用於製備可咀嚼片劑和錠劑的藥物配製劑的製作方法

2023-06-02 09:35:21

專利名稱：：用於製備可咀嚼片劑和錠劑的藥物配製劑的製作方法用於製備可P且嚼片劑和錠劑的藥物配製劑本發明涉及用於製備可咀嚼和可吮吸片劑的藥物配製劑，所述配製劑包含基於糖或糖醇、崩解劑和水不溶性聚合物的附聚體以及提高粘度/形成凝膠的聚合物，和相應的可咀嚼和可吮吸片劑。可咀嚼和可吮吸片劑對藥物的口服給藥而言變得日益重要。這種片劑必須易於咀嚼、具有愉悅的味道和必須不留下沙礫感。此外，它們應易於製備，其中直接製片相對於溼造粒具有明顯優勢，且應具有高機械強度從而使它們經受得住包裝程序、運輸以及從包裝中壓出而不損壞。至今描述的產品和方法不能或僅非常不足地滿足這些要求。WO2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接製片且易於壓制的賦形劑配製劑。首先，通過將甘露醇和山梨醇溶於水中並隨後噴霧乾燥(常規噴霧乾燥和SBD法)而製備賦形劑預混物。也可將甘露醇加入此共加工的混合物中。額外包含崩解劑、助流劑、顏料和活性成分的片劑據說在口腔中在60秒內崩解。US2002/0071864Al描述了在口腔中在60秒內崩解且主要由噴霧乾燥的甘露醇、粗粒交聯聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性成分的物理混合物配製的片劑。這些片劑的硬度為約40N並產生不愉悅的沙礫口感。根據US6,696,085B2，將類型C的甲基丙烯酸共聚物用作崩解劑。類型C的曱基丙烯酸共聚物為抗胃液且在酸性pH範圍內不溶但在如存在於口腔中的7的pH範圍內可溶於水的聚合物。除低硬度(〈20N)外，所述片劑具有高脆性(>7%)和15重量％的高粗粒崩解劑含量。它們因此具有低機械強度，並由於高粗粒崩解劑含量而產生不愉悅的沙礫口感。EP0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、晶體纖維素和崩解劑組成的藥物劑型。此外，加入甘露醇並將交聯的聚乙烯吡咯烷酮用作崩解劑，從而形成物理混合物。據說所述片劑在口腔中在60秒內分解。申請WO2006/029787描述了在口中在60秒內崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解劑組成的片劑。本發明的目的是提供具有良好味道，留下愉悅口感，同時易於咀嚼和吮吸然而還非常機械穩定的可咀嚼和可吮吸片劑。因此發現用於製備可咀嚼和可吮吸片劑的藥物製劑，所述製劑包含A)由如下組分組成的附聚體al)60-97重量％至少一種糖或糖醇或其混合物，a2)l-25重量。/。崩解劑，a3)1-15重量％水不溶性聚合物，a4)0-15重量。/。水溶性聚合物，和a5)0-15重量％其它藥物常規賦形劑，其中組分al)-a5)的總和為100重量％,和B)提高粘度或形成凝膠的聚合物。所述製劑可包含20-99重量％，優選40-卯重量％附聚體A)和0.1-25重量％,優選1-15重量。/。組分B)。如果需要，也可加入0-5重量。/。潤滑劑作為組分C)，0.1-50重量％藥物活性成分作為組分D)和0-25重量％其它藥物賦形劑作為組分E)。此時A)、B)以及如果存在的C)、D)和E)的量的總和為100%。此外，已發現相應的可咀嚼和可吮吸片劑。賦形劑內容物A)具有如下特定組成所述藥物製劑包含60-97重量％，優選70-95重量％，特別優選75-93重量％糖、糖醇或其混合物作為組分al)。適合的糖或糖醇為海藻糖、甘露醇、赤蘚醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇和山梨醇。