述LES的平均壓力或機能保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；加速度計，其被耦合於所述控制器以接收來自外部裝置的信號，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於通過所述加速度計接收的預確定的型式調整施加於所述LES的電脈衝串的參數；以及外部裝置，其能夠基於來自所述患者的輸入把信號傳輸至所述加速度計。
[0066]在一個實施方案中，所述外部裝置包括電池供電的振動裝置，所述振動裝置包括至少一個患者可操作的按鈕，並且所述傳輸信號包括不同頻率的眾多振動信號。在一個實施方案中，所述振動裝置包括用於症狀的第一開始/停止按鈕、用於喝水時間的第二開始/停止按鈕和用於吃飯時間的第三開始/停止按鈕。
[0067]在另一個實施方案中，加速度計被耦合於所述控制器以接收患者在所述皮膚表面上的緊鄰於所述IPG的植入地點的輕叩產生的振動信號，其中一次輕叩使所述裝置產生指示喝水時間的信號，兩次輕叩使所述裝置產生指示吃飯時間的信號，並且三次輕叩使所述裝置產生指示症狀的信號。
[0068]在又一個實施方案中，本說明書涉及一種用於增加患者的下食管括約肌(LES)的壓力的方法，包括以下步驟:提供可植入的脈衝發生器(IPG),所述脈衝發生器包括可操作地連接于波形發生器的至少一個電極；把所述IPG植入在患者內，使得所述至少一個電極被定位為緊鄰於所述LES ;提供控制器，所述控制器被配置為電刺激所述LES以增加所述LES的壓力或改善所述LES的機能，並且在刺激期間和在刺激之後通過控制所述波形發生器反覆地執行以下動作而把所述LES的平均壓力或機能保持為高於減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平:產生並且通過所述電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及終止所述電脈衝串持續休息期間；以及提供耦合於所述控制器的用於接收來自外部裝置的信號的加速度計，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於通過所述加速度計接收的預確定的型式調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數；提供基於來自所述患者的輸入能夠把信號傳輸至所述加速度計的外部裝置；把所述外部裝置放置為緊貼所述患者的身體緊鄰於所述IPG的植入地點；以及激活所述外部裝置，其中所述激活導致信號從所述外部裝置傳輸到所述加速度計。 [0069]在一個實施方案中，所述外部裝置包括電池供電的振動裝置，所述振動裝置包括至少一個患者可操作的按鈕，並且所述傳輸信號包括不同頻率的眾多振動信號。激活所述外部裝置包括基於症狀或症狀觸發事件使所述患者以預確定的方式按下所述至少一個患者可操作的按鈕。在一個實施方案中，所述振動裝置包括用於症狀的第一開始/停止按鈕、用於喝水時間的第二開始/停止按鈕和用於吃飯時間的第三開始/停止按鈕。所述患者按下用於當前的症狀或症狀觸發事件的合適的開始/停止按鈕持續預確定的時間期間。在一個實施方案中，所述預確定的時間期間是15秒。在另一個實施方案中，所述振動裝置包括單一的患者可操作的按鈕，其中所述按鈕的一次輕叩表示喝水時間，所述按鈕的兩次輕叩表示吃飯時間，並且所述按鈕的三次輕叩表示症狀，所述患者針對當前的症狀或症狀觸發事件輕叩所述單一的患者可操作的按鈕合適的次數。
[0070]在一個實施方案中，本說明書公開了一種用於治療患有胃食管返流疾病的患者的系統，包括:至少一個電極，其被定位在所述患者的下食管括約肌(LES)以上3cm和以下3cm內；波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極；控制器，其被配置為電刺激所述LES以把所述LES的壓力或機能從第一水平增加至第二水平，其中LES壓力或機能的高於所述第一水平的增加在刺激的期間發生並且在刺激停止之後繼續並且其中所述控制器控制所述波形發生器以反覆地:a)產生並且通過所述至少一個電極把電脈衝串施加於所述LES持續刺激期間，以及b)終止所述電脈衝串持續休息期間。
