含有丁丙諾啡的貼片的製作方法

2023-06-02 08:39:06 1

專利名稱：含有丁丙諾啡的貼片的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡的貼片。
背景技術：
癌症代表日本人最頻繁的死亡原因。許多癌症病人具有癌症痛苦。因此，減輕癌症痛苦是非常重要的，治療癌症同樣也是。由於非麻醉的丁丙諾啡在所有其它藥物當中是非常有用的用於減輕痛苦的藥物。而且丁丙諾啡已經作為注射劑或栓劑被實施。然而在上面提及的給藥方法中，病人具有痛苦或不適。因此，近年來為了解除痛苦或不適已經研究了通過貼片經皮給藥。通過使用不同的吸收增強劑以提高藥物滲透性的貼片已被公開(例如未經審查的專利公開JP 4-217926、未經審查的專利公開JP 7-10754、未經審查的專利公開JP 7-304672、公開的PCT申請JP 10-512551)。上述文件中公開的貼片在藥物滲透性方面是提高了，但是它們在安全或經濟原因方面還不令人滿意。
發明公開本發明的目的在於提供一種就藥物滲透性、安全和經濟而論具有優點的丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡貼片。本發明人經過深入細緻地研究解決了上述問題。結果，現已發現包含藥物、特殊的吸收增強劑和粘合劑的貼片滿足了本發明的目的，所以我們完成了本發明。
換句話說，本發明提供一種包含在易曲載體的一個表面上形成粘結層的貼片，其中所述含有藥物、吸收增強劑和粘合劑的粘結層，包括(i)所述的藥物是丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡，和(ii)所述的吸收增強劑是含有6至20個氧化乙烯單元和12至18個碳原子的脂肪酸酯的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和選自液體高級脂肪酸酯、分子量為60至180的液體多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯至少一個的混合物，以及(iii)所述的粘合劑是丙烯酸基粘合劑。
實施本發明的最佳方式本發明的吸收增強劑是(a)含有6至20個氧化乙烯單元和12至18個碳原子的脂肪酸酯的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和(b)選自液體高級脂肪酸酯、分子量為60至180的液體多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯至少一種化合物的混合物。
本發明的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯是具有6至20個氧化乙烯單元單元和12至18個碳原子的脂肪酸酯。具有6至12個氧化乙烯單元之外的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯不是優選的，因為滲透性較小和成本較高。此外，具有12至18個碳原子之外的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯也不是優選的，因為活體安全或經濟的原因。作為本發明中聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯的例子是聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(6)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。在上面提及的聚氧乙烯單脂肪酸酯中，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯在藥物的皮膚滲透性方面是特別優選的。
作為本發明具有12至18個碳原子數的液體高級脂肪酸酯包括例如十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂醯基酯、油酸乙酯、油酸癸酯和月桂酸己酯。在上面提及的液體高級脂肪酸酯中，十四烷酸異丙酯在藥物滲透性、皮膚刺激性和經濟原因方面是更優選的。
本發明中分子量為60至180的液體多元醇包括甘油、丙二醇、丁二醇和己三醇，在藥物滲透性方面己三醇或丙二醇是更優選的。
在本發明中，重要的是吸收增強劑為聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和至少一種選自高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的混合物。如果吸收增強劑單獨是聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯或如果吸收增強劑是高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯中的至少一種，那麼藥物滲透性將不足。
