膦醯化頭孢衍生物的製作方法

2023-06-02 17:13:11

專利名稱：：膦醯化頭孢衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及膦醯化頭孢衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬於醫藥
技術領域：
。2
背景技術：
：頭孢類抗生素是臨床上廣泛應用的抗生素，目前已發展為四代。頭孢地嗪(Cefodizime)是一種非腸道的廣譜第三代頭孢菌素，對革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌活性，對多數e-內醯胺酶有良好的穩定性，對頭孢菌素酶和青黴素酶極穩定。在體外對金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林菌株例外)、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產青黴素酶菌)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它布拉漢氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸菌屬、克雷白氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及律狀桿菌有效；對擬桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄菌、螺桿菌有不同的敏感性；對假單胞菌屬、不動桿菌屬、腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體不敏感。頭孢地嗪臨床療效與其它三代頭孢菌素類似，其特點是具有免疫調節活性，可用於免疫抑制和免疫缺陷患者，是首次應用於臨床的兼有調生物反應的抗生素。臨床主要用於敏感菌引起的各系統感染，如呼吸系統感染、泌尿生殖系統感染、消化系統感染、敗血症、骨關節感染、皮膚軟組織感染，各種手術的預防感染用藥，特別適合免疫功能差的腫瘤病人感染的治療；用於多種革蘭陰性厭氧菌所致的呼吸系統、尿道、腹腔、及耳、鼻等急性感染。但由於臨床上廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細菌耐藥性越來越強，極大的影響了頭孢類抗生素的抗菌療效。因此急需研究開發具有抗菌活性良好，且耐藥性低的抗生素。3
發明內容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發明提供了新的具有免疫保護的膦醯化頭孢衍生物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點。本發明的技術方案如下本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中，W代表膦醯基或可以轉化為膦醯基的基團；W代表氫原子，Cw垸基或被羧基取代的C^垸基；RS代表羧基或一COOR6，所述的W代表羧基保護基或鹼金屬陽離子；R"代表羧基或羧基取代的C^烷基；R5代表Cw垸基。優選的化合物為其中，W代表膦醯基或垸基膦醯基；R"代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，2-甲基-乙酸基或異丁酸基；RS代表羧基或一COOR6，所述的116代表羧基保護基或鹼金屬陽離子，其中鹼金屬陽離子包括鈉離子和鉀離子；W代表羧基，羧甲基或羧乙基；RS代表甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。進一步優選的化合物為其中，W代表膦醯基、二甲基膦醯基、二乙基膦醯基或二異丙基膦醯基；W代表氫原子，甲基或異丁酸基；R3代表羧基或一COOR6，所述的RM戈表羧基保護基或鹼金屬陽離子，其中鹼金屬陽離子包括鈉離子和鉀離子；R"代表羧基；RS代表甲基或乙基。本發明所述的"Cw垸基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發明所述的"鹼金屬陽離子"包括鋰離子(Li+)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銣離子(Rb+)、銫離子(Cs+)、鍅離子(Fr+)。本發明所述"羧基保護基"指常規用於取代羧基酸性質子的保護基團。此類基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、a-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、N-鄰苯二甲醯亞氨基甲基、乙基、2,2，2-三氯乙基、2-滷代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲棊、5-二苯硫基、苄基、2,4，6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基節基、對硝基節基、對甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽垸基、三乙基甲矽垸基、叔丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀醯亞氨基、N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基、N-羥基苯並三唑基、O-醯基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-2,5-二氫噁唑基、4-烷基-5-氧代-2,5-二氫噁唑基、5-烷基-4-氧代-1,2,3-噁二唑垸基、三乙基錫烷基、三正丁基錫垸基、N,N，-二異丙基醯肼等。更進一步優選的化合物為化學名稱(611，711)-7-[2-[2-(二異丙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基_4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，簡稱化合物l，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage6化學名稱(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲萄-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，簡稱化合物2，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage6化學名稱(611,711)-7-[2-(2-膦醯氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，簡稱化合物3，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7本發明要求保護的化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽；優選甲磺酸鹽、鹽酸鹽和鈉鹽。