[0071]可選擇地，所述第二水平是減少所述患者中的酸返流症狀的發生頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平。所述電脈衝串在3mA至8mA之間。所述刺激期間在長度上在5至60分鐘之間。所述控制器被編程以產生並且把電脈衝串施加於所述LES持續每日4至24個刺激期間，其中每個刺激期間被休息期間分隔開。所述控制器被編程以產生在24小時或更長的循環期間內的0.1秒至60秒的接通期間和0.1秒至60秒的斷開期間。所述電脈衝串由具有在IOHz至200Hz之間的頻率的脈衝組成。所述電脈衝串的脈衝寬度的範圍在100μ s至ΙΟΟΟμ S。所述控制器被編程以產生並且把電脈衝串施加於所述LES持續每日多於11個刺激期間，其中每個刺激期間被休息期間分隔並且其中每個刺激期間由小於3mA的電脈衝組成。所述刺激期間由被施加持續長於10分鐘的時間期間的小於3mA的電脈衝組成。
[0072]可選擇地，所述系統還包括加速度計，其被耦合於所述控制器用於感測所述患者的姿勢數據，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器基於來自所述加速度計的所述姿勢數據的分析調整施加於所述LES的電脈衝串的參數。所述控制器被配置為當所述姿勢數據跨過預確定的閾值時從第一刺激模式切換至第二刺激模式。所述姿勢數據包括在仰臥位中花費的時間並且所述閾值被設置為1、5、30、或60分鐘。所述姿勢數據包括相對於水平位置的傾斜度並且所述閾值被設置為140、150、160、或170度。所述第一刺激模式包括提供每一天中的時間的預編程的刺激時間段的劑量模式並且所述第二刺激模式包括提供在給定的時間期間內有規律地間隔的刺激時間段的循環模式。所述控制器被配置為在進入所述第二刺激模式之後應用阻擋時間，其中在所述阻擋時間期間沒有另外的刺激被施加並且其中在進入所述第二刺激模式之前開始的任何刺激被允許在啟動所述阻擋時間之前完成。所述控制器被配置為當所述姿勢數據跨過預確定的閾值時從第二刺激模式切換至第一刺激模式。所述控制器被配置為在進入所述第一刺激模式之後應用阻擋時間，其中在所述阻擋時間期間沒有另外的刺激被施加並且其中在進入所述第一刺激模式之前開始的任何刺激被允許在啟動所述阻擋時間之前完成。
[0073]可選擇地，所述系統還包括耦合於所述控制器的用於感測所述LES中的阻抗值的阻抗傳感器，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器基於來自所述傳感器的所述阻抗值調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數。所述系統感測所述阻抗值並且通過在每個刺激時間段之前連續地記錄多於兩個阻抗測量結果，丟棄高的測量值和低的測量值，檢查不合適的值，並且把其餘的值取平均值以基於所述平均值修改刺激參數分析所述阻抗值。所述系統通過修改刺激電壓振幅來修改刺激參數以遞送穩定、一致的電流(mA)。所述電壓振幅被最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允許變化限定。所述系統感測所述阻抗值並且通過在每個刺激時間段之前連續地記錄多於兩個阻抗測量結果，丟棄高的測量值和低的測量值，檢查不合適的值，把其餘的值取平均值，並且如果所述四個阻抗測量被確定為過於不合適的的話，在預確定的時間期間之後重新進行阻抗測量來分析所述阻抗值。所述預確定的時間期間是5分鐘。
[0074]可選擇地，所述系統還包括在所述患者外部的裝置，其中所述裝置能夠基於來自所述患者的輸入傳輸信號；以及加速度計，其被耦合於所述控制器用於接收來自所述外部裝置的信號，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器基於通過所述加速度計接收的信號調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數。所述外部裝置包括具有至少一個患者可操作的按鈕的振動裝置，並且所述振動裝置被配置為傳輸包括不同頻率的眾多振動信號的信號。所述振動裝置包括用於症狀的第一開始/停止按鈕、用於喝水時間的第二開始/停止按鈕和用於吃飯時間的第三開始/停止按鈕。所述外部裝置被配置為當所述外部裝置被放置為緊貼所述患者的身體緊鄰於所述IPG的植入地點並且被激活以導致信號從所述外部裝置傳輸到所述加速度計時把振動信號傳輸至所述加速度計。 [0075]可選擇地，所述系統還包括加速度計，其被耦合於所述控制器用於接收患者在所述皮膚表面上的緊鄰於所述IPG的植入地點的輕叩產生的振動信號，其中一次輕叩使所述裝置產生指示喝水時間的信號，兩次輕叩使所述裝置產生指示吃飯時間的信號，並且三次輕叩使所述裝置產生指示症狀的信號。