換句話說，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯是作為本發明吸收增強劑的主要成分。
以粘結層的總重量計算，本發明中聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯的量是1至20％(重量)，更優選2至10％(重量)。如果以粘結層的總重量計算吸收增強劑的量小於1％(重量)，提高藥物滲透性的改進將很困難。另一方面，如果以粘結層的總重量計算吸收增強劑的量超過20％(重量)，對提高藥物滲透性的影響將達到上限。因此在經濟原因方面它不是合適的。
此外，以粘結層的總重量計算選自高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的吸收增強劑的量是5至49％(重量)。優選的是，以粘結層的總重量計算上述吸收增強劑的量是8至35％(重量)。當量小於5％(重量)時，藥物的皮膚吸收有時變得不充分。當量超過49％(重量)時，在剝落皮膚上的貼片之後部分貼片的粘結層有時仍殘留在皮膚上。
此外，以粘結層的總重量計算，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和至少一種選自高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的混合物的量是6至50％(重量)。上述量優選是10至40％(重量)。含有小於6％(重量)吸收增強劑的貼片不是優選的，因為藥物的皮膚吸收不充分。含有超過50％(重量)吸收增強劑的貼片也不是優選的，因為在剝落皮膚上的貼片之後部分貼片的粘結層有時仍殘留在皮膚上。
本發明丙烯酸基粘合劑優選包括含有2至20個碳原子數的(甲基)丙烯酸烷基酯作為基礎組份並且含有小於10％(重量)的丙烯酸。含有2至20個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯和(甲基)丙烯酸十二烷基酯。特別是，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯作為主要成分的共聚物在粘附力方面是更優選的。此外，為了調節粘附力可以將小於50重量％的聚醋酸乙烯酯基粘合劑或矽氧烷基粘合劑和聚丙烯酸酯基粘合劑混合。
本發明中的藥物是丁丙諾啡鹽酸鹽或丁丙諾啡或它們的混合物。丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡的量沒有特別地限制。優選的是，上述量是3至20％(重量)，更優選7至15％(重量)。
本發明中貼片的形式包括已知的形式。形式的例子包括其中含有藥物和吸收增強劑一個粘結層的單層型貼片；由含有藥物和吸收增強劑的藥物儲藏層和附在皮膚上的粘結層組成的儲藏型貼片；以及通過粘合彼此含有不同藥物和吸收增強劑的幾個層形成的多層型貼片。在經濟原因方面，單貼片型貼片更優選。
此外，作為包含藥物製劑的方法，藥物溶液可以預先混合至粘合劑中，該混合的溶液可以塗覆到載體上形成含有藥物的自粘層，或者將足以經皮膚吸收量的藥物製劑通過例如浸漬、接觸轉移或噴霧的方法包含在不含有藥物製劑或者含有不足量藥物製劑的自粘層中。可以從相應於物理性能等已知的方法中選擇和採用合適的方法。根據藥物的物理性能，能夠使用例如上述普通的方法。
此外，可以加入鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀以提高藥物在粘結層中的溶解度。
為了提高粘結層的內聚力，粘合劑也可以通過普通的方法交聯。作為交聯的方法，除能夠使用交聯劑例如聚異氰酸酯化合物、矽酸酐、有機金屬鹽或金屬螯合物之外，還可以使用紫外線或γ射線照射。
此外，普通的穩定劑、抗氧化劑、調味劑、防腐劑或pH調節劑可以加入到本發明的貼片中。具體地說，能夠使用的穩定劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅或檸檬酸酐；抗氧化劑例如抗壞血酸、醋酸生育酚或維生素E；調味劑例如薄荷醇、樟腦、薄荷油或檸檬油；防腐劑例如二丁基羥甲苯或對氧苯甲酸異丁酯；pH調節劑例如檸檬酸鈉、一元的檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫鈉。上述物質能夠單獨或作為其中一個、兩個或更多的混合物使用。
