取代的1－氮雜－2－亞氨基－雜環和其作為菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑的用途的製作方法

2023-06-02 06:58:11 3

專利名稱：取代的1－氮雜－2－亞氨基－雜環和其作為菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及對菸鹼性乙醯膽鹼受體顯示親和性並能激活該受體的化合物。本發明化合物可用於預防或治療神經變性性疾病如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，痴呆如腦血管性痴呆，運動性共濟失調如圖雷特氏症候群，慢性腦梗塞階段的神經官能症，神經和精神疾病如焦慮症和精神分裂症，以及由腦損傷引起的腦功能障礙。
也有報導菸鹼具有多種非常有用的改善腦功能的作用，如增加腦血流量和腦中葡萄糖的吸收率[Decker M.W.等，Life Sci.，56，545-570(1995)]。
還有報導菸鹼能抑制β-肽的澱粉狀蛋白形成，據認為它是阿爾茨海默氏病中神經細胞死亡的原因[Salomon A.R.等，Biochemistry，35，13568-13578(1996)]，並且菸鹼對β-澱粉狀蛋白(Aβ)誘發的神經細胞死亡具有細胞保護作用[Kihara T.等，Ann.Neurol.，42，156-163(1997)]。最近研究表明菸鹼可能作為結腸炎的治療藥物[Sandborn W.J.等，Ann.Intern.Med.，126，364(1997)]。
另一方面，了解到在阿爾茨海默氏病患者中，乙醯膽鹼能神經元的退化發生改變，該神經元已知是負責認知力(如注意力、學習、記憶和識別)的重要神經系統之一，因此，大腦皮層和海馬中的菸鹼性乙醯膽鹼受體顯著降低[Nordberg A.等，J.Neurosci.Res.，31，103-111(1992)]。
據報導存在這種可能，即通過菸鹼性乙醯膽鹼受體的激動劑或調節劑激活菸鹼性乙醯膽鹼受體，恢復乙醯膽鹼神經系統的功能來治療阿爾茨海默氏病[Newhouse P.A.等，Psychopharmacology，95，171-175(1988)]。
菸鹼性乙醯膽鹼受體屬於由5個亞單位組成的離子通道神經遞質受體。即，激動劑(如乙醯膽鹼、菸鹼等)與受體結合以便激活並打開其通道，因此引起細胞外陽離子(如鈉離子)的內向通量而興奮細胞[Galzi J.L. Changeux J.P.，Neuropharmacology，34，563-582(1995)]。以上提到的激動劑如乙醯膽鹼、菸鹼等通過與稱之為激動劑結合部位的α亞單位中存在的特定部位結合而呈現作用。
另一方面，已知可通過加強乙醯膽鹼的作用激活細胞的化合物(如加蘭他敏等)對菸鹼性乙醯膽鹼受體無直接的激動劑作用。這些化合物通過與激動劑結合部位明顯不同的變構部位呈現作用[Schrattenholz A.等，Mol.Pharmacol.，49，1-6(1996)]。
以上提出的能間接激活菸鹼性乙醯膽鹼受體的化合物被稱為調節劑，期望其作為有實效的藥物用於治療各種神經性疾病[Lin N.-H Meyer M.D.，Exp.Opin.Thr.Patents，8，991-1015(1998)]。
在本說明書的這些定義中使用該術語「激動劑」和「調節劑」。
現認為菸鹼性乙醯膽鹼受體不僅參與阿爾茨海默氏病，還參與神經變性性疾病如帕金森氏病以及多種神經官能症和精神病，如痴呆、焦慮症、精神分裂症等[Barrantes F.J.，The Nicotic AcetylcholineReceptor，Barrantes F.J.編輯，Springer，1997，175-212頁；Lena C.Changeux J.-P.，J.Physiol.(Paris)，92，63-74(1998)]。
尤其是，由於了解到腦梗塞引起的腦血管性痴呆的患者腦血流量降低[Takagi Shigeharu，Gendai Iryo，28，1157-1160(1996)；TachibanaH.等，J.Gerontol.，39，415-423(1984)]，所以將菸鹼性乙醯膽鹼受體的激動劑或具有增加腦血流量作用的調節劑應用於治療領域內的藥物中，似乎成為可能。另外，最近研究表明菸鹼性乙醯膽鹼受體的激動劑及其調節劑呈現出鎮痛活性[Bannon A.W.等，Science，279，77-81(1998)]。
菸鹼本身確實可作為菸鹼性乙醯膽鹼受體的激動劑發揮作用。例如，給阿爾茨海默氏病患者服用菸鹼後，可觀察到其注意力或短期記憶的恢復，並且其病症得到改善[Newhouse P.A.等，Drugs Aging，11，206-228(1997)]。儘管如此，菸鹼還具有缺點，如眾所周知的成癮性以及生物利用度低和對心血管系統具有嚴重的副作用。
因此，一直強烈期望開發作為藥物的菸鹼性乙醯膽鹼受體激動劑或調節劑代替菸鹼，該藥物無成癮性、具有較高的生物利用度並對心血管系統具有較低的副作用[Maelicke A. Albuquerque E.X.，Drug Discovery Today，1，53-59(1996)；Holladay M.W.等，J.Med.Chem.，40，4169-4194(1997)]。
菸鹼性乙醯膽鹼受體存在幾種已知的亞型[Shacka J.J.Robinson S.E.T.，Med.Chem.Res.，1996，444-464]，主要的α4β2亞型受體存在於中樞神經系統中。另外，在運動神經元的肌神經接點存在α1β1γδ(或α1β1εδ)亞型受體，在自主神經系統和腎上腺的神經節中存在α3β4亞型受體。
現認為膽鹼能神經系統的激活和腦血流量增加的作用通過中樞神經系統中的α4β2亞型受體而發生，以上提到的菸鹼對心血管系統的作用是通過影響存在於外周神經系統中的受體亞型而誘發的。
因此，開發出對α1β1γδ亞型和α3β4亞型受體均無親和性，但能選擇性影響α4β2亞型受體的化合物，即無副作用的藥物，可能特別有用。
在這些情況下，一直存在許多開發作為實用藥物的中樞神經系統的菸鹼性乙醯膽鹼受體的選擇性激動劑或調節劑的提議。它們包括，例如，化合物如ABT-418[Arneric S.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，310-318(1994)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，319-328(1994)]、ABT-089[Sullivan J.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，235-246(1997)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，247-258(1997)]、GTS-21[Arendash G.W.等，Brain Res.，674，252-259(1995)；Briggs C.A.等，Pharmacol.Biochem.Behav.，57，231-241(1997)]、RJR-2403[Bencherif M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279，1413-1421(1996)；Lippiello P.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279，1422-1429(1996)]、SIB-1508Y[Cosford N.D.P.等，J.Med.Chem.，39，3235-3237(1996)；Lloyd.G.K.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]、SIB-1553A[Lloyd.G.K.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]等。