[0076]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有胃食管返流疾病(GERD)的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過以相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感並且同時改善LES機能、伸縮性和/或壓力的方式施加電脈衝刺激所述LES。
[0077]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過以使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且同時改善LES機能、伸縮性和/或壓力的方式施加電脈衝刺激所述LES。
[0078]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
[0079]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
[0080]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域來神經地調製胃壓，其中所述胃 壓的神經調製相對於不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
[0081]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌(LES)，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域來神經地調製胃壓，其中所述胃壓的神經調製使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
[0082]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域來神經地調製胃壓，其中所述胃壓的神經調製使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食。
[0083]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域來神經地調製胃壓，其中所述胃壓的神經調製相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
[0084]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食。
[0085]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
[0086]在另一個實施方案中，本說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:刺激緊鄰於所述LES的區域，其中所述刺激相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
[0087]在另一個實施方案中，本發明的說明書公開了一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:刺激緊鄰於所述LES的區域，其中所述刺激使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食 。
[0088]可選擇地，在上文提到的任何方法中，緊鄰於所述LES的區域在所述LES的l_3cm內。可選擇地，在上文提到的任何方法中，所述刺激沒有使所述患者遭受或經歷吞咽困難。可選擇地,在上文提到的任何方法中，所述刺激被連續地進行。可選擇地,在上文提到的任何方法中，所述刺激被間歇地進行。
[0089]這些和其他的實施方案將在下文參照附圖更詳細地討論。
[0090]附圖簡沭
[0091]本文公開的治療方法、裝置和系統的這些和其他的目的和優點在結合附圖閱讀時從以下的詳細描述將變得更加明顯，在整個附圖中相似的參考數字指示相應的零件，在附圖中:
[0092]圖1描繪了正常吞咽的生理過程；
[0093]圖2描繪了 GERD患者的在基線的溼吞咽；
[0094]圖3描繪了使用刺激的溼吞咽；
[0095]圖4描繪了一個示例性的壓力曲線，在刺激的期間以及在刺激後；
[0096]圖5描繪了另一個示例性的壓力曲線，在刺激的期間以及在刺激後；
[0097]圖6描繪了另一個示例性的壓力曲線，在刺激的期間以及在刺激後；
[0098]圖7描繪了又一個示例性的壓力曲線，在刺激的期間以及在刺激後；
[0099]圖8是已調製的脈衝串的示意圖；
[0100]圖9是描繪了被仰臥難治性時間期間跟隨的刺激時間段的時間線的圖示；
[0101]圖10是描繪了通過被仰臥取消期間跟隨的仰臥刺激模式觸發的刺激時間段的時間線的圖示；
[0102]圖11描繪了一個示例性的在患者的食管中的電極配置；
[0103]圖12描繪了另一個示例性的在患者的食管中的電極配置；
[0104]圖13描繪了另一個示例性的在患者的食管中的電極配置；
[0105]圖14是上胃腸道的橫截面圖示，其示出了在食管中的pH感測膠囊以及適於被植入患者的組織內的刺激器；
[0106]圖15是描繪了本發明的一個實施方案的某種參數設置方法的流程圖；
[0107]圖16是本發明的某些模塊的框圖的第一實施方案；
[0108]圖17是本發明的某些模塊的框圖的第二實施方案；
[0109]圖18是本發明的某些模塊的框圖的第三實施方案；
[0110]圖19是本發明的某些模塊的框圖的第四實施方案；
[0111]圖20是本發明的某些模塊的框圖的第五實施方案；
[0112]圖21是本發明的某些模塊的框圖的第六實施方案；
[0113]圖22是本發明的某些模塊的框圖的第七實施方案；
[0114]圖23是本發明的某些模塊的框圖的第八實施方案；
[0115]圖24是把壓力增加與基線、刺激和刺激後時期相關聯的圖；[0116]圖25是示出了隨時間的改善的LES壓力曲線的圖；
[0117]圖26是示出了隨時間的食管酸暴露降低的圖；
[0118]圖27是示出了隨時間的有害症狀降低的圖；
[0119]圖28是示出了隨時間的改善的LES壓力曲線的圖；以及，
[0120]圖29是詳細描述治療GERD並且同時增加患者的飽食感的方法的一個實施方案的流程圖。
[0121]發明的詳細描述
[0122]本發明涉及用於治療晝間胃-食管返流疾病(GERD)的可編程的可植入的電醫療裝置。本發明的電醫療裝置採用可以被以最小的創傷植入胃腸系統中的刺激器，包括大型刺激器或微型刺激器。特別地，這些裝置可以有益於深植入位置，對於其，具有比從身體外側提供更近的距離的天然的孔口通路。應當進一步意識到，本發明的裝置能夠刺激所有的平滑肌，不限於GI平滑肌，並且本發明的裝置可以被用於把刺激傳遞至近端胃或毗鄰於近端胃的區域以治療各種可以被胃的刺激影響的疾病，例如胃運動性問題和糖尿病。本申請還通過整體引用將美國專利第6，901，295號、PCT/US08/56479、和美國專利申請第12/030，222 號、第 11/539，645 號、和第 12/359，317 號併入本文。
[0123]為了本發明的目的，下食管括約肌(LES )包括在胃食管連接部、Z線或鱗柱狀上皮交界處上方或下方至少5cm的胃腸結構並且包括遠端食管、胃食管連接部、賁門和賁門或賁門括約肌的結構。
[0124]本文公開的系統和方法可以被用於實現多個不同的治療目的:晝間GERD的治療；改善或正常化患者的LES機能；低血壓LES的治療；增加休息或基線LES壓力；治療患者以改善或正常化食管pH,其中所述改善或正常化在患者具有小於預定義的值(例如〈4、5、6或7)的食管pH值持續不大於24小時時段的5%、10%、或15%或其某部分的時間段時被實現；治療患者以改善或正常化當在仰臥位時的食管PH，其中所述改善或正常化在患者具有小於4的食管pH值持續不大於24小時時段的5%的時間段時被實現；治療患者以防止被酸返流導致的對患者的食管的損傷；仰臥位誘發的晝間GERD的治療；活動誘發的晝間GERD的治療；仰臥位誘發的晝間GERD的防止；活動誘發的晝間GERD的防止；治療患者以緩解被酸返流導致的對患者的食管的損傷；治療患者以阻止被酸返流導致的對患者的食管的進一步損傷；治療患者以最小化患者的食管的瞬時舒張；修改或增加LES壓力；修改或增加食管體壓力；修改或改善食管體機能；修改或改善被返流物誘發的食管感覺；修改或改善返流物的體積；修改