尤其是二鈉鹽具有良好的易於製成注射劑的特性，其化學名稱和結構式如下化學名稱(611,711)-7-[2-[2-(二異丙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基_4_甲基_2_噻唑基)硫]甲基]-8-氧代_5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉，簡稱化合物1'，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7化學名稱(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉，簡稱化合物2'，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7化學名稱(611，711)-7-[2-(2-膦醯氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑萄硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉，簡稱化合物3，，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7本發明要求保護的化合物的易水解的酯，包括烷醯氧垸基酯，例如乙醯氧甲酯、丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、異丙基甲醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、新戊基甲醯氧甲酯、異丁基甲醯氧甲酯、新戊乙醯氧甲酯、辛醯氧甲酯、癸醯氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲醯氧甲酯、乙氧基甲醯氧甲酯、異丙氧基甲醯氧-l-乙酯、己氧基甲醯氧-l-乙酯、辛氧基甲醯氧-l-乙酯、癸氧基甲醯氧-l-乙酯、十二烷氧基甲醯氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；垸醯氨基甲酯，例如甲醯氨基甲酯、乙醯氨基甲酯等；環垸醯氧烷基酯，例如環己垸基甲醯氧甲酯、環己垸基甲醯氧-l-乙酯、l-甲基-環己垸基甲醯氧-l-乙酯、4-甲基-環己烷基甲醯氧甲酯等；環垸氧基醯氧烷基酯，例如環戊垸氧基甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧基甲醯氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優選為丙醯氧甲基酯、丁醯氧甲基酯、叔丁基甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧-l-乙基酯、環己烷氧甲醯氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯等。本發明還提供了上述化合物的製備方法，但不僅限於以下方法，反應方程式如下反應步驟-步驟1:化合物A的製備冰鹽浴下，控溫，於四口瓶中加入原料2，水，攪拌，用氫氧化鈉溶液調pH至鹼性，固體全溶，加入四丁基溴化胺和原料l(即亞磷酸原料)，滴加次氯酸鈉溶液，加畢繼續反應，停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸於冰浴下調pH至酸性，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅於朋=75%下常溫減壓乾燥，得淺棕黃色粉末，即化合物A。步驟2:化合物B的製備將上步所得本發明化合物懸浮於去離子水中，然後用碳酸鈉調節pH，攪拌後為澄清溶液，然後加入丙酮，攪拌均勻後冷凍析晶，過濾，濾餅減壓乾燥，得化合物B。以上反應方程式中的R1、R2、R4、RS代表的基團如前文所述，本發明化合物母核上的羧基可以被羧基保護基保護或者成藥學上可接受的鹽，即通式(I)所述的化合物。本發明所述的異構體是指其所有差向立體異構，非對映異構及互變異構形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，如在6-位上；在7-位上。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體與其它藥用活性成分的藥物組合物，所述的其它藥用活性成分包括舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽等中的任意一種或幾種。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以製成臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服製劑、注射劑。其中含有生理有效量的通式(1)所示化合物0.05g5g的活性組分，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發明任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配製注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、-甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠等。本發明還提供了膦醯化頭孢衍生物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發明膦醯化頭孢衍生物對革蘭陽性菌和陰性菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，可用於治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，以及各種感染，如呼吸道感染和泌尿道感染等。本發明的膦醯化頭孢衍生物與最接近的現有技術相比，具有以下優點(1)本發明化合物抗菌活性高，對革蘭陽性菌和陰性菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，能被安全的用於治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發明化合物半衰期長；(3)本發明化合物的二鈉鹽，具有更好的易於製成注射劑的特性；(4)本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業生產。以下通過藥理實驗進一步闡述本發明化合物的有益效果，但不應將此理解為本發明化合物僅具有下列有益效果。實驗例l本發明化合物鈉鹽的體外抗菌活性供試菌種革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌80株、草綠色鏈球菌52株、溶血性鏈球菌22株、肺炎鏈球菌35株；革蘭陰性菌大腸埃希菌76株、肺炎桿菌25株、痢疾桿菌46株、傷寒桿菌35株。