在歐洲專利公布號EP679397-A2中，提出用作預防和治療腦功能障礙的藥物的下式代表的取代胺衍生物。 其中，R代表氫、任選取代的醯基、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A代表氫、醯基、烷基或芳基系列的單官能團或者代表與Z基團連接的雙官能團；E代表吸電子基團；X代表-CH＝或＝N-，該-CH＝可能與代替H的Z連接；Z代表烷基、-O-R、-S-R或-NR2系列的單官能團或者代表與A或X連接的雙官能團。
但是，在該專利說明書中公開的化合物中，要求E是吸電子基團，因此，這些化合物與本專利申請中公開的化合物明顯不同。另外，在以上提到的專利說明書中，沒有說明這些化合物能選擇性激活α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體。
另一方面，已知殺蟲劑「吡蟲啉」具有與本發明的化合物類似的骨架。證實吡蟲啉可作為PCl2細胞的菸鹼性乙醯膽鹼受體的部分激動劑，在電生理上發揮作用[Nagata K.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，731-738(1998)]，並且吡蟲啉本身或其代謝物及類似物對小鼠大腦中的菸鹼性乙醯膽鹼受體具有親和性[Lee Chao S. Casida E.，Pestic.Biochem.Physiol.，58，77-88(1997)；Tomizawa T. Casida J.E.，J.Pharmacol.，127，115-122(1999)；Latli B.等，J.Med.Chem.，42，2227-2234(1999)]，但是，沒有報導吡蟲啉衍生物可選擇性激活α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體。
另外，在硝基亞甲基型殺蟲劑中，合成下列化合物以便在6-氯代-3-吡啶基和硝基亞甲基咪唑啉基之間確定最佳的碳鏈長度(n＝0-3)，據報導其中n＝2的化合物的殺蟲活性比n＝1的化合物的殺蟲活性弱(Nishimura K.等，Pestic.Biochem.Physiol.，50，51-59(1994))。 日本公開特許公報平10-226684公開下式代表的[N-(吡啶基甲基)雜環]亞基胺化合物、其藥學上可接受的鹽和前藥。 其中，A代表-CH(R)-；R3代表氫原子或任選取代的C1-C6烷基；和B代表下式的基團 此外，該專利說明書公開的化合物中，「A」基團與取代的吡啶環相連，「B」基團是由-CH(R)-表示的取代的亞甲基，因此，這些化合物與其中連接部分由取代的亞乙基橋構成的本發明化合物明顯不同。已公開以上提到的化合物對菸鹼性受體具有很弱的親和性；但是，尚未公開這些化合物對中樞神經系統的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體具有選擇性的激活作用，並可作為菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑或調節劑。
如上指出，一直試圖開發出能通過口服給藥，選擇性激活中樞神經系統的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑或調節劑，但尚未有滿意的結果。
本發明的公開因此，本發明提供治療可通過激活菸鹼性乙醯膽鹼受體預防或治癒的疾病的治療劑或預防劑，其對中樞神經系統的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體具有選擇性結合的能力，並對心血管系統無不合需要的副作用，如升高血壓或心動過速。
更準確地說，本發明提供預防或治療各種疾病的藥物，這些疾病可通過激活菸鹼性乙醯膽鹼受體而被預防或治癒，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦血管性痴呆、與AIDS相關的痴呆、唐氏症候群中的痴呆、圖雷特氏症候群、慢性腦梗塞階段的神經官能症、腦損傷引起的腦功能障礙、焦慮症、精神分裂症、抑鬱症、亨廷頓舞蹈病、疼痛等。
通過對能選擇性與中樞神經系統的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體結合的化合物的廣泛調查研究，本發明者發現以下提到的式(I)代表的化合物及其藥學上可接受的鹽對中樞神經系統的菸鹼性乙醯膽鹼受體具有高度的親和性，並能作為激活劑或調節劑激活該受體。
因此，本發明一方面提供下式(I)代表的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基；B1和B2是氫原子；烷基；或者羥基；或者結合在一起代表羰基；X是氧原子；硫原子；碳原子；或氮原子；虛線表示存在或不存在鍵；n是1或2的整數；和Y是(1)X是氧原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；(2)X是硫原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-S-或者-C(R1)＝C(R2)-S-(其中R1和R2是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；(3)X是碳原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝C(R3)-C(R4)＝CH-或-N＝C(R5)-C(R6)＝CH-(其中R3、R4、R5和R6是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；和(4)X是氮原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-C(R7)＝C(R8)-N＝或-C(R9)＝C(R10)-C(R11)＝N-(其中R7、R8、R9、R10和R11是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)。
本發明的另一方面提供α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑，其含有作為活性組分的式(I)雜環化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一方面提供應用式(I)雜環化合物或其藥學上可接受的鹽治療或預防腦循環疾病、神經變性性疾病等。
