一種高純度頭孢地嗪及其中間體頭孢地嗪酸的製備方法
2023-06-13 18:29:11 1
一種高純度頭孢地嗪及其中間體頭孢地嗪酸的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種改進的頭孢地嗪酸的製備方法,通過採用特定溶劑、控制投料比及溶劑用量、採用特殊後處理手段,將原有兩步法製備合為「一鍋法」製備,該方法具有產率高,產品質量好等有益效果,其進一步製備得到的頭孢地嗪及頭孢地嗪組合物質量均優於現有產品。
【專利說明】一種高純度頭孢地嗪及其中間體頭孢地嗪酸的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物合成領域,具體的,本發明涉及一種高純度頭孢地嗪及其中間體 頭孢地嗪酸的製備方法。
【背景技術】
[0002] 頭抱地嗪(CAS 86329-79-5, Cefodizime disodium),由德國 Hoeschst 公司開發, 是第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢類抗生素。頭孢地嗪在體外表現為對革蘭陽性 菌、陰性菌均有抗菌活性,對3 -內醯胺酶穩定,對頭孢菌素酶和青黴素酶極穩定。與大多 數頭孢類抗生素作用機理相同,頭孢地嗪通過影響細菌細胞壁形成而達到抑菌作用,臨床 上多用於鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎 炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血症及中耳炎等疾病的治療。
[0003]
【權利要求】
1. 一種頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於包含如下步驟: (1)將三氟化硼固體溶於有機溶劑中,投入7-ACA和MMTA,反應得到TACS反應液; ⑵向步驟⑴所得的TACS反應液中加入適量有機溶劑和極性非質子溶劑,並加入AE 活性酯,低溫反應得到頭孢地嗪酸反應液; (3) 向步驟(2)所得的頭孢地嗪酸反應液加入水,分液後水層用不溶於水的有機溶劑 洗滌,並加酸調節pH值5-6,脫色過濾後得頭孢地嗪酸溶液; (4) 向步驟(3)所得頭孢地嗪酸溶液中加入極性有機溶劑,調節濾液pH值至2. 5-3. 5 結晶,過濾後得到頭孢地嗪酸結晶。 所述步驟⑴中,所述有機溶劑為乙腈,甲醇,乙醇中任意一種或兩種以任意比例混合 所得的混合溶劑;所述三氟化硼固體為三氟化硼乙腈絡合物,三氟化硼乙醚絡合物,三氟化 硼甲醇絡合物一種或兩種以上以任意比例混合所得的混合物,所述三氟化硼固體的用量以 三氟化硼固體中所含三氟化硼計與7-ACA的摩爾比為3?5:1。 所述步驟(2)中,有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一種或兩種以上 以任意比例混合所得的混合溶劑,非質子性極性溶劑為DMF、DMA、二甲基亞碸、六甲基磷醯 胺、吡啶中的一種或兩種以上以任意比例混合所得的混合溶劑,非質子性極性溶劑的用量 為 0. 5 ?1. 5ml 溶劑 /g 7-ACA ; 所述步驟(4)中,所述極性有機溶劑為丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種 以上以任意比例混合所得的混合溶劑,所述極性有機溶劑的體積量為7-ACA質量的3-8倍。
2. 根據權利要求1所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟(1)中,7-ACA 與MMTA的摩爾比為1:1?1. 05。
3. 根據權利要求1-2任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 (1) 中所述有機溶劑與三氟化硼固體的體積-質量比為100:10?20。
4. 根據權利要求1-3任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 ⑵中所述AE活性酯與7-ACA的摩爾比為0. 8?1. 0:1。
5. 根據權利要求1-4任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 (2) 中所述有機溶劑的量為7. 5ml溶劑/g 7-ACA。
6. 根據權利要求1-5任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 ⑵中非質子性極性溶劑的用量為lml溶劑/g 7-ACA。
7. 根據權利要求1-6任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 (3) 中,分液後水層用不溶於水的有機溶劑洗滌,並加酸調節pH值5. 3?5. 8。
8. 根據權利要求1-7任意一項所述的頭孢地嗪酸的製備方法,其特徵在於所述步驟 (4) 中極性有機溶劑的體積量為7-ACA質量的4-6倍。
9. 一種製備頭孢地嗪的方法,其特徵在於使用權利要求1-8任意一項所得頭孢地嗪酸 為原料,其頭孢地嗪製備方法包含如下步驟: (1) 頭孢地嗪酸懸浮於水中,加入一定的助溶劑三乙胺,使其完全溶解; (2) 加入活性炭攪拌,過濾,濾餅用少量水洗滌; (3) 向脫色後的料液中,加入一定量的異辛酸鈉丙酮溶液。 所述步驟(1)中水的用量為約2ml/g頭孢地嗪酸;所述步驟(3)中異辛酸鈉與頭孢地 嗪酸的摩爾比為2-2. 5:1。
10. -種頭孢地嗪組合物,其特徵在於含有權利要求9製備得到的頭孢地嗪。
【文檔編號】C07D501/12GK104277053SQ201310279031
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月4日 優先權日:2013年7月4日
【發明者】杜萬青, 李富軍, 龐世友 申請人:山東信立泰藥業有限公司