供試品本發明化合物鈉鹽l'3',自製，其化學名稱和結構式如前文所述；頭孢地嗪市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編徐叔雲等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結果和結論表l本發明化合物鈉鹽對標準菌株的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage11由表i實驗結果可見，與頭孢地嗪相比，本發明優選的化合物鈉鹽r3'對金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌和傷寒桿菌均具有更好的抗菌活性，表明本發明優選的化合物鈉鹽r3'對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有良好的抗菌活性。實驗例2:本發明化合物鈉鹽的耐藥性研究實驗菌株實驗用菌株主要來源於包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出655株大腸埃希菌，586株肺炎鏈球菌，其餘分離的菌株未作統計。供試品本發明化合物鈉鹽l'3'，自製，其化學名稱和結構式如前文所述；頭孢地嗪市購。方法採用紙片擴散法進行藥敏實驗，嚴格按照美國臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)2005年制定的規則進行操作及判讀。表2本發明化合物鈉鹽的耐藥情況tableseeoriginaldocumentpage12注S:敏感；R:耐藥。實驗結果及結論結果見表2。臨床分離的大腸埃希菌、肺炎鏈球菌對頭孢地嗪、本發明化合物鈉鹽l'3'的耐藥率實驗結果顯示，與頭孢地嗪相比，大腸埃希菌、肺炎鏈球菌對本發明化合物鈉鹽r3'的耐藥率低，表明本發明化合物鈉鹽r3'具有更好的抗菌活性。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例l本發明化合物1及其鈉鹽的製備步驟l:亞磷酸二異丙酯的製備於500ml四口瓶中加入240ml無水異丙醇和40ml甲苯，冰水浴控溫15'C以下，攪拌下滴加70ml三氯化磷(PC13)於4小時內加完，升溫至5060。C，繼續反應6小時，同時減壓抽出體系中生成的氯化氫氣體，減壓濃縮，將濃縮後的液體精餾，收集6267'C/0.095MP的餾分即得。步驟2:本發明化合物l的製備冰鹽浴下，控溫O'C左右，於1000ml四口瓶中加入頭孢地嗪酸26.5g(45mmo1)，加入200ml水，攪拌，用25y。的氫氧化鈉溶液調pH至9.5，固體全溶。加入137mg四丁基溴化胺和7.94g(48mmol)亞磷酸二異丙酯，滴加24ml濃度為12%的次氯酸鈉溶液。加畢繼續反應4小時。停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸於冰浴下調pH至34，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅於朋=75%下常溫減壓乾燥48小時，得淺棕黃色粉末24.73g，收率73.4%。分子式C26H33N6O10PS4分子量748.7元素分析實測值C:41.58%H:4.60%N:11.07%P:4.08%S:17.04%理論值C:41.70%H:4.44%N:11.22°/。P:4.14%S:17.13%iH-NMR(600MHz，DMSO)S:1.18(m,12H),2.25(s,3H)，3.51(s,2H),3.75(d,2H)，3.82(s，3H)，4.06(d,2H)，4.45(d,2H),5.11(d,lH)，5.75(m,1H)，6.73(s,1H),7.23(w，2H),9.60(d,2H).1R(KBr)cm陽、3431，3269,3122，2939,1774，1660，1552，1361，1049，729，526.步驟3:本發明化合物l鈉鹽l'的製備將上步所得產物10g懸浮於100ml去離子水中，然後用10。/。的碳酸鈉調節pH5.57.5，攪拌後為澄清溶液。然後加入100ml丙酮，攪拌均勻後冷凍析晶。過濾，濾餅於4(TC減壓乾燥6h，得(6R,7R)-7-[2-[2-(二異丙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉8.4g，收率79.3%。實施例2本發明化合物2及其鈉鹽的製備步驟l:亞磷酸二乙酯的製備於1000ml四口瓶中加入230ml無水乙醇和50ml四氯化碳，冰水浴控溫15°C以下，攪拌下滴加88ml三氯化磷(PC13)於4小時內加完，升溫至506(TC,繼續反應6小時，同時減壓抽出體系中生成的氯化氫氣體，減壓濃縮，將濃縮後的液體精餾，收集8993'C/0.095MP的餾分即得。步驟2:本發明化合物2的製備冰鹽浴下，控溫O'C左右，於1000ml四口瓶中加入頭孢地嗪酸26.5g(45mmoD，加入200ml水，攪拌，用25X的氫氧化鈉溶液調pH至9.5，固體全溶，加入108mg四丁基溴化胺和6.6g(48mmo1)亞磷酸二乙酯，滴加22.5ml濃度為12%的次氯酸鈉溶液。加畢繼續反應4小時。停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸於冰浴下調pH至3，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅於40。C減壓乾燥8小時，得微黃色粉末26.68g，收率82.3%。分子式C24H29N6O10PS4分子量720.8元素分析-實測值C:39.88%H:4.15%N:10.95%P:4.19%S:17.71%理論值C:39.99%H:4.06%N:11.66%P:4.30%S:17.80%iH-NMR(600MHz，DMSO)S:1.18(m,12H),2.25(s，3H),3.51(s,2H)，3.75(d，2H)，3.82(s，3H),4.06(d,2H),4.45(d,2H)，5.11(d,lH),5.75(m，lH)，6.73(s,lH),7.23(w,2H)，9.60(d，2H).IR(KBr)cm-、3433,3269,3122,2925，1770，1660,1552,1362,1255,1193，727.步驟3:本發明化合物2鈉鹽2'的製備將上步所得產物10g懸浮於100ml去離子水中，然後用10。/。的碳酸鈉調節pH5.57.5，攪拌後為澄清溶液，然後加入150ml丙酮，攪拌均勻後冷凍析晶。過濾，濾餅於4(TC減壓乾燥6h，得(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉8.9g，收率86.1%。實施例3本發明化合物3及其鈉鹽的製備步驟l:本發明化合物3的製備冰鹽浴下，控溫(TC左右，於1000ml四口瓶中加入頭孢地嗪酸26.5g(45mmo1)，加入200ml水，攪拌，用25W的氫氧化鈉溶液調pH至910，固體全溶，加入108mg四丁基溴化胺和4,2g(50mmol)亞磷酸，滴加22.5ml濃度為12X的次氯酸鈉溶液。加畢繼續反應4小時。