或改善返流物的接近水平；修改或改善返流物的清除；減少胃灼熱的發病或嚴重性；修改或改善食管酸暴露；增加下食管伸縮性；探測何時患者吞咽；探測何時患者正在進食；治療患者的胃腸病症；治療患者以最小化患者對某些固體或液體的消耗；減少與晝間GERD相關聯的患者症狀，其中這樣的減少通過患者生活質量調查中的改善被測量，並且其中通過在治療之前使患者提供對所述生活質量調查的第一組反應並且在所述治療之後使患者提供對所述生活質量調查的第二組反應並且把所述第一組反應與所述第二組反應進行比較來計算所述改善；為了上文列出的任何療法目的治療患者，具有避免組織習慣性、組織疲勞、組織傷害或損傷或某些不良反應(包括但不限於胸痛、吞咽困難、與吞咽相關聯的疼痛、胃灼熱、對周圍的組織的損傷或心律失常)的額外的要求。
[0125]所公開的治療方法可以在多個解剖區域內實踐並且裝置可以被植入多個解剖區域內，以實現上文描述的療法目的中的一個或多個。治療部位或植入部位包括:下食管括約肌；在LES、胃食管連接部、鱗柱狀上皮交界處或Z線上方5cm和下方5cm內；緊鄰於LES、胃食管連接部、鱗柱狀上皮交界處或Z線；在LES、胃食管連接部、鱗柱狀上皮交界處或Z線附近；食管體；上食管括約肌(UES);在胃食管交界處內、緊鄰處或附近；食管，包括食管體、LES和UES ;緊鄰於食管；在食管附近；在胃處或胃內；供應LES或胃食管交界處的神經；供應食管體的神經；供應UES的神經；或供應食管(包括食管體、LES和UES)的神經。
[0126]此外，應當意識到，需要較低量的能量的療法增加刺激裝置的長期功能。此外，電極的精確植入對於這些裝置的改善的效力和安全性是重要的。器官系統的黏膜下層，例如胃腸道內的在肌層黏膜和肌層腺(兩個高阻抗層)之間的區域，具有相對較低的電極-組織界面阻抗(被稱為其中的阻抗)並且因此對於導線植入和改善效力的刺激是期望的地點。此外，黏膜下層的疏鬆結締組織提供用於引導和創建用於導線植入和微型刺激器植入的通道的改善的環境。
[0127]在一個實施方案中，大型刺激器、微型刺激器或它們各自的電極被植入緊鄰於LES、食管或UES的黏膜下層中以使用電場刺激來導致毗鄰的平滑肌收縮。另外的刺激器結`構和/或電極可以被放置在毗鄰的肌層或漿膜中並且與上文提到的大型刺激器或微型刺激器相組合使用。在另一個實施方案中，刺激器或電極被植入胃腸黏膜下層中以使用電場刺激來導致胃腸肌肉收縮。另外的刺激器結構和/或電極可以被放置在或緊鄰於毗鄰的胃腸肌層黏膜、胃腸漿膜或胃腸神經。
[0128]本說明書還涉及用於通過植入電刺激裝置並且操作刺激裝置以在患者內誘導飽腹感和更緩慢地進食食物的期望的方式刺激患者的LES來治療GERD、夜間GERD、晝間GERD或tLESR的方法和系統。當在沒有任何電刺激時測量同一個人的飽腹感時，個人的飽腹感隨著治療而加速。加速個人的飽腹感導致個人進食更少的食物並且因此降低與成功的GERD療法相關聯的重量增加的可能性。
[0129]治療方法
[0130]在一個實施方案中，任何刺激器裝置，包括大型刺激器或微型刺激器，可以被編程以實施本文公開的一個或多個治療規程。應當意識到，下文描述的治療方法在刺激器例如大型刺激器或微型刺激器中實施，該刺激器具有多個電極或至少一個電極，包括但不限於單極或雙極電極，能量源，例如電池或電容器，以及存儲器，其位於刺激器附近或距刺激器較遠並且適於把數據傳輸至刺激器並且存儲多個程序指令，其中當所述指令被大型刺激器/微型刺激器執行時執行刺激療法，如下文描述的。
[0131]本申請涉及刺激治療方法，其允許患者使用一個或多個植入的如上文描述的刺激器系統進行吞咽，吞咽使液體、食物塊、混有液體的食物塊或任何大於Icc的物質的大丸劑經過患者的食管(被共同地稱為溼吞咽或大丸劑吞咽；溼吞咽和大丸劑吞咽將被可互換地使用)，同時，同步使一個或多個胃腸解剖結構，例如上食管、上食管括約肌、食管、下食管括約肌、遠端食管、胃賁門、賁門括約肌、胃底部和/或迷走神經、或本文描述的任何其他的解剖結構，經受電刺激。