式(I)化合物中「A」代表的基團是任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜環基，該任選取代的烷基的優選實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳基的優選實例可包括苯基、萘基等。取代芳基的適當取代基可包括C1-C4低級烷基、羥基、烷硫基、芳硫基、滷原子等，因此，該取代的芳基的實例包括甲基苯基、羥基苯基、(甲氧基苯基)苯硫基、(羥基苯基)苯硫基、氯苯基、二氯苯基等。
「A」代表的術語「雜環基」可以是含有相同或不同的1-3個雜原子如硫、氮、氧原子的5或6元雜環基或者稠合的雜環基，實例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、喹啉、異喹啉、吲哚、氮雜吲哚、四氫嘧啶等。
取代的雜環基的適當取代基可包括C1-C4低級烷基、滷原子等，因此，該取代的雜環基的實例可以是2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、3-溴吡啶、2，3-二氯吡啶、4-氯嘧啶、2-氯噻唑、3-甲基異噁唑等。
式(I)化合物中「B1和「B2」代表的基團是氫原子、烷基或羥基；或者結合在一起代表羰基。烷基的優選實例包括C1-C4低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基等。
式(I)化合物中的虛線表示存在或不存在鍵，並具有與數字「n」相關的下列意義即，當數字「n」是1時，雙鍵位於雜環碳原子與環外氮原子之間，並且使該氮原子對應於亞氨基，在另一種情況下，當數字「n」是2時，雙鍵位於雜環碳原子與「X」之間，X指碳或氮原子，並且使環外氮原子對應於作為雜環取代基的氨基。
式(I)化合物中的「X」代表的基團是指氧原子、硫原子、碳原子或氮原子，「X」與「Y」結合構成「-Y-X-」代表的部分，其具有以下意義。
(1)「X」是氧原子時，術語「-Y-X-」是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；(2)「X」是硫原子時，術語「-Y-X-」是-CH2-CH2-S-或者-C(R1)＝C(R2)-S-(其中R1和R2是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；(3)「X」是碳原子時，術語「-Y-X-」是-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝C(R3)-C(R4)＝CH-或-N＝C(R5)-C(R6)＝CH-(其中R3、R4、R5和R6是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；(4)「X」是氮原子時，術語「-Y-X-」是-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-C(R7)＝C(R8)-N＝或-C(R9)＝C(R10)-C(R11)＝N-(其中R7、R8、R9、R10和R11是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11代表的術語「滷原子」可包括氟、氯、溴和碘。
術語「任選取代的烷基」可包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
術語「任選取代的芳基」可以是未取代的苯基或者被滷原子或C1-C4低級烷基(如甲基、乙基等)取代的苯基，因此，取代的苯基的實例可包括甲基苯基、氯苯基、二氯苯基等。
術語「雜環基」可以是含有相同或不同的1-3個雜原子如硫、氮、氧原子的5或6元雜環基，實例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、喹啉、異喹啉、四氫嘧啶等。
取代的雜環基的適當取代基可包括C1-C4低級烷基、滷原子等，因此，該取代的雜環基的實例可以是2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、3-溴吡啶、2，3-二氯吡啶、4-氯嘧啶、2-氯噻唑、3-甲基異噁唑等。
下列為式(I)雜環化合物的實例。2-亞氨基-3-苯甲醯甲基噻唑烷；3-丙酮基-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫嘧啶；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4-甲基-2，3-二氫噻唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基噻唑烷；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-5-甲基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]咪唑；1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙酮；1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙醇；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4，5-二甲基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2，3，4，5，6-六氫嘧啶；2-氨基-1-[2-(5，6-二氯-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]咪唑；6-氯-2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-3-亞氨基-2，3-二氫噠嗪；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫吡啶；2-氨基-1-[2-(4-氯苯基)乙基]咪唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)丙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，5-二甲基咪唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]咪唑；3-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(5-溴-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-亞氨基-3-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(5-嘧啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(3-噠嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(2-吡嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-{2-[2-(4-羥基苯基)苯硫基]乙基}咪唑；2-氨基-1-{2-[2-(4-甲氧基苯基)苯硫基]乙基}咪唑；2-氨基-1-[2-(4-噠嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-氯-5-嘧啶基)乙基]咪唑。