停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸於冰浴下調pH至3，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅於4(TC減壓乾燥8小時，得微黃色粉末26.5g，收率78.5%。分子式C20H21N6O10PS4分子量664.65元素分析實測值C:36.01%H:3.41%N:12.43%P:4.50%S:19.22%理論值C:36.14%H:3.18%N:12.64%P:4.66%S:19.30%iH誦醒R(600MHz,DMSO)S:1.22(m,2H),2.19(s,3H)，3.49(s,2H)，3.71(d,2H),3.82(s，3H),4.03(d,2H)，4.52(d,2H),5.13(d，lH),5.75(m，lH)，6.80(s，lH),7.22(w,2H),9.58(d,2H).IR(KBr)cm":3441,3262,3127,2924,1773,1662，1549,1360,1257，1189，729.步驟2:本發明化合物3鈉鹽3'的製備將上步所得產物10g溶於100ml去離子水中，然後用10。/。的碳酸鈉調節pH5.57.5，攪拌後為澄清溶液，然後加入300ml丙酮，攪拌均勻後冷凍析晶。過濾，濾餅於4(TC減壓乾燥6h，得(6R，7R)-7-[2-[2-膦醯氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉8.6g，收率80.2%。實施例4本發明化合物無菌粉針的製備1、處方處方h化合物r250g處方2:處方3:處方4:共製備1000支化合物2'，g共製備1000支化合物3'1000g共製備1000支化合物r2000g共製備1000支2、製備工藝(1)將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算後投料)，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例5本發明化合物片劑的製備1、處方處方l:化合物r預膠化澱粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC(50%乙醇水溶液)微粉矽膠硬脂酸鎂羧甲澱粉鈉125g25g20g20g15g2.0g2.0g8.0g處方2:共製備化合物2'1000片250g處方3:預膠化澱粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液27g微粉矽膠4.0g硬脂酸鎂《0g羧甲澱粉鈉16.0g共製備1000片化合物3'500g預膠化澱粉100g低取代羥丙基纖維素80g微晶纖維素80g2%HPMC水溶液50g微粉矽膠lO.Og硬脂酸鎂脂g羧甲澱粉鈉32g共製備1000片2、製備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過IOO目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的50%乙醇水溶液備用；(4)將原料、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2o/。HPMC(50%乙醇水溶液)，攪拌均勻，製成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60'C的條件下烘千；(7)乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫。權利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中，R1代表膦醯基或可以轉化為膦醯基的基團；R2代表氫原子，C1～6烷基或被羧基取代的C1～6烷基；R3代表羧基或—COOR6，所述的R6代表羧基保護基或鹼金屬陽離子；R4代表羧基或被羧基取代的C1～6烷基；R5代表C1～6烷基。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體-其中，W代表膦醯基或垸基膦醯基；f代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，2-甲基-乙酸基或異丁酸基；R3代表羧基或一COOR6，所述的116代表羧基保護基或鹼金屬陽離子，其中鹼金屬陽離子包括鈉離子和鉀離子；W代表羧基，羧甲基或羧乙基；RS代表甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中，Ri代表膦醯基、二甲基膦醯基、二乙基膦醯基或二異丙基膦醯基；W代表氫原子，甲基或異丁酸基；R3代表羧基或一COOR6，所述的116代表羧基保護基或鹼金屬陽離子，其中鹼金屬陽離子包括鈉離子和鉀離子；114代表羧基；RS代表甲基或乙基。4、如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，其中所述的化合物為(6民711)-7-[2-[2-(二異丙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦醯)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，和(6R,7R)-7-[2-(2-膦醯氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。5、如權利要求14任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。6、如權利要求14任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯包括烷醯氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，烷醯氨基甲酯，環烷醯氧烷基酯，環烷氧基醯氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、包括權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權利要求7所述的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。9、如權利要求7所述的藥物組合物，含有權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體0.05g5g作為必需的活性成分。10、如權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及通式(I)所示的膦醯化頭孢衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中R1、R2、R3、R4、R5如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07D501/36GK101418016SQ20081017133公開日2009年4月29日申請日期2008年10月11日優先權日2007年10月24日發明者黃振華申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司