糖或糖醇組分優選是細碎的，平均粒度為5-100^m。如果需要，粒度可通過研磨調整。優選的粒度為30-50pm。然而，合理的是也可使用小於30^un的粒度。,同樣合理的是可使用包含粒度不同的部分的混合物的糖或糖醇，例如30-70重量％平均粒度<30^1111的粒度部分和30-70重量％平均粒度為30-50pm的粒度部分的混合物。優選使用甘露醇、赤蘚醇或其混合物。將量為1-25重量％，優選2-15重量％，特別優選3-10重量％的崩解劑用作組分a2)。崩解劑優選選自交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、羧曱基澱粉鈉和L-羥基丙基纖維素。根據本發明，交聯羧甲基纖維素指交聯羧甲基纖維素的鈉和/或鈣鹽。優選的L-羥基丙基纖維素具有5-16%羥基丙氧基。特別優選交聯的聚乙烯吡咯烷酮。這種交聯的聚乙烯吡咯烷酮為水不溶性但非成膜性的。交聯的聚乙烯吡咯烷酮的平均粒度可為2-60nm,優選小於50]nm，特別優選小於30pm。將量為1-15重量％，優選1-10重量。/。的水不溶性聚合物用作組分a3)。優選的聚合物為在1-14的pH範圍內不溶，即具有在每個pH下為pH獨立的水不溶性的那些。然而，在6-14的pH範圍中的任何pH下為水不溶性的聚合物也適合。聚合物應為成膜聚合物。在本上下文中，成膜指聚合物在水分散體中的最低成膜溫度為-20至+150。C，優選0-100'C。適合的聚合物為聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸曱酯/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱S旨/甲基丙烯酸三甲基銨乙酯三聚物。甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三聚物。,歐洲藥典以聚丙烯酸酯分散體30。/。、USP以Ammonio甲基丙烯酸酯共聚物和JPE以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E更詳細地描述了丙烯酸酯/曱基丙烯酸酯共聚物。將聚乙酸乙烯酯用作優選的組分c)。其可以固體含量為10-45重量％的水分散體使用。另外，優選的聚乙酸乙烯酯為分子量為100000-1000000道爾頓，特別優選200000-800000道爾頓的那種。此外，所述配製劑可包含量為0-15重量％的水溶性聚合物作為組分a4)。適合的水溶性聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇和乙二醇/丙二醇嵌段共聚物。如果需要，由所述配製劑得到的片劑的味道和外觀可通過加入量為0-15重量。/。的藥物常規賦形劑(組分a5))如酸化劑、緩沖物質、增甜劑、香料、香味增強劑和著色劑而進一步改善。在本文中如下物質特別適合檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氬鈉、環己烷氨基磺酸鹽、糖精鈉、天冬氨醯苯丙氨酸曱酯、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、穀氨酸鹽、核黃素、(3-胡羅卜素、水溶性著色劑和細碎的色澱。通過加入增稠劑如高分子量多糖，口感可另外通過提高軟度和體積感(sensationofvolume)而改善。此外，表面活性劑也可作為組分a5)加入。適合的表面活性劑例如為月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、烷氧基化脫水山梨糖醇酯如聚山梨醇酯80、蓖麻油或氫化蓖麻油的多烷氧基化衍生物如Cremopho,RH40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷氧基化脂肪醇、脂肪酸的鹼金屬鹽和卵磷脂。