一種(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氫吡咯的製備方法
2023-06-13 06:48:36
專利名稱：一種(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氫吡咯的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種多巴胺D2受體PET顯像劑18F-fallypride及其他精神疾病治療藥物的中間體(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯的製備方法。涉及藥物中間體有機合成技術領域。
背景技術：
隨著我國經濟和社會發展，工業化、城市化、人口老齡化進程加快，精神和行為問題已成為我國重要的公共衛生問題及較為突出的社會問題。已知有多種神經精神性疾病都與DA受體的功能和表達有關，這些疾病主要有運動性疾病(如帕金森氏病，帕金森神經機能障礙，亨廷頓氏舞蹈病，進行性上核麻痺，多系統萎縮和Wilson′s病)，精神分裂症和情緒紊亂，以及一些特定的神經內分泌疾病。腦受體顯像是核醫學最獨特的檢查方法，利用單光子斷層顯像(SPECT)和正電子斷層顯像(PET)，了解這些疾病狀態DA受體的數量和功能改變，將有助於這些疾病的診斷和鑑別診斷。
18F-fallypride是一種性能良好的新型多巴胺D2受體PET顯像劑。其合成路線如下所示 18F-fallypride由上述合成路線可見，(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯是製備新型多巴胺D2受體顯像劑18F-fallypride的重要中間體。國內外現無任何廠家可提供該中間體成品。相關合成該中間體文獻摘要如下
US4335045採用四氫糠胺為原料，經與氯化氫氣體及亞硫醯氯作用開環後得到2，5-二氯戊烷基胺鹽酸鹽；再將其與乙醯氯反應得N-乙醯基-2，5-二氯戊烷基胺；最後再經烯丙基化與脫乙醯化反應製得1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯。該工藝所得產物為外消旋體化合物且原料易腐蝕、反應條件苛刻，分離難度大。
EP0253785採用L-脯氨酸為原料，與烯丙基溴反應製得(s)-1-烯丙基-2-吡咯烷羧酸酯；再將其與氰化鈉在氨水中反應製得(s)-1-烯丙基吡咯醯胺；最後經雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉還原得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯。該反應路線仍複雜且所用原料劇毒，易造成環境汙染。
Jogeshwar Mukherjee(Acta Chemica Scandinavica，1989，43660～664)簡化了反應步驟，其以L-脯氨醯胺為原料，與烯丙基碘反應製得(s)-1-烯丙基吡咯醯胺；再在-78℃下經二異丁基氫化鋁在-78℃還原即得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯。該工藝路線簡單、反應產率適中，但所用原料如烯丙基碘、二異丁基氫化鋁價格昂貴且不穩定、超低溫反應條件極為苛刻，不利於工業化生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯的製備方法。
本發明的技術方案，反應式為 依次包括下列步驟A)將L-脯氨醯胺(1)與烯丙基溴在純鹼存在的條件下進行烯丙基化反應，得(s)-1-烯丙基吡咯醯胺(2)；B)將(s)-1-烯丙基吡咯醯胺(2)與四氫化鋁鋰進行醯胺還原反應，得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯(3)；具體工藝為A)烯丙基化反應1)將L-脯氨醯胺溶於四氫呋喃中，攪拌下加入烯丙基溴和無水碳酸鈉，投料量摩爾比L-脯氨醯胺∶烯丙基溴∶無水碳酸鈉為1∶1∶0.5；2)在80℃下回流24小時後，冷卻至室溫；3)以氫氧化鈉溶液調至pH＞10，用二氯甲烷萃取，合併有機相；4)乾燥，溶劑回收得白色晶體；
B)醯胺還原反應1)將四氫化鋁鋰溶於四氫呋喃中，冰浴下滴加含有(s)-1-烯丙基吡咯醯胺的四氫呋喃溶液，投料量摩爾比四氫化鋁鋰∶(s)-1-烯丙基吡咯醯胺為1∶1；2)冰浴下反應0.5小時，然後於80℃下回流24小時，冷卻至室溫；3)加入適量氫氧化鈉溶液，過濾，濾液用乙醚萃取，合併有機相；4)乾燥，溶劑回收得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯粗產物；5)將粗產物經減壓蒸餾或柱層析得成品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯。
