製備1-(((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯...的製作方法

2023-06-02 07:31:46 2

專利名稱：製備1-(((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯 ...的製作方法
製備1- (((1 GO - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基) -3- (2- (1-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)疏烷基) 曱基)環丙乙酸的鈉鹽的方法
技術領域：
本發明的主題是一種製備1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基) 環丙乙酸的鈉鹽的新方法，該化合物在製備止喘藥中用作活性成分。
已知l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的 國際非專利名稱(INN)是孟魯司特(Montelukast)，用於治療哮喘和 變應性疾病。在專利說明書EP 0 480 717 Bl中披露了孟魯司特-酸。
所披露的製備l- ( ( (1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸 的鈉鹽方法主要包括製備和分離晶體1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹 啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (1-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基) 甲基)-環丙乙酸並將其轉化成鈉鹽。
在歐洲專利說明書EP 0737186 Bl中披露了一種合成 l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)-環丙乙酸鈉鹽的方法，包括分 離晶體2- (2- (3 (S) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)—乙烯基)苯基)-3- (羥 基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯的鈉鹽的方法。此外，披露了 l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸的鈉鹽的晶體形式。 所披露的製備孟魯司特鈉的方法包括使用[l-(硫烷基甲基)環丙基]乙 酸二鋰鹽對甲磺酸酯中的曱磺基上的親核取代反應。該二鋰鹽是先通 過[l-(硫烷基曱基)環丙基]乙酸與2倍當量丁基鋰的反應獲得的，而 該甲磺酸酯是在二異丙基乙胺存在下由甲磺醯氯與2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基) 苯基)-2-丙醇反應形成的。為分離晶體甲磺酸酯，實際上利用的是它 微溶於乙腈，廢料鹽酸二異丙基乙胺仍溶於甲磺酸酯濾液中。將反應 混合物酸化，將孟魯司特萃取到作為酸的溶劑中，以通過結晶其二環 己胺鹽來精製。將所獲得的鹽重新轉化為孟魯司特酸，然後將該酸接 著轉化成晶體鈉鹽。
在國際專利申請WO 2006/043846中披露了 [1-(硫烷基甲基)環丙 基]乙酸二鈉鹽與曱磺酸酯的反應，其中用叔丁醇鈉形成了二鈉鹽，孟 魯司特分離成晶體叔丁胺鹽。孟魯司特和叔丁胺的鹽可以用於製備高 純度的游離l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸 和/或其鈉鹽。根據國際專利申請W0 2006/043846,游離的 l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸是以晶體形式分離 的，如果需要可以在低級醇中重結晶。
國際公開W0 2005/074935描述了 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹 啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基) 曱基)環丙乙酸的多晶形。
在國際專利申請W0 2005/075427中描述了 1-((( 1 (R) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基 乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸的鈉鹽的多晶形問題。
上述的2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基)苯 基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯是非常不穩定的，特別是如 果以固體形式分離。在-10。C以上的溫度和副產鹽酸二異丙基乙胺存在 下，所得到的甲磺酸酯會發生不可逆的分子內置換，得到其環醚。而 且，甲磺酸酯必須過濾且保存在非常低的溫度下，這就限制了晶體甲 磺酸酯在工業化程度上的應用。因此它證明了發展孟魯司特合成方法 的優點，其中晶體曱磺酸酯無須分離，這正是本發明的主題。
本發明提供一種製備l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (I-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙 乙酸的鈉鹽的新方法，其中不分離曱磺酸酯和孟魯司特酸的結晶形式， 這保證了反應以高收率進行，並獲得具有高藥物純度的產物。
這是如國際專利申請WO 2006/043846所披露的通過