式(I)代表的本發明的雜環化合物可以根據各種不同的合成方法例如按照方法1-3製備。
在下列反應流程中，基團A、B1、B2、X、Y和n具有以上提到的相同意義。方法1根據以下反應流程，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，得到本發明的化合物(I)。 其中，「Z」是促進與雜環氮原子反應的離去基團，如滷原子、對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、醯氧基、取代的醯氧基等。
本反應中使用的化合物(III)可由市售提供或者可通過常用的方法，用已知化合物容易地製備。
用於製備化合物(I)的化合物(II)與化合物(III)的反應，一般可在適當溶劑如醇類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、酯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑和醚類溶劑或其混合物中，如果必要在有機鹼或無機鹼存在下，在-20℃至所使用溶劑的回流溫度的溫度範圍內進行。
醇類溶劑的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酮類溶劑的實例包括丙酮、甲基乙基酮等。腈類溶劑可包括乙腈、丙腈等，酯類溶劑可以是乙酸乙酯。醯胺類溶劑的實例包括N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷醯胺等。烴類溶劑可包括芳烴，如苯、甲苯等，或者脂族烴，如戊烷、己烷等。醚類溶劑的實例可包括乙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環等。
反應中使用的有機鹼的實例可以包括三乙胺、可力丁、二甲基吡啶、叔丁醇鉀等，反應中使用的無機鹼可包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。方法2根據以下反應流程，通過除去式(IV)化合物的硝基可得到化合物(I)。 本反應中使用的化合物(IV)可根據已知的方法(Moriya K.等，J.Pesticides Sci.，18，119-123(1993))製備。除去化合物(IV)的硝基可通過採用常用的方法，如肽(包括硝基精氨酸)的脫保護進行。
化合物(IV)脫硝基反應一般可通過在水或醇類溶劑、醯胺類溶劑、酸類溶劑或其混合溶劑中，在溫度-20℃至50℃範圍內，如果必要在具有緩衝作用的有機或無機鹽存在下，用還原劑處理進行。
醇類溶劑的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。醯胺類溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷醯胺等。酸類溶劑可包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鹽酸等。具有緩衝作用的有機或無機鹽的實例包括乙酸銨、三乙胺、吡啶、磷酸鹽等。優選的還原劑是氯化鈦(III)。方法3根據以下反應流程，通過還原化合物(V)，可得到化合物(I)。 該反應一般可通過在水或醇類溶劑或其混合溶劑中，在-20℃至50℃溫度範圍內，用還原劑處理進行。
醇類溶劑的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。還原劑的實例包括硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、三甲氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
如果必要，可用以上提到的各種有機或無機酸，將所得到的本發明的式(I)化合物轉化為藥學上可接受的鹽。另外，還可通過常用的方法，如重結晶、柱層析等，將本發明化合物(I)純化。
當本發明式(I)化合物存在異構體形式時，可通過常用方法，將各異構體彼此分離。因此，可以理解，本發明化合物中包括各異構體本身以及異構體的混合物。
本發明式(I)化合物選擇性與中樞神經系統中的菸鹼性乙醯膽鹼受體結合，並能作為激動劑或調節劑激活該受體。因此，這些化合物可用作藥物，預防或治療各種疾病，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦血管性痴呆、與AIDS相關的痴呆、唐氏症候群中的痴呆、圖雷特氏症候群、慢性腦梗塞階段的神經官能症、腦損傷引起的腦功能障礙、焦慮症、精神分裂症、抑鬱症、亨廷頓舞蹈病、疼痛等。
本發明的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以以口服或非腸道製劑形式給藥。用於口服給藥的製劑可包括，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、細粉末劑、糖漿劑等；非腸道給藥的製劑可包括，如採用注射用蒸餾水或其它藥學上可接受的溶液的注射溶液劑或混懸劑、經皮應用的貼劑、鼻腔給藥的噴霧劑、儲存劑等。
可根據藥用製劑領域技術人員熟悉的常用方法，通過與藥學上可接受的載體、賦形劑、甜味劑、穩定劑等混合，來製備這些製劑。
藥學上可接受的載體或賦形劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、環糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化矽、乳糖、結晶纖維素、糖、澱粉、磷酸鈣、植物油、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、水、乙醇、甘油、甘露醇、糖漿等。
注射溶液可以是含有葡萄糖等的等滲溶液，並且這些溶液還可包含適當的加溶劑如聚乙二醇等、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、抗氧劑等。
可將這些製劑給予人體及其它哺乳動物，優選的給藥途徑可包括口服途徑、經皮途徑、鼻腔途徑、直腸途徑、局部途徑等。
給藥的劑量可隨患者的年齡、體重、症狀、給藥的途徑等，在很大範圍內變化，成人患者口服給藥常推薦的日劑量為每kg體重約0.001-1,000mg的範圍，優選每kg體重0.01-100mg，更優選每kg體重0.1-10mg。
非腸道給藥，如靜脈注射情況下，常推薦的日劑量為每kg體重約0.00001-10mg的範圍，優選每kg體重0.0001-1mg，更優選每kg體重0.001-0.1mg，每日一次或三次給藥。