本發明的有益效果本發明製備的產品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯作為多巴胺D2受體PET顯像劑18F-fallypride及其他精神疾病治療藥物的中間體，用途廣泛；本發明製備工藝簡單、易操作、汙染小、生產安全、收率高。
具體實施例方式
下面結合實例對本發明做進一步說明。
實施例1(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯的製備方法依次包括下列步驟1、烯丙基化反應1)10g(87.7mmol)(1)溶於250ml四氫呋喃中，加入無水碳酸鈉5g(43.9mmol)和7.5ml烯丙基溴(87.7mmol)。
2)80℃下回流24小時後，冷卻至室溫。
3)以氫氧化鈉溶液調至pH＞10。用二氯甲烷萃取(100ml×4)，合併有機相。
4)無水硫酸鈉乾燥溶劑回收得白色晶體(2)(12.5g、產率92.3％)，mp78～80℃。
2、醯胺還原反應1)1.2g四氫化鋁鋰(28mmol)溶於100ml無水四氫呋喃中，冰浴下滴加25ml含有4.0g(2)(26mmol)的四氫呋喃溶液。
2)在冰浴下反應0.5小時。後於80℃下回流24小時後，冷卻至室溫。
3)加入50ml10％氫氧化鈉溶液，過濾。濾液用無水乙醚萃取(50ml×4)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相得橘黃色油狀液體。
純化步驟4a)橘黃色油狀液體減壓蒸餾(20mmHg，80℃)得無色油狀液體(3)(2.32g，產率63.37％)。MS(m/z)141(M++H)，110。IR(KBr)γ(cm-1)3292，2959，2870，1675，1442，994，914。
4b)橘黃色油狀液體柱層析(固定相矽膠，流動相二氯甲烷/甲醇/氨水＝60/40/1)，溶劑回收得無色油狀液體(3)(2.00g，產率54.9％)。
權利要求
1.一種(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯的製備方法，其特徵是反應式為 依次包括下列步驟A)將L-脯氨醯胺(1)與烯丙基溴在純鹼存在的條件下進行烯丙基化反應，得(s)-1-烯丙基吡咯醯胺(2)；B)將(s)-1-烯丙基吡咯醯胺(2)與四氫化鋁鋰進行醯胺還原反應，得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯(3)；具體工藝為A)烯丙基化反應1)將L-脯氨醯胺溶於四氫呋喃中，攪拌下加入烯丙基溴和無水碳酸鈉，投料量摩爾比L-脯氨醯胺∶烯丙基溴∶無水碳酸鈉為1∶1∶0.5；2)在80℃下回流24小時後，冷卻至室溫；3)以氫氧化鈉溶液調至pH＞10，用二氯甲烷萃取，合併有機相；4)乾燥，溶劑回收得白色晶體；B)醯胺還原反應1)將四氫化鋁鋰溶於四氫呋喃中，冰浴下滴加含有(s)-1-烯丙基吡咯醯胺的四氫呋喃溶液，投料量摩爾比四氫化鋁鋰∶(s)-1-烯丙基吡咯醯胺為1∶1；2)冰浴下反應0.5小時，然後於80℃下回流24小時，冷卻至室溫；3)加入適量氫氧化鈉溶液，過濾，濾液用乙醚萃取，合併有機相；4)乾燥，溶劑回收得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯粗產物；5)將粗產物經減壓蒸餾或柱層析得成品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氫吡咯。
全文摘要
一種(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氫吡咯的製備方法，涉及藥物中間體有機合成技術領域。本發明公開了一種藥物中間體(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氫吡咯的製備方法，該藥物中間體結構式為製備方法包括原料L－脯氨醯胺的烯丙基化反應、烯丙基化產物中醯胺結構的還原反應。本發明製備的產品作為多巴胺D2受體PET顯像劑
文檔編號C07D207/00GK1683335SQ200510038468
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月15日 優先權日2005年3月15日
發明者楊敏, 徐宇平, 潘棟輝, 曹國憲, 項景德 申請人:江蘇省原子醫學研究所