一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
2023-06-02 14:09:21
專利名稱：一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成領域，更具體地，涉及一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。
背景技術：
3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸是一個非常有用的醫藥中間體，其吡啶環上氯原子非常活潑，常可以通過取代反應把它置換成我們想要的原子或基團，達到對其進行結構修飾的目的。而位於吡啶上的溴原子，也是一個高活性的反應位點，可以和一些片段或中間體發生過渡金屬催化的偶聯反應如Buchwald-Hartwig反應、Heck反應、Sonogashira反應、Still反應和Suzuki反應,從而達到延長碳鏈,結構修飾等目的。除此以外，還可以通過其羧基的反應從而達到合成所需目標分子的目的。正因為3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸具有如此優越的可修飾特性，其在有機合成界，尤其是藥物化學界引起了廣泛的關注。從3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸這樣的中間體出發，合成具有特定結構的分子，然後通過此分子的結構修飾進行SAR的研究以其得到高效的藥物候選分子的研究開發工作也正有序的展開，也取得了非常重要的成果。目前，3_溴-6-氯卩比卩定-2-甲酸的主要合成方法為2_氟-3-溴_6_氯卩比唳通過取代反應生成3-溴-6-氯吡啶-2-氰，然後再通過水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。該合成方法的主要缺點如下
(1)原料2-氟-3-溴-6-氯批唳的價格昂貴；
(2)在取代反應中需使用劇毒原料氰化鈉，合成中的化學廢棄物容易導致環境汙染與人身傷害；
(3 )該合成方法只適合在試驗室中小規模生產，不適合大規模工業生產，具有一定的局限性。由於現有技術在成本控制、環境保護、生產效率上存在一定的不足。因此，有必要提出一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，以降低生產成本、避免使用劇毒原料氰化鈉，減少環境汙染，並使該合成方法適合於大規模工業生產。
發明內容
本發明的目的在於提出一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。為實現上述目的，本發明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，所述合成方法包括
步驟(I),其採用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，進行氧化反應得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；
步驟(2)，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基矽氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反應得到3-溴-6-氯批唳-2-氰；
步驟(3 )，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，進行水解反應得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。作為本發明的進一步改進，所述步驟(I)的氧化反應過程中加入氯仿下進行。作為本發明的進一步改進，所述步驟(2)加入乙腈下進行。作為本發明的進一步改進，步驟(I)中的反應溫度範圍為10°C 35°C，反應時間大於或等於10小時。作為本發明的進一步改進，步驟(2)中的反應時間大於或等於10小時。作為本發明的進一步改進，步驟(3)中硫酸溶液的質量濃度為90°/Γ98%。作為本發明的進一步改進，所述步驟(3)中水解反應的溫度為140°C 180°C，水解反應時間為2. 5 4小時。與現有技術相比，本發明公開的一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸合成方法的有益效果為有效降低合成的成本，對環境友好，低毒安全使該合成方法適合於大規模工業生產。
附圖用來提供對本發明的進一步理解，與本發明的各實施例一起用於解釋本發明，但並不構成對本發明的限制。在附圖中
圖1為本發明一種合成3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸優選實施例的化學反應過程示意圖。
具體實施例方式
附圖用來提供對本發明的進一步理解，與本發明的各實施例一起用於解釋本發明，但並不構成對本發明的限制。發明首先介紹了術語定義和說明，然後介紹了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法的相關實施例。在詳細介紹下述實施例詳情前，先定義或闡述一些術語。術語「醫藥中間體」是指一些用於藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產
品O術語「SAR」是指藥物的「構效關係」(StructureActivity Relationships)。「構效關係」指的是藥物或其他生理活性物質的化學結構與其生理活性之間的關係，是藥物化學的主要研究內容之一
術語「飽和溶液」是指在一定溫度下，向一定量溶劑裡加入某種溶質，當溶質不能繼續溶解時，所得的溶液叫做這種溶質的飽和溶液。術語「水解反應」是指水與另一化合物反應，該化合物分解為兩部分，水中氫原子加到其中的一部分，而羥基加到另一部分，因而得到兩種或兩種以上新的化合物的反應過程。術語「液相萃取」是指兩個完全不互溶或部分互溶的液相接觸後，一個液相中的溶質經過物理或化學作用，在兩相中重新分配的過程。術語「加熱回流」是指用易揮發的有機溶劑提取原料成分，將浸出液加熱蒸餾，其中揮發性溶劑蒸餾出後又被冷卻，重複流回浸出容器中浸提原料，這樣周而復始，直至有效成分回流提取完全。術語「矽膠柱過濾」是指根據物質在矽膠上吸附力的不同而得到分離的過程，一般情況下極性大的物質易被矽膠所吸附，極性較弱的物質不易被矽膠所吸附。實施例說明中,符號g=克，ml=毫升，mol=摩爾，°C =攝氏度，mmol=毫摩爾。本發明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。首先，採用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)在氯仿溶液中，並在10°C 35°C的條件下，混合反應大於或等於10小時，進行氧化反應得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然後，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基矽氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)在乙臆溶液中混合，並加熱回流大於或等於10小時,反應得到3-溴-6-氯卩比卩定-2-氰；最後，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在質量濃度為90°/Γ98%的濃硫酸(H2SO4)溶液中進行水解反應，得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。其中，最後一個步驟中與濃硫酸發生水解反應的時間為2. 5^4小時。本發明的化學反應過程的示意圖如圖1所示。實施例1