[0132]現有技術已經常規地教導，胃腸結構特別是食管和下食管括約肌的刺激必須當患者進行吞咽時停止。現在已經非預期地確定，如果被適當地刺激，那麼這樣的刺激不需要在患者進行溼吞咽期間、與患者進行溼吞咽同步地或響應於患者進行溼吞咽而停止。下文描述的刺激規程通過在本文中描述的並且通過引用併入本文的專利文獻描述的刺激裝置實現。這樣的裝置通常包括用於電刺激食管中的一個或多個結構並且用於治療晝間GERD的任何裝置，包括提供電刺激的脈衝發生器，用於為脈衝發生器供電的電力源，被操作性地耦合或連接於脈衝發生器的一個或多個刺激電極，其中電極組適於被定位在本文描述的一個或多個解剖結構內或附近。優選地，刺激電極被設計為主要被植入在食管的黏膜下層或肌層中。在一個實施方案中，與大型刺激器電連通的多個電極被主要植入肌層腺中。在一個實施方案中，如果通過內窺鏡進行的話，與微型刺激器電連通的多個電極被主要植入黏膜下層中，以及如果通過腹腔鏡進行的話，被主要植入肌層中。
[0133]在一個實施方案中，刺激參數通過可以具有任何形狀(包括正方形的、矩形的、正弦曲線的或鋸齒形的)的電脈衝被實現，可以包括在以下的表格中詳細描述的可變範圍中的任何值。
[0134]表1
[0135]
【權利要求】
1.一種用於治療患有胃食管返流疾病的患者的系統，包括: 至少一個電極，其被定位在所述患者的下食管括約肌LES以上3cm和以下3cm內； 波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極； 控制器，其被配置為電刺激所述LES以把所述LES的壓力或機能從第一水平增加至第二水平，其中所述LES壓力或機能高於所述第一水平的增加在刺激的期間發生並且在刺激停止之後繼續，並且其中所述控制器控制所述波形發生器以反覆地: a)產生電脈衝串並且把電脈衝串通過所述至少一個電極施加於所述LES持續一刺激期間，以及 b)終止所述電脈衝串持續一休息期間；以及 加速度計，其被耦合於所述控制器並且用於感測所述患者的姿勢數據，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於來自所述加速度計的所述姿勢數據的分析調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數，其中所述控制器被配置為當所述姿勢數據跨過預確定的閾值時在第一刺激模式和第二刺激模式之間切換。
2.根據權利要求1所述的系統，其中所述第二水平是減少所述患者的酸返流症狀發生的頻率或持續時間或強度中的至少一個的壓力或機能水平。
3.根據權利要求1所述的系統，其中所述電脈衝串在3mA至8mA之間。
4.根據權利要求1所述的系統，其中所述刺激期間的長度在5至60分鐘之間。
5.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被編程以在每日4至24個刺激期間來產生電脈衝串並且把電脈衝串施加於所述LES，其中每個刺激期間被休息期間分隔開。
6.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被編程以在24小時或更長的循環期間內產生0.1秒至60秒的接通期間和0.1秒至60秒的斷開期間。
7.根據權利要求1所述的系統，其中所述電脈衝串由具有在IOHz至200Hz之間的頻率的脈衝組成。
8.根據權利要求1所述的系統，其中所述電脈衝串由寬度在100μ S至1000 μ S範圍之間的脈衝組成。
9.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被編程以每日在多於11個刺激期間產生電脈衝串並且把電脈衝串施加於所述LES，其中每個刺激期間被休息期間分隔開並且其中每個刺激期間由小於3mA的電脈衝組成。
10.根據權利要求1所述的系統，其中所述刺激期間由在長於10分鐘的時間期間施加的小於3mA的電脈衝組成。
11.根據權利要求1所述的系統，其中所述姿勢數據包括在仰臥位中花費的時間並且所述閾值被設置為1、5、30、或60分鐘。
12.根據權利要求1所述的系統，其中所述姿勢數據包括相對於水平位置的傾斜度並且所述閾值被設置為140、150、160、或170度。
13.根據權利要求1所述的系統，其中所述第一刺激模式包括提供每天時間的預編程的刺激時間段的劑量模式並且所述第二刺激模式包括提供在給定的時間期間內有規律地間隔的刺激時間段的循環模式。
14.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被配置為在進入所述第二刺激模式之後應用阻擋時間，其中在所述阻擋時間期間沒有另外的刺激被施加，並且其中在進入所述第二刺激模式之前開始的任何刺激被允許在啟動所述阻擋時間之前完成。