此外，也可加入細碎的顏料以進一步改善崩解，因為它們增加了內部界面，水因此可更快速地滲入片劑中。這些顏料如鐵氧化物、二氧化鈦、膠狀或沉澱矽石、碳酸鈣或磷酸鈣當然必須非常細碎，因為否則再次產生粒狀味覺。所述製劑包含提高粘度或形成凝膠的聚合物或其混合物作為組分B)。提高粘度或形成凝膠的聚合物可為瓊脂、藻酸鹽如藻酸鈉、角叉菜聚糖、瓜耳膠、刺槐豆膠、塔拉膠、蘆薈、果膠、黃原膠、膠凝劑(gellan)、右旋糖苷、凝膠多糖、支鏈澱粉、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素(HEC)、澱粉、改性澱粉、脫乙醯殼多糖、聚丙烯酸鈉、泊洛沙姆和聚乙烯醇。優選的聚合物B為黃原膠、藻酸鹽、HPMC和HPC。通常將本發明製劑與至少一種用於製備片劑的活性成分混合。原則上可使用所有活性成分作為活性成分。優選使用，特別優選以所述劑量使用以下所述活性成分佐米曲普坦2.5mg，利扎曲普坦5mg,鹽酸苯海拉明(掩味的)20mg，溴苯那敏5mg，氯苯那敏5mg，偽麻黃鹼(掩味的)30mg，對乙醯氨基酚(掩味的)250mg，布洛芬(掩味的)200mg，乙醯水楊酸250mg(掩味的)，硫酸蒗菪鹼0.125mg,米氮平15mg,鹽酸司來吉蘭1.25mg，昂丹司瓊4mg，奧氮平5mg，氯硝西泮lmg，鹽酸西替立溱10mg，地氯雷他定5mg，馬來酸依那普利5mg，馬來酸多潘立酮10mg，東莨菪鹼0.25mg，奧沙西泮15mg，蘿拉西泮2.5mg，氯氮平25mg,甲磺酸雙氫麥角胺5mg，尼麥角林5mg，8間苯三酚80mg，美託哌丙嚷7.5mg，三唑侖0.5mg，溴替唑侖(protizolam)0.5mg，曲馬多50mg，酒石酸哇p比坦5mg,西沙比利5mg,利培酮2mg，阿奇黴素100mg(掩味的)，羅紅黴素50mg(掩味的)，克拉黴素125mg(掩味的)，依託紅黴素250mg(掩味的)，阿樸嗎啡20mg，芬太尼0.6mg,兩性黴素10mg，鋁碳酸鎂500mg，鎂加鋁500mg，鎂鹽10-500mg，鉤鹽10-500mg，紫錐菊提取物80mg，氧化鋁200mg，氫氧化鎂200mg，孟魯司特鈉鹽5mg,地喹氯銨0.25mg,西吡氯銨lmg，鹽酸丁丙諾啡0.4-8mg，蘿拉西泮l-5mg，氟代磷酸二鈉50-100mg，鹽酸氨溴索20mg，苯佐卡因10mg，氯己定2HC15mg，氟比洛芬10mg。也可使用活性成分的混合物。所述劑量表示每種藥物劑型相應活性成分的絕對量。最終藥物劑型中賦形劑內容物和活性成分內容物的濃度取決於藥物劑型的大小。在可咀嚼或可吮吸片劑的情況下，通常的片劑重量為100-2000mg。也可向活性成分提供常規掩味塗層。用於這種塗層的適合聚合物為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EudragitE或EPO)，各種配製劑中的聚乙烯醇(OpadryAMB、KollicoatProtect),水不溶性聚合物如聚乙酸乙烯酯的組合，聚(甲基)丙烯酸酯(EudragitNE30D、匪30D、RL、RS、RD、KollicoatEMM30D),具有水溶性或水溶脹性低或高分子量物質的乙基纖維素(聚維酮、共聚維酮、HPMC、HPC、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、糖、糖醇、有機或無機鹽)，水溶性成膜劑(聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、HPMC、聚乙烯醇)與脂肪、蠟、脂肪酸和脂肪醇的組合。