評估該化合物與菸鹼性乙醯膽鹼受體結合的能力的方法根據受體亞型不同而不同。化合物對α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體結合的能力，可用從大鼠完全的勻化大腦中得到的腦膜測定，並測定該化合物對[3H]-野靛鹼與該腦膜結合的抑制率。另外，化合物對α1β1γδ菸鹼性乙醯膽鹼受體結合的能力，可用勻化的大鼠肌肉測定，並測定該化合物對[3H]-α-銀環蛇毒素與該肌肉勻漿結合的抑制率。
人體菸鹼性乙醯膽鹼受體的α4β2亞型的激動劑作用，可通過採用在有爪蟾蜍(Xenopus laevis)卵母細胞中製備的人體菸鹼性乙醯膽鹼受體測定，即用來自對應的人體菸鹼性乙醯膽鹼受體的α4和β2亞單位的克隆cDNA的cRNA注射，然後根據膜電位吸持法，通過將試驗化合物加入到灌注溶液中，測定電響應表達。
根據實施例1中說明的相同方法，合成下列化合物。化合物1 2-亞氨基-3-苯甲醯甲基噻唑烷；化合物2 3-丙酮基-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；化合物3 1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫嘧啶；化合物4 3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4-甲基-2，3-二氫噻唑；化合物5 3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基噻唑烷；化合物7 2-氨基-1-[2-(6-氯-吡啶基)乙基]咪唑；化合物8 1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙酮；化合物103-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4，5-二甲基-2，3-二氫噻唑；化合物112-氨基-1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；化合物132-氨基-1-[2-(5，6-二氯-3-吡啶基)乙基]咪唑；化合物142-氨基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]咪唑；化合物156-氯-2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-3-亞氨基-2，3-二氫噠嗪；化合物161-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫吡啶；化合物172-氨基-1-[2-(4-氯苯基)乙基]咪唑；化合物183-[2-(6-氯-3-吡啶基)丙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；化合物192-氨基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]咪唑；化合物202-氨基-1-[2-(4-吡啶基)乙基]咪唑；化合物212-氨基-1-[2-(6-氯-3-吡啶基]乙基]-4，5-二甲基咪唑；化合物223-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；化合物232-氨基-1-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]咪唑；化合物243-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；化合物252-氨基-1-[2-(5-溴-3-吡啶基)乙基]咪唑；化合物262-氨基-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]咪唑；化合物272-氨基-1-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；化合物282-亞氨基-3-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3-二氫噻唑；化合物292-氨基-1-[2-(5-嘧啶基)乙基]咪唑；化合物302-氨基-1-[2-(3-噠嗪基)乙基]咪唑；化合物312-氨基-1-[2-(2-吡嗪基)乙基]咪唑；化合物322-氨基-1-{2-[2-(4-羥基苯基)噻吩基]乙基}咪唑；化合物332-氨基-1-{2-[2-(4-甲氧基苯基)噻吩基]乙基}咪唑；化合物342-氨基-1-[2-(4-噠嗪基)乙基]咪唑；化合物352-氨基-1-[2-(4-氯-5-嘧啶基)乙基]咪唑。實施例2通過方法2合成1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2，3，4，5，6-六氫嘧啶[化合物12]向112mg(0.395mmol)的1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-硝基亞氨基-1，2，3，4，5，6-六氫嘧啶的6ml甲醇的混懸液中，加入3.64ml(14.6mmol)的4M醋酸銨和1.82ml 20％的氯化鈦(III)，室溫、氮氣氛下，將混合液攪拌1小時。然後，減壓除去溶劑，向冰冷卻的得到的殘留物中，加入50％氫氧化鈉水溶液。用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。將得到的殘留物經氨基丙基塗覆的矽膠(Chromatorex NH-型；FujiSilysia Chemical Ltd.)柱色譜(洗脫劑二氯甲烷，然後二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)純化，得到73mg(收率77.5％)的1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2，3，4，5，6-六氫嘧啶，為無色油狀物。將該產物溶於甲醇中，向該溶液中加入35mg(0.302mmol)的富馬酸，減壓濃縮混合液。將得到的油狀殘留物用丙酮處理，得到晶體。過濾收集該晶體，真空乾燥，得到24mg標題化合物12的富馬酸鹽。實施例3通過方法3合成1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙醇[化合物9]向128mg(0.5mmol)的1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙酮的5ml 2-丙醇混懸液中，加入30mg(0.793mmol)硼氫化鈉，室溫下，將該混懸液攪拌30分鐘。然後，減壓除去溶劑，將得到的殘留物與二氯甲烷和水混合，分離有機層。將有機層用硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，得到17mg(收率13.2％)的1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙醇，為無色油狀物。將該產物溶於甲醇中，向該溶液中加入8mg(0.069mmol)的富馬酸，減壓濃縮該混合液。將得到的殘留物用丙酮處理，得到晶體。過濾收集該晶體，真空乾燥，得到12mg標題化合物9的富馬酸鹽。