15.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被配置為當所述姿勢數據跨過預確定的閾值時從第二刺激模式切換至第一刺激模式。
16.根據權利要求1所述的系統，其中所述控制器被配置為在進入所述第一刺激模式之後應用阻擋時間，其中在所述阻擋時間期間沒有另外的刺激被施加並且其中在進入所述第一刺激模式之前開始的任何刺激被允許在啟動所述阻擋時間之前完成。
17.根據權利要求1所述的系統，還包括耦合於所述控制器的用於感測所述LES中的阻抗值的阻抗傳感器，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於來自所述傳感器的所述阻抗值調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數。
18.根據權利要求17所述的系統，其中所述系統感測所述阻抗值並且通過以下操作來分析所述阻抗值:在每個刺激時間段之前連續地記錄多於兩個阻抗測量結果、丟棄高的測量值和低的測量值、檢查不合適的值並且把其餘的值取平均值以基於所述平均值來修改刺激參數。
19.根據權利要求18所述的系統，其中所述系統通過修改刺激電壓振幅來修改刺激參數以遞送一致的電流(mA)。
20.根據權利要求19所述的系統，其中所述電壓振幅由最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允許變化限定。
21.根據權 利要求17所述的系統，其中所述系統感測所述阻抗值並且通過以下操作來分析所述阻抗值:在每個刺激時間段之前連續地記錄多於兩個阻抗測量結果、丟棄高的測量值和低的測量值、檢查不合適的值、把其餘的值取平均值，並且如果所述四個阻抗測量結果被確定為過於不合適的話，在預確定的時間期間之後重新進行阻抗測量。
22.根據權利要求21所述的系統，其中所述預確定的時間期間是5分鐘。
23.一種用於治療患有胃食管返流疾病的患者的系統，包括: 至少一個電極，其被定位在所述患者的下食管括約肌LES以上3cm和以下3cm內； 波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極； 控制器，其被配置為電刺激所述LES以把所述LES的壓力或機能從第一水平增加至第二水平，其中所述LES壓力或機能的高於所述第一水平的增加在刺激的期間發生並且在刺激停止之後繼續，並且其中所述控制器控制所述波形發生器以反覆地: a)產生電脈衝串並且把電脈衝串通過所述至少一個電極施加於所述LES持續一刺激期間，以及 b)終止所述電脈衝串持續一休息期間； 在所述患者外部的裝置，其中所述裝置能夠基於來自所述患者的輸入傳輸信號；以及 加速度計，其被耦合於所述控制器，用於接收來自所述外部裝置的信號，其中所述控制器被配置為控制所述波形發生器以基於通過所述加速度計接收的信號調整施加於所述LES的所述電脈衝串的參數，其中所述外部裝置包括具有至少一個患者可操作的按鈕的振動裝置，並且所述振動裝置被配置為傳輸包括不同頻率的眾多振動信號的信號。
24.根據權利要求23所述的系統，其中所述振動裝置包括用於症狀的第一開始/停止按鈕、用於喝水時間的第二開始/停止按鈕和用於吃飯時間的第三開始/停止按鈕。
25.根據權利要求23所述的系統，其中所述外部裝置被配置為當所述外部裝置被放置為緊貼所述患者的身體而緊鄰於所述IPG的植入地點並且被激活以導致信號從所述外部裝置向所述加速度計傳輸時把振動信號傳輸至所述加速度計。
26.一種用於治療患有胃食管返流疾病的患者的系統，包括: 至少一個電極，其被定位在所述患者的下食管括約肌LES以上3cm和以下3cm內； 波形發生器，其被可操作地耦合於所述至少一個電極； 控制器，其被配置為電刺激所述LES以把所述LES的壓力或機能從第一水平增加至第二水平，其中所述LES壓力或機能的高於所述第一水平的增加在刺激的期間發生並且在刺激停止之後繼續，並且其中所述控制器控制所述波形發生器以反覆地: a)產生電脈衝串並且把電脈衝串通過所述至少一個電極施加於所述LES持續一刺激期間，以及 b)終止所述電脈衝串持續一休息期間；以及 加速度計，其被耦合於所述控制器用於接收患者在皮膚表面上的緊鄰於所述IPG的植入地點的輕叩產生的振動信號，其中一次輕叩使所述裝置產生指示喝水時間的信號，兩次輕叩使所述裝置產生指示吃飯時間的信號，並且三次輕叩使所述裝置產生指示症狀的信號。