附聚體A)可通過在混合機、流化床設備或噴霧塔中附聚而製備。首先將固體原料和造粒液體相互混合，然後將潮溼的混合原料乾燥。根據本發明，所用造粒液體為組分a3)水不溶性聚合物的水分散體。在本發明一個實施方案中，首先將一種或多種活性成分與糖或糖醇、崩解劑以及如果需要組分a4)和a5)—起引入流化床中。根據其它實施方案，在不存在活性成分下使組分al)-a5)附聚。在流化床附聚中，將水不溶性聚合物(組分a3))的水分散體噴霧在糖或9糖醇、崩解劑、如果需要活性成分以及如果需要其它組分d)和e)的流化混合物上，從而導致細顆粒的附聚。入口氣溫為30-100。C，出口氣溫為20-70。C。尤其隨著所述附聚可加入如下賦形劑作為其它組分e):著色劑、增甜劑、香料、其它崩解劑、碳酸鹽、碳酸氫鹽、酸化劑或其它賦形劑。在可使用無機顏料、有機色澱或水溶性著色劑的情況下，使用著色劑例如導致均勻著色的快速崩解片劑。適合著色劑的實例為核黃素、p-胡羅卜素、花色素、胭脂紅、靛藍胭脂紅、有機黃S、會啉黃、靛藍色澱、亮藍、晚霞黃。這些其它物質可以固體形式放入流化床初始加料中或溶於或^:於組分a3)的分散體中。如果分散體與這種物質不相容，則後者也可在與組分a3)的分散體附聚之前或之後以溶液或作為懸浮液噴霧。當在噴霧塔中製備時，優選使用所謂的FSD或SBD技術(FSD:流化噴霧乾燥；SBD:噴霧床乾燥)。此時，首先將糖或糖醇的水溶液噴霧乾燥，並在噴霧塔的較低部分或在連接的流化床中加入崩解劑和噴入水不溶性聚合物的水+軟體，從而產生顆粒附聚物。此外，可在糖或糖醇溶液的噴嘴前方再次吹細顆粒，並另外使其附聚。從晶體形式的糖或糖醇開始的程序在噴霧塔、FSD或SBD中也可以。在噴霧塔的頂部加入晶體糖或糖醇或將其加入細原料的再循環料流中。通過噴霧水不溶性聚合物的水分散體，該晶體固體在塔中附聚。可證明對附聚法有利的是進行多級噴霧加工。開始時，保持低噴霧速率以防止初始加入的產物過溼及其因此的粘附。隨著加工時間的增加，可提高噴霧速率，並因此可提高附聚的傾向。也可在加工期間以適當方式調整入口氣流速率和/或溫度。特別是在乾燥相期間，有利的是降低入口氣流速率並因此防止附聚體由於高機械應力而磨損。可將粘合劑溶液或分散體的噴霧液滴的細度(可通過霧化氣壓調整)、噴嘴幾何形狀和噴嘴至產物床的距離認為是附聚體大小的其它調整參數。噴霧越細且越均勻，所得附聚體越細且越均勻。噴嘴離產物床越遠，附聚行為越差。此外，附聚也可在混合機中通過在混合下連續聚集而進行。這種在混合下的連續聚集形式為所謂的"Schugi造粒"。此時，使固體原料和包含水不溶性聚合物的造粒液體在連續操作的垂直設置高速混合機中相互完全混合(還參見M.Bohnet,"MechanischeVerfahrenstechnik，，，WileyVCHVerlag，Weinheim2004，第198頁及隨後各頁)。根據具體實施方案，將崩解劑懸浮在水不溶性聚合物的水分散體中。由此得到的附聚體的平均粒度為100-600|nm，優選120-500nm，特別優選140-400pm。水不溶性成膜聚合物用作用於使細糖或糖醇晶體、活性成分顆粒、崩解劑和如果存在其它賦形劑附聚成顆粒的凝結劑。在本發明其它實施方案中，也可首先使賦形劑內容物A)附聚，然後使A)在其它造粒步驟中與一種或多種活性成分一起附聚。在該實施方案的變體中，首先將附聚的賦形劑內容物和活性成分引入流化床中，並通過粘合劑溶液造粒。此時粘合劑溶液包含選自組分d)的水溶性聚合物作為粘合劑。其優選為水溶液。粘合劑濃度可為5-40重量％。優選的粘合劑為FikentscherK值為10-100,特別是K30的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，由30-70重量％,優選40-60重量。