在下表1-7中，概括通過以上提到的實施例得到的化合物的理化數據。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
根據以下生物實驗評估本發明化合物(I)的效用。生物實驗1對菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的結合測試本發明化合物對菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的親和力根據以下方法進行，該方法為Pabreza L.A.，Dhawan S. Kellar K.J.，Mol.Pharm.，39，9-12(1990)和Anderson D.J. Arneric S.P.，Eur.J.Pharm.，253，261-267(1994)說明的改進方法。(1)製備包含菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的大鼠腦膜採用Charles River Japan提供的Fischer-344品系雄性大鼠(體重200-240g；9周齡)。將大鼠置於室溫23±1℃、溼度為55±5％的控制下的飼養器中1-4周。將大鼠(每飼養器3-4隻大鼠)每日光照12小時(700-1900)，自由進食和飲水。
按如下方法製備包含菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的大鼠腦膜。即，將大鼠斷頭處死後，立即分離大鼠大腦，用冰冷卻的鹽水溶液洗滌，然後用液氮在-80℃下冷凍，貯存備用。將冷凍的大腦融化，然後用勻漿器(HG30，Hitachi Kohki Ltd.)，將大腦在10體積冰冷卻的緩衝液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2；pH 7.4；4℃)中勻化30秒鐘，然後在4℃下，以1,000×G的速度，將該勻漿離心10分鐘。分離產生的上清液，再用一半體積的上述前一種緩衝液將沉澱再次勻化，在同一條件下離心。在4℃下，以40,000×G的速度，將合併的上清液再離心20分鐘。將沉澱在緩衝溶液中混懸，用於對受體的結合測試。(2)菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的結合實驗將含有400-600μg蛋白質的膜沉澱混懸液加入到含有試驗化合物和[3H]-野靛鹼(2nM)的試管中，終體積為200μl，在冰浴中孵育75分鐘。採用Brandel多頭細胞收集器，通過真空過濾，將樣品分離至Whatman GF/B濾膜上，該濾膜在過濾樣品之前用0.5％聚乙烯亞胺預漂洗。將濾膜用緩衝溶液快速洗滌(3×1ml)。在3ml clearsol I(NacalaiTesque Inc.)中，對濾膜計數。在10μM(-)-菸鹼存在下孵育，進行非特異性結合的測定。
用Accufit競爭程序(Beckman Ltd.)進行實驗結果的分析。生物實驗2對菸鹼性乙醯膽鹼受體α1β1γδ亞型的結合測試本發明化合物對菸鹼性乙醯膽鹼受體α1β1γδ亞型的親和力測試根據以下方法進行測定，該方法為Garcha H.S.，Thomas P.，SpivakC.E.，Wonnacott S.Stolerman I.P.，Psychropharmacology，110，347-354(1993)說明的改進方法。(1)製備含有菸鹼性乙醯膽鹼受體α1β1γδ亞型的大鼠骨骼肌採用生物實驗1中說明的基本相同的動物。
按如下方法進行菸鹼性乙醯膽鹼受體α1β1γδ亞型分離。即，將大鼠斷頭處死後，立即分離大鼠的後骨骼肌，用冰冷卻的鹽水溶液洗滌，然後用液氮在-80℃下冷凍，貯存備用。將冷凍的肌肉融化，然後用Waring混合器(Waring混合器34BL97；WARING PRODUCTSDIVISION DYNAMICS CORPORATION OF AMERICA)，將組織用緩衝液[2.5mM磷酸鈉緩衝液(pH7.2)、90mM NaCl、2mM KCl、1mMEDTA、2mM苄脒、0.1mM苄索氯銨、0.1mM PMSF、0.01％疊氮化鈉]勻化(40％w/v)60秒鐘。在4℃下，以20,000×G的速度，將該勻漿離心60分鐘。分離上清液，將得到的沉澱加入到相同緩衝液(1.5ml/g溼重)中，在同一條件下勻化。加入Triton X100(2％w/v)，在4℃下，將混合液攪拌3小時。在4℃下以100,000×G的速度離心60分鐘，得到作為上清液的大鼠肌肉提取物。在4℃下儲存最長可達4周，用於對受體的結合測試。(2)菸鹼性乙醯膽鹼受體α1β1γδ亞型的結合實驗按如下方法進行受體結合實驗。即，將含有600-900μg蛋白質的大鼠肌肉提取物加入到含有試驗化合物的試管中，在37℃下孵育15分鐘。然後向該混合液中，加入1nM的[3H]-α-銀環蛇毒素(α-Bgt)，再孵育2小時。採用Brandel多頭細胞收集器，通過真空過濾，將樣品分離至Whatman GF/B濾膜上，該濾膜在過濾樣品之前用0.5％聚乙烯亞胺預漂洗。將濾膜用洗液(10mM KH2PO4、150mM NaCl，pH7.2，室溫)快速漂洗(5×1ml)。在3ml clearsol I(Nacalai Tesque Inc.)中，對濾膜計數。在1μMα-Bgt存在下孵育，進行非特異性結合的測定。用含有0.25％BSA的緩衝溶液製備含有α-Bgt(標記/未標記)的溶液。在受體結合實驗中，加入該緩衝液用於將BSA終濃度調節至0.05％。
根據生物實驗1中說明的相同方法，進行實驗結果的分析。
表8說明的是以(-)-菸鹼為參考化合物，本發明化合物的受體結合研究結果。表8

*1括號內的值表示試驗化合物分別在1μM和10μM濃度下的對[3H]-野靛鹼結合的控制百分率。**2括號內的值表示試驗化合物分別在100μM和1,000μM濃度下的對[3H]-α-Bgt結合的控制百分率。n.d.未測定。生物實驗3對人體菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的激動劑活性根據以下方法評估本發明化合物對人體菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的激動劑活性，該方法為Papke R.L.，Thinschmidt J.S.，MoultonB.A.，Meyer E.M. Poirier A.，Br.J.Pharmacol.，120，429-438(1997)所述的改進方法。(1)人體菸鹼性乙醯膽鹼受體α4β2亞型的cRNA的製備根據常用方法進行人體菸鹼性乙醯膽鹼受體(hnACh-R)α4cDNA和hnAC-Rβ2 cDNA的克隆，即通過合成對應於hnACh-Rα4cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA序列的各DNA引物[Monteggia L.M.等，Gene，155，189-193(1995)；和Anand R.， Lindstrom J.，Nucl.Acids Res.，18，4272(1990)]，並通過聚合酶鏈反應(PCR)分別得到hnACh-Rα4cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA。將得到的hnACh-Rα4 cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA插入到具有SP6 RNA啟動子的cRNA表達載體(pSP64 polyA)中，分別構成hnACh-Rα4/pSP64 polyA和hnACh-Rβ2/pSP64 polyA。通過限制酶(EcoRI)從表達載體中切割後，通過在帽類似物存在下影響SP6 RNA聚合酶進行轉錄，分別得到hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA。(2)人體α4β2亞型菸鹼性乙醯膽鹼受體在有爪蟾蜍卵母細胞中的表達卵母細胞從Kitanihonseibutsukyohzai Co.，Ltd.購買，其已經從有爪蟾蜍中去核，並在本實驗中使用。