步驟(I):在冰浴冷卻條件·下將三氟乙酸酐(47. 6 ml, 336 mmol)加入到3-溴-6-氯批P定(32. 4 g, 168 mmol)和過氧化尿素(33. 2 g, 350 mmol)的氯仿(200 ml)溶液中。加完後反應液攪拌10小時。反應溫度為10°C。反應充分後加入飽和硫代硫酸鈉溶液並將溶液攪拌40分鐘。溶液分層，水相用氯仿萃取兩次。合併有機相併分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後通過旋轉蒸發儀旋幹後得到混合物。再將乙酸乙酯(200 ml)加入混合物再用濾紙過濾，所得固體用乙醚洗滌後乾燥得到黃色3-溴-6-氯批唳氮氧化物固體(24 g,第一步驟收率68. 6%),此固體無需純化,直接用於下一步反應。步驟(2):將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物(24g，115 mmol), TMSCN (45. 7 g，461mmol)和TEA (34.8g，345 mmol)分別加入到乙氰溶液(575 ml)後，將混合物加熱回流10小時。混合物通過旋轉蒸發儀旋幹後，將殘留物經過矽膠柱過濾後得到3-溴-6-氯吡唳-2-氰(IOg,粗品)。粗品無需純化,直接用於下一步反應。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(IOg,粗品)溶解於100 ml質量濃度為98%H2S04溶液中，並將混合物在140 °C下攪拌3. 5小時。待混合物冷至室溫後倒到500克冰中。混合物過濾後，所得固體用水洗滌，乾燥後得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8.1 g，兩步驟總收率 30. 0%)。其化合物波譜圖表徵3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。實施例2
本實施例與實施例1的主要區別在於步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應溫度為25°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解於100 ml質量濃度為90%的H2SO4溶液中，並將混合物在150 °C下攪拌4小時。待混合物冷至室溫後倒到500克冰中。混合物過濾後，所得固體用水洗滌，乾燥後得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(Sg，兩步驟總收率29. 6%)。其化合物波譜圖表徵3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。
實施例3
本實施例與實施例1的主要區別在於步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應溫度為25°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解於100 ml質量濃度為90%的H2SO4溶液中，並將混合物在180 °C下攪拌3小時。待混合物冷至室溫後倒到500克冰中。混合物過濾後，所得固體用水洗滌，乾燥後得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. Sg，兩步驟總收率32. 6%)。其化合物波譜圖表徵3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。實施例4
本實施例與實施例1的主要區別在於步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應溫度為35°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶於H2SO4溶解於100 ml質量濃度為90%的H2SO4溶液中，並將混合物在180 °C下攪拌2. 5小時。待混合物冷至室溫後倒到500克冰中。混合物過濾後，所得固體用水洗滌，乾燥後得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. 4g，兩步驟總收率31. 1%)。其化合物波譜圖表徵3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。與現有技術相比，由於不使用劇毒試劑氰化鈉，同時避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶這樣價格昂貴的原料，所以本發明的合成方法能有效降低生產成本，降低有毒化學品對人體的危害，減少環境汙染，並使該合成方法適合於大規模工業生產。應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但並非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。上文所列出的一系列的詳細 說明僅僅是針對本發明的可行性實施方式的具體說明，它們並非用以限制本發明的保護範圍，凡未脫離本發明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其特徵在於，所述合成方法包括 步驟(I),其採用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，進行氧化反應得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物； 步驟(2)，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基矽氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反應得到3-溴-6-氯批唳-2-氰； 步驟(3)，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，進行水解反應得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述步驟(I)的氧化反應過程中加入氯仿下進行。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述步驟(2)加入乙腈下進行。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於步驟(I)中的反應溫度範圍為IO0C 35°C，反應時間大於或等於10小時。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於步驟(2)中的反應時間大於或等於10小時。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於步驟(3)中硫酸溶液的質量濃度為909^98%。
7.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述步驟(3)中水解反應的溫度為·140。。 180°C，水解反應時間為2. 5 4小時。
全文摘要
本發明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其採用3-溴-6-氯吡啶為起始原料，與過氧化尿素、三氟乙酸酐發生氧化反應得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然後與三甲基矽氰、三乙胺反應得到3-溴-6-氯吡啶-2-氰；最後在硫酸中水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。本發明的合成方法具有操作安全、環境友好等優點，尤其是避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶這樣的昂貴原料與劇毒原料氰化鈉，所用原料成本低、毒性低，適合大規模工業生產。
文檔編號C07D213/803GK103058921SQ20111032297
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月21日 優先權日2011年10月21日
發明者徐衛良, 左冰, 徐煒政 申請人:蘇州滋康醫藥有限公司