/。N-乙烯基吡咯烷酮和30-70重量％,優選40-60重量％乙酸乙烯酯組成的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇以及聚乙二醇與聚乙烯醇的接枝共聚物。在第二個變體中，首先將附聚的賦形劑內容物引入流化床中，並將活性成分內容物加入上述粘合劑溶液中。在其中水溶性粘合劑(組分a4))必須已優選以0.5-10重量％的量存在於預附聚的賦形劑內容物中的其它變體中，所用造粒液體為無聚合物粘合劑的水。此時可將組分a5)的其它賦形劑加入水中用於造粒。合理的是還可將一種所述糖或糖醇加入水中。另外，用於其中首先使賦形劑內容物附聚的所有這些實施方案的變體所述相同。本發明配製劑可有利地用於製備可咀嚼和可吮吸片劑。對片劑的製備而言，可使用常規方法，其中直接製片和輥壓特別有利。由於本發明配製劑的特殊性能，通常僅需要活性成分、本發明配製劑和潤滑劑。因此，所述片劑配製劑非常簡單，非常易可再生產，且所述方法易於確立。此外，本發明配製劑具有極好的可流動性和可壓制性，這導致機械上非常穩定的片劑。藉助本發明藥物配製劑製備的片劑的硬度〉50N。硬度通常為80N以上，即便是使用難以壓制的活性成分。脆性<0,2%。因此在常規片劑加工期間不存在損壞。因此，本發明配製劑在儲存期間非常穩定且保持其吸引人的外觀。實施例使通過流化床附聚製備的快速崩解賦形劑與活性成分、提高粘度/形成凝膠的聚合物和2.0重量％潤滑劑(硬脂酸鎂)在Turbula混合機中混合10分鐘。然後將這些混合物在裝備完全的偏心壓機(KorschXP1)中製片(30個沖程/分鐘)。表1:以重量％表示的配製劑A-D的組成ABCD甘露醇(45:36nm)85.781.276.277.2KollidonCL-SF4.84.44.24.4KollicoatSR30D(固體)4.84.44.24.4藻酸鹽2.5-5.0—Xanthural75—5.0-10.0咖啡因(細粉)-8.4氟比洛芬—3.02.0地唾氯銨0.2硬脂酸鎂2.02.02.02.0將10mm沖床(雙平面，有刻面)用於將混合物A-D製片。將片劑壓至300mg的重量和40-50N的硬度。使用19kN的壓力將混合物D的片劑壓至1000mg的重量和16mm的直徑。調查片劑的硬度(來自Kraemer的Ht-TMB-Cl-12F片劑測試儀)、在pH為7.2的磷酸鹽緩沖液中的崩解時間(ZT74崩解測試儀，Erweka)和在胃液中的釋放速率(釋放設備，Erweka)。表2:配製劑A-D的片劑性能tableseeoriginaldocumentpage13權利要求1.一種用於可咀嚼和可吮吸片劑的藥物配製劑，所述配製劑包含A)由如下組分組成的附聚賦形劑內容物a1)60-97重量％糖或糖醇，a2)1-25重量％選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，a3)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，a4)0-15重量％水溶性聚合物，和a5)0-15重量％其它藥物常規賦形劑，其中組分a1)-a5)的總和為100重量％，B)至少一種提高粘度或形成凝膠的聚合物。2.根據權利要求1的配製劑，所述配製劑包含量為0.1-25重量％的組分B)。3.根據權利要求1或2的配製劑，所述配製劑包含一種或多種選自瓊脂、藻酸鹽如藻酸鈉、角叉菜聚糖、瓜耳膠、刺槐豆膠、塔拉膠、,薈、果膠、黃原膠、膠凝劑、右旋糖苷、凝膠多糖、支鏈澱粉、幾基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羧曱基纖維素鈉、羥基乙基纖維素(HEC)、澱粉、改性澱粉、脫乙醯殼多糖、聚丙烯酸鈉、泊洛沙姆和聚乙烯醇的聚合物作為組分B。