蝦青素在製備防治有機磷農藥所致胚胎毒性的藥物中的應用的製作方法

2023-06-02 15:27:01 1

專利名稱：蝦青素在製備防治有機磷農藥所致胚胎毒性的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及涉及蝦青素的應用，具體涉及蝦青素在製備預防與治療因有機磷農藥所致胚胎毒性疾病的藥物中的應用。
背景技術：
有機磷農藥(OPs)是一類高效、低殘留的農藥，已經成為當今中國使用的最廣譜農藥。有機磷農藥的使用為農、林、漁業的增產豐收立下了汗馬功勞，但隨著有機磷農藥的廣泛使用，其在蔬菜水果等食物中的殘留現象也較為普遍。雖然大多數人已經注意預防有機磷農藥的急性中中毒，但有機磷農藥的長期、低劑量、慢性暴露對人類健康的影響，尤其是孕婦暴露對後代的影響，還未引起人們的足夠重視。國內外流行病學研究發現，在長期遭受有機磷農藥汙染的地區或者農藥廠的工人，女性月經周期改變、流產增多、胎兒宮內發育遲緩、卵巢癌和乳腺癌發病率升高(Arbuckle TE, Lin Z, Mery LS, et al. An exploratoryanalysis of the effect of pesticide exposure on the risk of spontaneous abortionin an ontario farm population. Environ Health Perspect, 2001,109 :851_857.)。我們和國內外多位學者的研究發現，有機磷農藥具有胚胎毒性，有機磷農藥暴露，可導致懷孕小鼠，體重增加減少，活胎數減少，死胎和吸收胎數增多，仔代出生體重下降，發育遲緩，畸形(FaragAT, KarkourTA, El-OkazyA. Developmental toxicity of orally administeredtechnical dimethoate in rats. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol,2006,77 40-46.)。因此探討有機磷農藥的胚胎毒性作用機制，尋找有限的幹預藥物，對於保護我國人民的身體健康至關重要。蝦青素(astaxanthin )是類胡蘿蔔素的含氧衍生物，蝦青素廣泛存在於各種魚、蝦、蟹、藻類等水生生物體內，是迄今為止人類發現的自然界最強的抗氧化劑。有研究表明，蝦青素很容易通過血腦屏障和細胞膜，能有效地防止視網膜的氧化和感光細胞的損傷，以及對中樞神經系統尤其是對大腦起到保護作用，從而有效治療缺血-再灌注損傷、脊髓損傷、帕金森症候群、Alzheimer症候群等中樞神經系統損傷；研究表明，給實驗大鼠和小鼠飼餵蝦青素，能顯著抑制化學物誘導的初期癌變，對暴露於致癌物質中的上皮細胞具有抗增殖作用和強化免疫功能的作用，而且這種效應存在劑量-效應關係；蝦青素能顯著影響動物的免疫功能，在有抗原存在時，能明顯促進脾細胞產生抗體的能力，增強T細胞的作用，刺激體內免疫球蛋白的產生，蝦青素還能夠部分恢復年老小鼠的體液免疫系統；蝦青素是迄今為止發現的唯一可以有效阻止糖尿病腎病損的物質，蝦青素主要是通過直接保護腎小球基底膜、阻止因高血糖產生的自由基來破壞基底膜；蝦青素還具有保護心血管、降低膽固醇、免疫調節、預防腫瘤、抗養護、抗輻射、抗疲勞、預防心血管疾病、緩解運動疲勞、增強機體能量代謝和延緩衰老等多方面的醫療保健作用。蝦青素無任何毒副作用，可以長期服用。