室溫、溫和攪拌下，在無鈣改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mMKCl、2.4mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6)中，將該卵母細胞用膠原酶(Sigma I型；1mg/ml)處理90分鐘，從該組織中洗去該酶。然後，用鑷子將卵母細胞從卵泡中鉗出，將分離的卵母細胞置於含有抗生素改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mM KCl、2.4mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6，和用於孵育的含有青黴素和鏈黴素的0.1v/v％混合溶液；Sigma Co.)中。用自動注射器(NANOJECT；DRUMMOND SCIENTIFIC CO.)，將處理的卵母細胞與50nl調節的cRNAs(1.0mg/ml)一起注入，即每1個卵母細胞各50ng hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA，在19℃下再孵育4-14日。在卵母細胞中，由注入的cRNAs的翻譯組成異源5倍[(α4)2(β2)3]，並在細胞膜上構成離子通道受體。(3)在人體α4β2亞型菸鹼性乙醯膽鹼受體上的激動劑活性按如下進行通過膜電位吸持法(membrane potential holdingmethod)記錄在人體α4β2亞型菸鹼性乙醯膽鹼受體上的響應。即，將卵母細胞置於總體積50μl的記錄室內，以1ml/min的流速灌注含有阿託品(1μM)的Ringer氏溶液(115mM NaCl、2.5mM KCl、1.8mMCaCl2、10mM HEPES，pH7.3)。通過2膜電位吸持法(two electricmembranes potential holding method)(CEZ-1250；Nihon Kohden Co.)，將膜電位固定於-50mV。將試驗化合物加入到灌注溶液中，記錄誘發的內部電流的峰強度。為將試驗化合物的響應標準化，在應用試驗化合物之前和之後，記錄乙醯膽鹼(Ach)的響應。一般在剛分離的卵母細胞中，可觀測到內在毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體的響應，它是通過刺激受體而增加細胞內鈣濃度，從而激活依賴於鈣的氯離子通道引起的內部電流。但是，當用膠原酶處理或者加入1μM阿託品時，該響應完全消失。另外，在用膠原酶處理後，未注入cRNAs的卵母細胞沒有對通過Ach的響應。因此，在注入hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA的卵母細胞中觀測到的響應，即通過刺激受體而流入細胞內鈉離子所誘發的內部電流，是剛觀測的人體α4β2亞型菸鹼性乙醯膽鹼受體的響應。
表9顯示的是以(-)-菸鹼為參考化合物，本發明化合物的激動劑活性實驗的結果。表9

*1這些數據是與10μM乙醯膽鹼反應(100％)對比，100μM試驗化合物響應的控制百分率。括號內的值表示100μM試驗化合物響應的控制百分率。
以下為本發明化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的製劑實施例。製劑實施例1(片劑)化合物7(富馬酸鹽) 25g乳糖 130g結晶纖維素20g玉米澱粉 20g3％羥丙甲基纖維素水溶液 100ml硬脂酸鎂 2g將化合物7的富馬酸鹽、乳糖、結晶纖維素和玉米澱粉通過60目篩篩選，攪勻，加入到捏合機中。向該均勻混合物中，加入3％羥丙甲基纖維素水溶液，再攪拌混合物。將產物通過16目篩制粒，在50℃下空氣乾燥，再通過16目篩整粒。向顆粒中加入硬脂酸鎂，再混合。將混合物壓片，製成各片重量為200mg、直徑為8mm的片劑。製劑實施例2(膠囊劑)化合物13(富馬酸鹽)25.0g乳糖 125.0g玉米澱粉 48.5g硬脂酸鎂 1.5g將以上組分充分粉碎，完全混合製得均勻的混合物。將該混合物以每個膠囊200mg的量，填充入明膠膠囊中，製成膠囊劑。製劑實施例3(注射劑)將化合物29的富馬酸鹽以每管形瓶250mg的量填充入瓶中，在瓶中與約4-5ml注射用蒸餾水混合，製得注射溶液。
工業應用如上說明，本發明化合物對中樞神經系統的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體具有高度親和性，並能作為激動劑或調節劑激活所述α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體。因此，本發明化合物可用於預防或治療各種可通過激活菸鹼性乙醯膽鹼受體而預防或治癒的疾病。
尤其是，本發明的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑可用於預防或治療各種疾病，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦血管性痴呆、與AIDS相關的痴呆、唐氏症候群中的痴呆、圖雷特氏症候群、慢性腦梗塞階段的神經官能症、腦損傷引起的腦功能障礙、焦慮症、精神分裂症、抑鬱症、亨廷頓舞蹈病、疼痛等。
權利要求
1.下式(I)代表的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基；B1和B2是氫原子；烷基；或者羥基；或者結合在一起代表羰基；X是氧原子；硫原子；碳原子；或氮原子；虛線表示存在或不存在鍵；n是1或2的整數；和Y是(1)X是氧原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；(2)X是硫原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-S-或者-C(R1)＝C(R2)-S-(其中R1和R2是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；(3)X是碳原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝C(R3)-C(R4)＝CH-或-N＝C(R5)-C(R6)＝CH-(其中R3、R4、R5和R6是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)；和(4)X是氮原子時，-Y-X-是-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-C(R7)＝C(R8)-N＝或-C(R9)＝C(R10)-C(R11)＝N-(其中R7、R8、R9、R10和R11是氫原子；滷原子；任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜環基)。