27.一種治療患有胃食管返流疾病GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過以相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感來增加或加速所述患者的飽腹感並且同時改善LES機能、伸縮性和/或壓力的方式施加電脈衝來刺激所述LES。
28.一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過以使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且同時改善LES機能、伸縮性和/或壓力的方式施加電脈衝來刺激所述LES。
29.一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
30.一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
31.一種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域來神經地調製胃壓，其中對所述胃壓的神經調製相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
32.—種治療患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括約肌LES，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域來神經地調製胃壓，其中對所述胃壓的神經調製使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食並且其中所述刺激改善所述LES的機能、壓力和/或伸縮性。
33.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域來神經地調製胃壓，其中對所述胃壓的神經調製使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食。
34.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域來神經地調製胃壓，其中對所述胃壓的神經調製相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
35.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述患者的下食管括約肌的區域來減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食。
36.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:通過刺激緊鄰於所述LES的區域來減少基底依從性，其中所述基底依從性的減少相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
37.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:刺激緊鄰於所述LES的區域，其中所述刺激相對於在不存在刺激時所述患者的飽腹感增加或加速所述患者的飽腹感。
38.一種輔助患者減肥的方法，所述方法包括:刺激緊鄰於所述LES的區域，其中所述刺激使患者相對於在不存在刺激時所述患者的進食速率更緩慢地進食。
39.根據權利要求27-38中任一項所述的方法，其中緊鄰於所述LES的所述區域在所述LES 的 3cm 內。
40.根據權利要求27-38中任一項所述的方法，其中所述刺激沒有使所述患者遭受或經歷吞咽困難。
41.根據權利要求27-38中任一項所述的方法，其中所述刺激被連續地進行。
42.根據權利要求27-38中任一項所述的方法，其中所述刺激被間歇地進行。
【文檔編號】A61N1/05GK103648582SQ201280033126
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月3日 優先權日:2011年5月3日
【發明者】維蘭德·K·沙馬, 艾迪·索弗, 保羅·V·古德, 貝維爾·霍格, 沙伊·波利科爾, 馬特·約瑟夫·格尼, 傑伊·米亞茲加, 雷比·卡拉 申請人:恩多斯提姆公司