1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- ( l-羥基 -1 -甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸和叔丁胺的鹽的製備 完成的，其精製以達到藥物純，並轉化為孟魯司特鈉鹽的無定形。下 列晶體中間體是沒有分離的2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(幾基丙基)苯基)-2-丙醇曱磺酸酯(甲磺酸酯)和/ 或游離的l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基)苯 基)-3- (2- (1-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸。
根據本發明的方法包括製備1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉 基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲 基)環丙乙酸鈉鹽的方法，包括在適當的叔胺存在下將
2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (羥基丙基) 笨基)-2-丙醇與曱磺醯氯反應，形成了不溶於反應溶劑的鹽酸化物。 使用適當的溶劑例如N， N-二甲基曱醯胺、N, N-二甲基乙醯胺、二甲 亞碸、四氳呋喃和N-甲基吡咯烷酮。過濾曱磺醯化後的混合物以分 離不利的鹽酸叔胺，將濾液即、粗2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉 基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯溶液加入到 先前製備的[l-(硫烷基甲基)環丙基]乙酸二鈉鹽中。這樣就排除了分 離期間甲磺酸酯分解的可能性，孟魯司特合成的收率與在上述專利申 請中所披露的收率保持相等。隨後，從反應混合物中分離 1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-會啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -1 -甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸溶液。從該溶液中分 離晶體1- (((1 (R) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸和叔丁胺的鹽。 精製所得到的鹽，直至獲得具有高藥物純度的鹽，將其轉化為 l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-1 -甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的鈉鹽的無定形。所 使用的叔胺是三乙胺。
根據本發明的製備l-(((1 (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基) 苯基)-3- (2- ( l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)-環丙乙 酸和叔丁胺的鹽的方法包括，在叔胺存在下，將化合物 2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)—乙烯基)苯基)-3- (羥基丙基) 苯基)-2-丙醇與甲磺醯氯反應。從所得到的粗 2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基) - 乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基) 苯基)-2-丙醇甲磺酸酯溶液中濾除沉澱的鹽酸胺，然後該溶液直接與 式3的[l-(硫烷基曱基)環丙基]乙酸二鈉鹽反應。從所得到的反應混 合物中分離l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基) - 乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸。 然後從其中分離出1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)-硫烷基)曱基)環丙乙酸 和叔丁胺的晶體鹽。精製該鹽，直至獲得較高的藥物純度。所使用的 叔胺是三乙胺。
根據本發明的精製1- (((1 (R) _ (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基) 苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙 酸和叔丁胺的鹽的方法包括，在甲苯/甲醇/水系統中用有機酸將 l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸和叔丁胺的鹽轉變成 游離1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥 基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的溶液；在排出包 含一些雜質的甲醇/水相後，用叔丁胺甲苯溶液與該游離 l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-曱基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)-環丙乙酸的溶液反應，並與叔 丁胺重結晶成鹽。
根據本發明的製備1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基) 苯基)-3-(2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的藥學可接受的鹽的方法包括在叔胺存在下將化合物