2.權利要求1的式(I)代表的下列化合物及其藥學上可接受的鹽2-亞氨基-3-苯甲醯甲基噻唑烷；3-丙酮基-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫嘧啶；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4-甲基-2，3-二氫噻唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基噻唑烷；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-5-甲基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]咪唑；1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙酮；1-(6-氯-3-吡啶基)-2-(2-亞氨基-3-噻唑烷基)-1-乙醇；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-4，5-二甲基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2，3，4，5，6-六氫嘧啶；2-氨基-1-[2-(5，6-二氯-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]咪唑；6-氯-2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-3-亞氨基-2，3-二氫噠嗪；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-1，2-二氫吡啶；2-氨基-1-[2-(4-氯苯基)乙基]咪唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)丙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，5-二甲基咪唑；3-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]咪唑；3-[2-(2-氯-5-噻唑基)乙基]-2-亞氨基-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(5-溴-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]咪唑；2-亞氨基-3-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3-二氫噻唑；2-氨基-1-[2-(5-嘧啶基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(3-噠嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(2-吡嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-{2-[2-(4-羥基苯基)苯硫基]乙基}咪唑；2-氨基-1-{2-[2-(4-甲氧基苯基)苯硫基]乙基}咪唑；2-氨基-1-[2-(4-噠嗪基)乙基]咪唑；2-氨基-1-[2-(4-氯-5-嘧啶基)乙基]咪唑。
3.α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑，該激活劑包含作為活性組分的權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求3的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑，其中所述激活劑是α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體處的激動劑或調節劑。
5.一種預防或治療腦循環疾病的藥物，該藥物包含權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
6.一種預防或治療神經變性性疾病、痴呆、運動性共濟失調以及神經和精神疾病的藥物，該藥物包含權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
7.權利要求6的藥物，其中所述神經變性性疾病為阿爾茨海默氏病或帕金森氏病，所述痴呆為腦血管性痴呆，所述運動性共濟失調為圖雷特氏症候群，所述神經和精神疾病為慢性腦梗塞階段的神經官能症、焦慮症或精神分裂症。
8.一種用於改善腦代謝、神經傳遞功能障礙和記憶障礙以保護腦或具有鎮痛作用的藥物，該藥物包含權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
9.一種預防或治療炎性腸疾病的藥物，該藥物包含權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
10.權利要求1或2的化合物作為α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體的激活劑的用途。
11.預防或治療腦循環疾病的方法，該方法包括給予權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
12.預防或治療神經變性性疾病、痴呆、運動性共濟失調以及神經和精神疾病的方法，該方法包括給予權利要求3或4的α4β2菸鹼性乙醯膽鹼受體激活劑。
13.權利要求12的方法，其中所述神經變性性疾病為阿爾茨海默氏病或帕金森氏病，所述痴呆為腦血管性痴呆，所述運動性共濟失調為圖雷特氏症候群，所述神經和精神疾病為慢性腦梗塞階段的神經官能症、焦慮症或精神分裂症。
全文摘要
本發明提供下式(I)的雜環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中:A是任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜環基;B
文檔編號A61K31/427GK1366521SQ01800982
公開日2002年8月28日 申請日期2001年4月20日 優先權日2000年4月21日
發明者井本昌宏, 巖浪辰也, 赤羽美奈子, 谷吉弘 申請人:三得利株式會社