發明內容
本發明的目的在於提供蝦青素在製備防治有機磷農藥所致機體損傷方面的藥物新用途。具體的說，本發明涉及蝦青素在製備防治有機磷農藥所致胚胎毒性的藥物中的應用。此外，還涉及蝦青素在製備預防與治療因有機磷農藥所致胚胎毒性誘發的疾病的藥物中的應用。其中所述疾病為因有機磷農藥所致的胚胎毒性疾病，主要包括流產、死胎、胚胎生長遲緩、出生缺陷、子宮疾病、胎盤疾病等。本發明所述有機磷農 藥為久效磷、辛硫磷、對氧磷、三唑磷等常用有機磷農藥。本發明所屬藥物是指以蝦青素為主要活性成分，與可藥用載體製成的醫療上可接受的製劑。本發明通過動物實驗研究發現服用蝦青素可達到防治有機磷農藥所致胚胎毒性的效果，起到抑制因有機磷農藥所致的胚胎活胎率下降、胚胎死胎率或吸收胎率升高、胎盤重量下降的一系列問題。蝦青素的治療有效量，應按照治療者的年齡、身體狀況、接觸有機磷農藥量等確定。本發明所述的蝦青素，具有保護心血管、降低膽固醇、免疫調節、預防腫瘤、抗養護、抗輻射、抗疲勞、預防心血管疾病、緩解運動疲勞、增強機體能量代謝和延緩衰老等多方面的醫療作用，並且目前尚未發現其有任何毒副作用。蝦青素可以通過市售得到，也可以通過多種方法提取獲得，提取方法成熟。本發明人以高毒有機磷農藥久效磷和低毒有機磷農藥辛硫磷為代表，研究了有機磷農藥的胚胎毒性作用，發現有機磷農藥的胚胎毒性作用主要是引起孕鼠吸收胎率和死胎率升高、每窩活胎數減少；活胎鼠體重、身長、尾長和胎盤重量下降，從而引起如胎兒出生畸形、流產、死胎、胚胎生長遲緩、出生缺陷等一系列疾病。本發明通過動物實驗觀察了有機磷農藥對小鼠的胚胎毒性作用，以及蝦青素對有機磷農藥胚胎毒性的抑制作用。經研究發現，蝦青素能抑制(如久效磷和辛硫磷)有機磷農藥所致的孕鼠活胎數、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高及胎鼠的體重、體長、尾長及胎盤重量的下降，蝦青素能抑制有機磷農藥的胚胎毒性，有較好的劑量依賴性。本發明的有益效果在於1.本發明提供了有機磷農藥對機體胚胎毒性作用的直接證據，並以此尋找有效的幹預藥物。2.本發明提供了蝦青素的醫藥新用途，其對有機磷農藥引起的胚胎毒性具有很好的抑制和保護作用。蝦青素能抑制有機磷農藥(如久效磷)所致的孕鼠體重增加減少、吸收胎率和死胎率升高，每窩活胎數減少、活胎鼠體重、身長、尾長和胎盤重量下降，有良好的劑量依賴性。3.本發明對長期接觸有機磷農藥的人尤其是孕婦具有深遠的意義，能起到保護孕婦及其子代身體健康、提高生活質量、降低不孕不育、優生優育、延長壽命等作用。
具體實施方式
以下通過試驗例來進一步闡述本發明中蝦青素的醫藥新用途及其有益效果，但不用來限制本發明的範圍。試驗例1:蝦青素抑制久效磷所致胚胎毒性的試驗研究I材料與方法1.1 材料久效磷(40%製劑,青島農藥廠)，奸青素(美國Sigma公司)。1. 2實驗動物及分組選擇健康SPF級性成熟昆明小鼠120隻，體重在(25±2) g之間，雌雄為2:1，購自新鄉醫學院動物實驗中心。適應性飼養7d，室溫(25±2)°C，溼度50%-55%。將小鼠按雌雄為2 I合籠交配，次日早晨檢查雌鼠有無陰栓，無陰栓的雌鼠用浸溼生理鹽水的棉籤取陰道分泌物塗於含有一滴生理鹽水的載玻片上，在低倍鏡下檢查有無精子。發現陰栓或精子的當天定為孕期第O天。將授精雌鼠隨機分為6組，每組15隻。分別為正常對照組(A)、蝦青素對照組(B)、久效磷對照組(C)、蝦青素低劑量保護組(D)、蝦青素中劑量保護組(E)。由於蝦青素不易溶於水，易溶於油，本實驗用橄欖油作溶劑，其中對照組(A)不給藥，給予橄欖油，蝦青素對照組(B)給予蝦青素10mg/kg，久效磷對照組(C)給予O. 20mg/kg,奸青素低劑量保護組(D)給予奸青素5mg/kg+久效磷O. 20mg/kg,奸青素中劑量保護組(E)給予奸青素10mg/kg+久效磷O. 20mg/kg,奸青素高劑量保護組(F)給予蟲下青素20mg/kg+久效磷O. 20mg/kgo並保證充足的飲水和飼料供應,授精鼠當日稱重。在孕期採用灌胃方式進行染毒，染毒 劑量為10ml/kg，每天I次。1. 3統計學方法採用SPSS10. O軟體進行統計學分析。計量資料實驗數據均以x±s進行表示，多組間比較採用方差齊性檢驗和單因素方差分析(One Way AN0VA)。進一步進行組間兩兩比較時，若方差齊時，採用SNK檢驗；若方差不齊時，採用Games-Howell檢驗。計數資料實驗數據均以率表示，組間兩兩比較採用X 2檢驗。以P <0.05為差異有統計學意義。2方法與結果於孕期第20天，處死孕鼠，剖開腹腔取出子宮，記錄子宮重量、活胎數、死胎數(含早期及晚期死胎)和吸收胎數。取胎鼠和胎盤，稱活胎鼠體重和胎盤重，測量體長、尾長。結果如表I和2所不。表I蝦青素對久效磷所致孕鼠子宮重量及活胎數、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高的保護作用(η = 15)
權利要求
1.蝦青素在製備防治有機磷農藥所致胚胎毒性的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述藥物用於預防或治療有機磷農藥所致的胚胎毒性。
3.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述藥物用於預防或治療因有機磷農藥所致胚胎毒性誘發的疾病。
4.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述藥物用於治療或預防有機磷農藥所致的死胎、吸收胎、胚胎生長遲緩、子宮疾病、胎盤疾病。
5.根據權利要求2-4中任一項所述的應用，其特徵在於所述有機磷農藥為久效磷、辛硫磷、對氧磷或三唑磷等常用的有機磷農藥。
6.根據權利要求2-4中任一項所述的應用，其特徵在於所述有機磷農藥為久效磷或辛硫磷。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的應用，其特徵在於所述蝦青素能夠抑制有機磷農藥導致的活胎數、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高以及胚胎體重、體長和重量的下降。
全文摘要
本發明涉及蝦青素的一種醫藥新用途，即預防與治療有機磷農藥所致的胚胎毒性作用，以及抑制因有機磷農藥所致胚胎活胎率下降、胚胎死胎率或吸收胎率升高、胎盤重量下降的作用。本發明經藥理學試驗驗證，蝦青素能抑制有機磷農藥(如久效磷和辛硫磷)所致的孕鼠活胎數、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高及活胎鼠的體重、體長、尾長、胎盤重量的下降，蝦青素能抑制有機磷農藥的胚胎毒性，有較好的劑量依賴性。蝦青素對有機磷農藥所致胚胎毒性具有良好的抑制作用，可用於製備防治有機磷農藥所致胚胎毒性的藥物，還可用於製備預防和治療因有機磷農藥所致胚胎毒性誘發的疾病的藥物。
文檔編號A61K31/122GK103040797SQ20131001843
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月18日 優先權日2013年1月18日
發明者閆建國, 周亞莉, 付升旗, 陶晶, 任銘新 申請人:新鄉醫學院