2- (2- (3 (S) — (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)_2-丙醇與甲磺醯氯反應。從所得到的粗2- (2- (3 (S) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯溶液中濾除沉澱的鹽酸胺，該溶液直接與式3的[1 -(硫烷基甲基)環丙基]乙酸二鈉鹽反應。從所得到的的反應混合物中分離l-((( 1(R) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基
乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)-環丙乙酸，從其中分離l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-l -曱基乙基)苯基)丙基)-硫烷基)甲基)環丙乙酸的藥學可接受的鹽的晶體形式。精製該鹽，直至獲得較高的藥物純度。所使用的叔胺是三乙胺。
在波蘭專利申請P. 370850中描述了藥學可接受的鹽。
分離晶體l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯
基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)-苯基)丙基)硫烷基)曱基)-環丙乙酸和其晶體鈉鹽的方法的現有技術包括製備其高純度的叔丁胺鹽。在溶
劑例如甲苯、甲苯/乙腈、甲苯/異丙醇、甲苯/乙醇、乙腈/水或乙酸
乙酯中重結晶叔丁胺鹽。但是，鹽的重結晶不能總是保證有效去除雜
質並恢復至適當水平。
這是通過在甲苯/曱醇/水系統中使用乙酸將孟魯司特的叔丁胺鹽轉化為游離酸實現的。去除包含一些雜質的曱醇/水相，並用叔丁胺處理孟魯司特游離酸的曱苯溶液，再次結晶成叔丁胺鹽。加入低級醇得到了較高純度的結晶後形成的鹽。重複上述精製方法，直至鹽的純度令人滿意。精製的收率接近90%。
在摩爾比1: 2的l-(巰基曱基)環丙乙酸和叔丁醇鈉的直接反應中獲得式3的1-(巰基甲基)環丙乙酸的二鈉鹽。所選擇的溶劑是包含不超過O. ly。水的N， N-二甲基曱醯胺。在製備甲磺酸酯和孟魯司特的合成中使用相同的溶劑。適當的溶劑也包括N， N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氬吹喃和N-甲基吡咯烷酮。優選在甲磺醯化(mesylation) 9階段和甲磺酸酯與硫醇鹽偶合中使用相同的溶劑。在氮氣流下，向叔
丁醇鈉的N， N-二甲基甲醯胺溶液中加入[l-(硫烷基曱基)環丙基]乙酸(固體或在N， N-二曱基曱醯胺溶液中)。
觀察到了反應的放熱效應，混合物變得稠度更高。充分混合反應混合物保證了反應進行完全。我們發現，對於大規模的程序而言，要延長混合時間。
在N， N-二甲基甲醯胺中二醇與甲磺醯氯的反應形成了式2的甲磺酸酯。在三乙胺存在下滴加甲磺醯氯，同時溫度保持在-2Q至-15。C之間。用壓濾器分離副產物鹽酸三乙胺，將冷卻後的濾液(甲磺酸酯的N， N-二甲基曱醯胺溶液)直接加入到先前製備的l-(巰基甲基)環丙乙酸的二鈉鹽(硫醇鹽)的溶液中。
中間體(硫醇鹽與甲磺酸酯)的合併溶液的偶合是在惰性氣體流下在0到25。C的溫度下進行的。對於在0-5'C的溫度下進行的反應，在20-25小時後觀察到了曱磺酸酯完全轉化，對於10-15'C的溫度，反應時間是10-12小時，在20-25r下，在僅2-3小時後就能完全反應。推薦在較低溫度下進行反應；溫度越高，不利地形成副產物的趨勢就越大，特別是在反應結束後更是如此。用高效液相色鐠法檢查反應進程。測定1-(硫烷基曱基)環丙基]乙酸與二醇的摩爾比在約0. 90:1至約1. 55: 1的範圍內。l-(硫烷基甲基)環丙乙酸的量較少會導致收率降低。酸較高的摩爾過量保證了如果不考慮甲磺醯化階段的收率，甲磺酸酯會完全轉化，但是會使形成不利的高濃度的雜質的危險升高並降低反應收率。發現最有利的摩爾比是1.10:1至1. 20: 1。反應後，用在水/甲苯系統中的檸檬酸中和該混合物。再用水洗滌分離後的孟魯司特的曱苯溶液。從該溶液中分離產物，成為與叔丁胺的晶體鹽。結束時，用叔丁胺處理該溶液，並減壓下部分濃縮除去任何殘留的水和過量的叔丁胺。
為促進結晶，用純孟魯司特叔丁胺鹽的晶體植入到濃縮的產物溶液中。植入後完成鹽的結晶所必需的結晶時間是至少24小時。
通過將二氯甲坑或甲苯中的濃孟魯司特鈉溶液滴加至非極性溶劑例如戊烷或己烷中來獲得孟魯司特鈉的無定形。通過用乙酸從水中萃取或直接使用氫氧化鈉的甲醇溶液除去鹽分子中的叔丁胺。
在反應中實現了高藥物純度的1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (1-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的鈉鹽的無定形，而該反應不涉及晶體孟魯司特鈉的分離。
下面的實施例用於解釋本發明，因此不應當認為是限制其範圍實施例I. l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯
基)-3- (2- ( l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸
叔丁胺鹽的製備。階段1.
用氮氣衝洗配有機械攪拌器、溫度計和氮氣進氣口的1000 mL的玻璃反應器。在氮氣流下加入570 mL的N, N-二曱基甲醯胺和23. 31 g(0.2426 mol)的叔丁醇鈉並在20 ± 下攪拌該內容物直至鹽完全溶解。在強烈攪拌下(放熱反應，溫度升高約10n),將17. 28g (0.1182raol)的固體l-(硫烷基甲基)環丙乙酸加入到所得溶液中。在〉15。C和氮氣流下強烈攪拌具有膠狀稠度的所得混懸液至少1小時。然後將內容物冷卻至10-15'C。
階段2.