本發明易曲的載體在材料或其形式方面沒有特別地限制。該載體應該允許粘結層粘住。此外載體具有自我形狀保持性。本發明的載體可以選自例如聚合物膜例如聚酯、聚烯烴、聚氨酯或纖維素酯；編織織物、針織物、非編織織物或紙例如聚酯、聚烯烴、聚氨酯、纖維素酯或聚醯胺；多孔膜例如聚酯、聚烯烴、聚氨酯或纖維素酯或聚醯胺；以及包括兩個或更多上述材料結合的層壓製品。雖然本發明載體的厚度沒有特別地限制，但是優選100至2000μm，更優選200至1000μm。
雖然本發明粘結層的厚度沒有特別地限制，但是優選5至200μm，更優選10至100μm。
如上所述，通過使用聚氧乙烯單脂肪酸以及一種選自高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸以及甘油三乙酸酯作為吸收增強劑的混合物可以提供包含丁丙諾啡(鹽酸鹽)、丙烯酸基粘合劑和吸收增強劑並且具有極好的丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡滲透性、安全性和經濟性的貼片。
實施例在下文中通過實施例解釋本發明。在實施例中，′份′和′％′分別指的是′重量份數′和′重量％′。此外在實施例中，通過高壓液相色譜測量在無毛鼠的背上施用該貼片之前和24小時之後貼片中藥物的量計算藥物滲透性的百分數。
實施例1
將1.1份丁丙諾啡鹽酸鹽、0.25份脫水山梨糖醇單油酸酯、1.0份十四烷酸異丙酯、0.07份氫氧化鈉、0.1份硬脂酸鎂、86份乙酸乙酯、30份乙醇和4份甲醇加入到聚丙烯酸烷基酯共聚物溶液中，作為聚丙烯酸脂酯基粘合劑包含90％丙烯酸2-乙基己酯、7.5％甲基丙烯酸甲酯和2.5％丙烯酸。隨後，將得到的溶液塗覆在塗覆矽的脫模劑薄膜上使得乾燥之後粘結層的厚度是10μm，隨後在60℃下乾燥30分鐘。3.5μm PET膜附著在製得的粘結層的上表面上製備該貼片。將得到的貼片切成φ18mm的碎貼片，該切貼片已經施用在無毛鼠脫毛的背上24小時。通過高壓液相色譜測量在無毛鼠的背上施用該貼片之前和24小時之後貼片中藥物的量計算藥物滲透性的百分數。結果顯示在表1中。如表1中所示，該貼片顯示出強的滲透性。
實施例2至8.比較實施例1至3用和實施例1一樣的方法製得該貼片。然而如表1中所示化合物成分改變了。
如表1中所示，實施例2至8的貼片顯示了強的藥物滲透性。另一方面，僅僅含有聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯或十四烷酸異丙酯的比較實施例1和2的貼片顯示了不足的藥物滲透性。此外，如表1中所示，在比較實施例3中，如果貼片中不包含吸收增強劑，藥物滲透性不充足。
表1

權利要求
1.一種包括在易曲載體的一個表面上形成粘結層的貼片，其中含有藥物、吸收增強劑和粘合劑的所述粘結層，包括(i)所述的藥物是丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡，和(ii)所述的吸收增強劑是含有6至20個氧化乙烯單元和12至18個碳原子的脂肪酸酯的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和選自液體高級脂肪酸酯、分子量為60至180的液體多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的至少一個的混合物，以及(iii)所述的粘合劑是丙烯酸基粘合劑。
2.根據權利要求1的貼片，其中吸收增強劑包括，(i)以粘結層的總重量計算，聚氧乙烯單脂肪酸酯的量是1至20％(重量)，(ii)以粘結層的總重量計算選自高級脂肪酸酯、多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯組分至少一種的量是5至49％(重量)，以及(iii)以粘結層的總重量計算，(i)和(ii)混合物的量是6至50％(重量)。
全文摘要
一種包括在易曲載體的一個表面上形成粘結層的貼片,其中含有藥物、吸收增強劑和粘合劑的所述的粘結層,包括:(i)所述的藥物是丁丙諾啡鹽酸鹽和/或丁丙諾啡,和(ii)所述的吸收增強劑是含有6至20個氧化乙烯單元和12至16個碳原子的脂肪酸酯的聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和選自液體高級脂肪酸酯、分子量為60至160的液體多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯至少一個的混合物,以及(iii)所述的粘合劑是丙烯酸基粘合劑。
文檔編號A61K47/10GK1362879SQ01800283
公開日2002年8月7日 申請日期2001年2月22日 優先權日2000年2月25日
發明者丸尾亨, 日高修文, 村上敏史 申請人:帝人株式會社