4.根據權利要求l-3中任一項的配製劑，所述配製劑包含A)由如下組分組成的附聚賦形劑內容物al)60-97重量％糖或糖醇，a2)1-25重量％選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，a3)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，a4)0-15重量。/。水溶性聚合物，和a5)0-15重量％其它藥物常規賦形劑，其中組分al)-a5)的總和為100重量％，B)至少一種提高粘度或形成凝膠的聚合物，C)基於所有組分的總量為0-10重量％的潤滑劑，和D)至少一種藥物活性成分。5.根據權利要求1-4中任一項的配製劑，所述配製劑除組分A)-D)外還包含其它藥物賦形劑E)。6.根據權利要求1-5中任一項的配製劑，所述配製劑包含崩解劑作為組分E。7.根據權利要求1-6中任一項的配製劑，所述配製劑包含量為0.2-5%的潤滑劑D。8，根據權利要求l-7中任一項的配製劑，所述配製劑包含硬脂酸鎂或硬脂酸作為潤滑劑D。9.根據權利要求l-8中任一項的配製劑，所述配製劑包含甘露醇或赤蘚醇或其混合物作為糖醇。10.根據權利要求1-9中任一項的配製劑，所述配製劑包含交聯羧甲基纖維素鈉或鈣鹽。11.根據權利要求1-9中任一項的配製劑，所述配製劑包含具有5-16%羥基丙氧基的L-羥基丙基纖維素。12.根據權利要求1-9中任一項的配製劑，所述配製劑包含交聯聚維酮作為崩解劑。13.根據權利要求1-12中任一項的配製劑，所述配製劑包含聚乙酸乙烯酯作為水不溶性成膜聚合物。14.根據權利要求l-3中任一項的配製劑，其中以水M體的形式使用水不溶性成膜聚乙酸乙烯酯。15.根據權利要求1-14中任一項的配製劑，其中將聚乙烯吡咯烷酮用作水溶性聚合物。16.根據權利要求1-15中任一項的配製劑，其中將酸化劑、增甜劑、香料、香味增強劑、著色劑、增稠劑、表面活性劑和細碎的顏料用作其它藥物常規物質。17.根據權利要求1-16中任一項的配製劑，所述配製劑包含由如下組分組成的附聚體A):al)70-95重量％糖或糖醇，a2)2-15重量°/。崩解劑，a3)1-10重量％水不溶性成膜聚合物，a4)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和a5)0-15重量％其它藥物常規賦形劑。18.根據權利要求1-17中任一項的配製劑，所述配製劑包含包含由如下組分組成的附聚體A):al)75-95重量％甘露醇或赤蘚醇或其混合物，a2)3-10重量％崩解劑，a3)1-10重量％聚乙酸乙烯酯，a4)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和a5)0-15重量％其它藥物常*見賦形劑。19.根據權利要求1-18中任一項的配製劑，所述配製劑包含藻酸鹽或黃原膠或羥基丙基甲基纖維素作為組分B)。20.—種使用根據權利要求1-19中任一項的藥物配製劑得到的可咀嚼或可吮吸片劑。全文摘要本發明涉及用於製備可咀嚼片劑和錠劑的藥物配製劑，所述配製劑包含基於糖或糖醇、崩解劑和水不溶性聚合物的附聚體以及提高粘度/形成凝膠的聚合物。本發明進一步涉及相應的可咀嚼片劑和錠劑。文檔編號A61K9/00GK101686931SQ200880018990公開日2010年3月31日申請日期2008年6月2日優先權日2007年6月6日發明者A·馬施克,K·科爾特,K·邁爾-伯姆,M·舍恩赫爾,S·格伯特申請人:巴斯夫歐洲公司