用氮氣衝洗配有攪拌器、溫度計和滴液漏鬥的250 mL三頸燒瓶。將45 g (0.0983 mol)的2-(2-(3 (S) - (3-(2-(7-氯-2-會啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇和120 mL的N， N-二曱基甲醯胺倒入該燒瓶中並攪拌，直至二醇完全溶解。在C02/丙酮浴中將內容物冷卻至-20至-15匸。在冷卻後加入15.7mL (11. 43 g; 0.1130mol)的三乙胺，溫度保持在-20至-15'C，在40分鐘的時間裡滴加12. 38g(8.4 mL; 0. 1081 mol)的甲磺醯氯。
階段3.在滴加甲醯氯後，用壓縮氮氣將冷卻至-20至-15t:的階段2的反
應混合物(曱磺酸酯溶液)通過玻璃壓濾器加入到具有l-(巰基甲基)
環丙乙酸二鈉鹽的混懸液(在階段l中製備)的反應器中。用30mL的N, N-二甲基甲醯胺洗滌過濾器上的鹽酸三乙胺沉澱。將洗滌後的N，N-二甲基曱醯胺與所得到的反應混合物合併。
在氮氣流下將反應混合物保持在10-15t:下12小時。然後將該混合物轉移到配有機械攪拌器和氮氣進氣口的2500 mL玻璃反應器中，加入冷卻至0-5。C的750 mL的甲苯並在1小時內滴加冷卻至5t:的750mL的水，同時保持反應器溫度在5-10。C。隨後，在5-10。C下，在15分鐘內滴加7.2 g (0.0375 mol)無水檸檬酸在76. 5 mL水中的溶液。將內容物攪拌15分鐘，並放置以能夠進行相分離。除去水相。在5-10匸下，用375 mL的水洗滌，然後用375 mL的水和76. 5 mL的甲醇洗滌含有產物的有機相。將16.8 mL (11.71 g; 0.1601 mol)的叔丁胺加入到有機相中，並在氮氣流下攪拌30分鐘。然後在35'C下減壓濃縮該溶液。溜出約300 mL的溶液，包括過量的叔丁胺。在蒸餾後將5. 4 mL的異丙醇加入到該溶液中，同時植入上述的孟魯司特的#又丁胺鹽。將內容物在20-25'C和氮氣流下攪拌22小時，冷卻至0-5'C，並在該溫度下攪拌24小時。利用壓縮氮氣，使用壓濾器過濾所形成的沉澱，並用每次30mL的冷甲苯洗滌3次。在35'C下減壓千燥產物。得到35. 5 g的粗叔丁胺鹽(HPLC測定純度為93. 6%)。
階段4.
將35 g的叔丁胺鹽(HPLC測定純度為93. 6%)倒入配有攪拌器、溫度計、冷卻器和氮氣進氣口的1000 mL燒瓶中，加入175 mL的甲醇，攪拌內容物直至鹽完全溶解。將350 mL的甲苯，2. 12mL的濃乙酸和175 mL的水加入到該溶液中。將內容物攪拌30分鐘並放置以能夠進行相分離。除去水相。向有機相中加入175 mL的甲苯和8.4 mL的叔丁胺，並將內容物攪拌20分鐘。在35'C下從所得溶液中減壓餾出約158 mL的溶劑。
12在蒸餾後向該溶液中加入175 mL的甲醇，2. 12mL的濃乙酸和175mL的水。將內容物攪拌30分鐘，並放置以能夠進行相分離。除去水相。向有機相中加入175 mL的甲苯和8. 4 mL的叔丁胺，並將內容物攪拌20分鐘。在35。C下從所得溶液中減壓餾出約158 mL的溶劑。
蒸餾後向該溶液中加入17. 5 mL的異丙醇並植入孟魯司特叔丁胺鹽。將內容物在20-25'C和氮氣流下攪拌24小時。利用壓縮氮氣，使用壓濾器過濾所形成的沉澱，並用每次35mL的甲苯洗滌2次。在35。C下減壓乾燥過濾後的鹽。得到29. 7 g的鹽(HPLC測定純度為98. 2%)。
力薩(500 MHz， CD卿:5 8.11 (d， 1H， J= 8.5 Hz) ， 8.07(d, 1H， J=1.7Hz)， 7.73—7.65 (m， 4H) ， 7. 50-7. 09 (m, 9H), 3.99(t， 1H, J=7. 3Hz)， 3.22-3.15 (m， 1H) ， 2.91-2.84 (m， 1H) ， 2.58(AB， 2H, J=12.9Hz)， 2.38 (AB， 2H, J-15. 6Hz)， 2.30-2.13 (m，2H)， 1.62， 1.60 (2xs, 6H), 1.33 (s， 9H) ， 0.57-0.33 (m， 4H)。
13CNMR (125， 7MHz， CDC13): 177. 75， 156.89， 148.42， 145.30，143.80， 140.28， 136. 39， 136.23， 135.59， 135.25, 131， 50， 128.91，128.66， 128.53， 127.91， 127.12， 127.03， 126,66， 126.13， 125.61，125.55， 125.37, 119.38， 73.60， 50. 87， 50.14， 42.65, 40.02，39.60， 32.26， 31.84， 28.46， 17. 23, 12. 80， 12.21。
粉末X-射線衍射圖如附

圖1所示。
為了得到高純度的孟魯司特叔丁胺鹽，重複階段4的精製步驟。單個精製階段的收率是80-90%。
實施例II. l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸鈉的製備。
將20. 5 g的精製後的孟魯司特叔丁胺鹽(HPLC測定純度為99. 7%)倒入配有攪拌器、溫度計、冷卻器和氮氣進氣口的500 mL燒瓶中(粉末X-射線衍射圖如附圖2所示)。然後，加入174 mL的二氯曱烷和1. 78mL的濃乙酸。用每次102.5 mL的水將所得到的澄清的孟魯司特的二氯甲烷溶液洗滌2次。除去洗滌後的水相，向有機相中加入13. 29 mL 的2. 34M氫氧化鈉的甲醇溶液。在大氣壓下從所得溶液中餾出102.5 mL的溶劑；然後加入82 inL的二氯甲烷，並再餾出102. 5 mL的溶劑。 通過濾紙熱濾蒸餾後的混合物。在15-20。C下用31 mL的二氯曱烷稀 釋濾液，並滴加至1025 mL的正戊烷中。利用壓縮氮氣，使用壓濾器 過濾所得到的產物的混懸液。在60-80。C下減壓乾燥過濾後的產物。 得到17. 3 g的無定形的孟魯司特鈉(HPLC測定純度為99. 7%， HPLC測 定對映體純為99. 96%):
^ NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.26 (d， 1H， J= 8.8 Hz) ， 7.97 (d， 1H， J-2. OHz)， 7.88-7.70 (m， 4H) ， 7. 57-7.05 (m， 9H) ， 4.91 (s,激活的H)， 4.04 (dd， 1H， J= 6. 3 Hz) ， 3, 10 (m， 1H), 2. 83 (m， 1H)， 2.65 (d， 1H， J - 12. 7 Hz) ， 2.52 (d， 1H, J = 12. 9 Hz)， 2.40 (d， 1H， J=14.6Hz)， 2.30 (d， 1H， J= 14. 6 Hz) ， 2.29-2.10 (m， 2H)， 1.53， 1.51 (2 x s， 6H) ， 0.56-0.29 (m, 4H)。
13CNMR (125.7MHz， CD力D): 180.84, 158.76， 149.29， 147. 05， 145.63， 141.31, 138.15, 137.69， 137.40， 136.81， 132.49， 130.48， 130.08, 130.03， 128. 77, 128. 33, 128.15， 127.90， 127.84， 127.25， 126.89， 126. 48， 126.44， 120.81， 73.83， 51.42， 44.75， 41.32， 41.14， 33. 47， 31.85， 18.53， 13.35， 12.80。
粉末X-射線衍射圖如附圖3所示。
權利要求
1.製備1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的鈉鹽的方法，特徵在於該方法包括下列階段a)在叔胺存在下，將式1的化合物2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇與甲磺醯氯反應，b)從階段(a)中得到的2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯的粗溶液中濾除沉澱的鹽酸胺，該溶液直接與式3的[1-(硫烷基甲基)環丙基]乙酸二鈉鹽反應，c)從階段(b)中得到的的反應混合物中分離1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸溶液，從該溶液中分離出式4的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸和叔丁胺的鹽的晶體形式，d)精製階段(c)中得到的鹽，直至產物具有高藥物純度。e)將階段(d)中得到的鹽轉換為式5的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸的鈉鹽的無定形。
2. 根據權利要求l的方法，其中所使用的叔胺是三乙胺。
3. 根據權利要求1或4或7的方法，其中在階段(a)和(b)中使用 選自N， N-二甲基曱醯胺、N, N-二甲基乙醯胺、二曱亞碸、四氫呋喃和 N-甲基吡咯烷酮的相同溶劑。
4. 製備l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基)苯 基)-3- (2- (l-羥基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸和 ，僅丁胺的鹽的方法，特徵在於該方法包括下列階段a) 在叔胺存在下，將式1的2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基) 乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇與曱磺醯氯反應，b) 從階段(a)中得到的2- (2- (3 (S) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基) - 乙烯 基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇曱磺酸酯的粗溶液中濾除固體的 鹽酸胺，該溶液直接與式3的[1-(硫烷基甲基)環丙基]乙酸二鈉鹽反應，c) 從階段(b)中得到的的反應混合物中分離1- (((1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-奮啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基) 硫烷基)曱基)環丙乙酸溶液，從該溶液中獲得式4的晶體l-(((l (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- ( l-羥基-l-甲基乙 基)苯基)丙基)硫烷基)曱基)環丙乙酸的叔丁胺鹽，d) 精製階段(c)中得到的鹽，直至產物具有高藥物純度。
5. 根據權利要求l的方法，其中所使用的叔胺是三乙胺。
6. 精製l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸的7敘丁胺鹽的方法，特徵在於該方法包括下列階段a) 在甲苯/甲醇/水系統中用有機酸將式4的l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- ( l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基) 硫烷基)曱基)-環丙乙酸和叔丁胺的鹽轉變成游離 l- ( ( (1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)+ (2- (l-羥基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的溶液；b) 在排出包含一些雜質的曱醇/水相後，用叔丁胺甲苯溶液處理該 游離l- ( ( (1 (R) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基 -1 -甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-環丙乙酸的溶液，並重結晶成 叔丁胺鹽。
7. 製備l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3- (2- ( l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的 藥學可接受的鹽的方法，特徵在於該方法包括下列階段a) 在叔胺存在下，將式1的化合物2- (2- (3 (S) — (3- (2- (7-氯-2-喹 啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基丙基)苯基)-2-丙醇與甲磺醯氯反應，b) 從階段(a)中得到的2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基) -乙烯 基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯的粗溶液中濾除固體鹽 酸胺，該溶液直接與式3的[1-(硫烷基甲基)環丙基]乙酸二鈉鹽反應，c) 從階段(b)中得到的的反應混合物中分離l-(((l (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基) 疏烷基)甲基)-環丙乙酸溶液，從該溶液中分離l-(((l(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)_乙烯基)苯基)-3- (2- (l-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫烷基)甲基)環丙乙酸的藥學可接受的鹽的晶體形式，d) 精製階段(c)中得到的鹽，直至產物具有高藥物純度。
8.根據權利要求7的方法，其中所使用的叔胺是三乙胺。
全文摘要
本發明涉及一種製備1一(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸的鈉鹽的新方法，其中不分離甲磺酸酯和孟魯司特的結晶形式。此外，本發明涉及一種製備1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)環丙乙酸和叔丁胺的鹽的新方法和精製其以達到藥物純的方法。
文檔編號C07D215/18GK101679268SQ200880017789
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月30日 優先權日2007年5月2日
發明者D·齊拉, J·拉姆扎, M·克日扎諾夫斯基, R·林凱維奇 申請人:波爾法瑪製藥工廠股份公司