製備鏈烷二醇衍生物方法
2023-06-02 07:28:21
專利名稱：製備鏈烷二醇衍生物方法
技術領域：
本發明涉及製備鏈烷二醇衍生物的方法。
背景技術：
通式(II)鏈烷二醇衍生物 以及特別是旋光性(R)-或(S)-鏈烷二醇衍生物可用作農用化學品或藥物的構建單元。為了獲得這樣的衍生物，已有一種已知方法，包括用氫化鋁鋰或二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉將羥基羧酸酯(例如旋光性2-羥基丙酸酯或旋光性3-羥基丁酸酯)或通過用二氫吡喃將上述酯的羥基保護所獲得的化合物還原。
然而，從安全的角度來看，上述氫化鋁鋰和二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉難以在工業上以大批量操作。因此，使用易於在工業上操作的硼氫化鈉進行上述還原的方法已成為活躍的研究領域。
然而，使用硼氫化鈉通常不能將酯基還原成醇基[《四面體》Tetrahedron，第35卷，567頁(1979)]。因此，長期以來已經嘗試了多種反應條件。例如，人們提出了包括在路易斯酸(例如氯化鋁)存在下進行該反應的方法[《美國化學會志》J.Am.Chem.Soc.，第78卷，2582頁(1956)]，和包括在金屬鹽(例如氯化鋰、溴化鋰或溴化鉀)存在下進行該反應的方法[第77卷，6209頁(1955)]。
人們還提出了下述方法包括將硼氫化鈉懸浮在四氫呋喃或叔丁醇中、並在回流條件下向其中緩慢加入伯醇(例如甲醇)的方法[《日本化學會公報》Bull.Chem.Soc.Jpn.，第57頁，1948頁(1984)]，使用醚類溶劑與伯醇的混合溶劑的方法[《合成通信》Synlett.，1636頁(1999)WO98/8793]，使用聚乙二醇作為溶劑的方法(JP-A-10-507996)，使用1，2-二氯乙烷與甲醇的混合溶劑的方法(JP-A-1-250369)等。
然而，在依據任一上述已知方法進行還原來製備通式(II)鏈烷二醇衍生物的過程中存在著各式各樣的問題。例如，在使用路易斯酸或金屬鹽的方法中，加入路易斯酸或金屬鹽導致廢料的量增加，這不是優選的；對於在回流條件下滴加伯醇的方法，當以大批量實施該方法時，會迅速產生大量氫氣，這很危險。由於在使用溶劑的上述方法的工業應用中必須進行溶劑回收，因此使用醚類溶劑的方法具有的問題是，需要特殊設備來將醚從醇中分離出來和保證過氧化物的安全問題，1，2-二氯乙烷的應用由於其臭氧消耗和全球溫室效應而受到限制。
因此，在本發明所屬的技術領域中，沒有人提出過能安全地製備通式(II)鏈烷二醇衍生物、同時不引起外消旋化的方法，並且一直需要開發這樣的方法。
本發明的目的是解決上述問題，提供製備可用作構建單元的(R)-、(S)-或(RS)-鏈烷二醇衍生物的新的有效方法。
發明公開為了實現上述目的，本發明者們對通過用硼氫化鈉將相應的酯化合物還原來製備通式(II)鏈烷二醇衍生物的方法進行了研究。結果驚奇地發現，在非極性非質子傳遞溶劑，即芳烴(例如氯苯或甲苯)、脂族烴(例如己烷或庚烷)、脂環族烴(例如環己烷或甲基環己烷)等與伯醇(例如甲醇或乙醇)的混合溶劑中，室溫使用硼氫化鈉還原能以高收率將上述酯化合物轉化成通式(II)鏈烷二醇衍生物，同時當酯化合物是旋光性化合物時不會引起外消旋化。基於該發現本發明得以完成。在加入伯醇的條件下於非極性溶劑中室溫用硼氫化鈉將酯化合物的酯基還原成醇是全新的發現，並且遠遠出乎本領域技術人員的預料。
實施本發明的最佳方式下面詳細地描述本發明。
本發明提供了下述發明[1]和[2]。
製備通式(II)醇衍生物的方法 其中R2和R3分別獨立地為氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫原於或羥基保護基；且n是0或1，所述方法包括在至少一種選自芳烴、脂族烴和脂環族烴的溶劑與伯醇的混合溶劑中用硼氫化鈉還原通式(I)酯化合物 其中R1是具有1-4個碳原子的烷基；且R2、R3、X和n定義同上。
依據上述[1]的方法，其中所述伯醇是甲醇。
首先描述在本發明中用作原料的通式(I)酯化合物。
在用作本發明方法的原料的通式(I)酯化合物中，通式(I)中的R1所代表的取代基是具有1-4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基；R2和R3所代表的取代基分別獨立地為氫原於，或者類似於R1，為具有1-4個碳原子的烷基。
在通式(I)中，X所代表的取代基是氫原子或羥基保護基；且n是0或1，這意味著通式(I)酯化合物包括其中羥基與羧基相鄰的化合物和其中在羥基與羧基之間存在碳原子的化合物。
因此，對於其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)酯化合物，可提及的實例有(R)-乳酸甲酯、(R)-乳酸乙酯、(R)-乳酸異丁酯、(S)-乳酸甲酯、(S)-乳酸乙酯、(R)-3-羥基丁酸甲酯、(S)-3-羥基丁酸甲酯和(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯等。
對於其中X所代表的取代基是羥基保護基的通式(I)酯化合物，可提及的實例是通過依據常規方法將其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)酯化合物，例如(R)-乳酸甲酯、(R)-乳酸乙酯、(R)-乳酸異丁酯、(S)-乳酸甲酯、(S)-乳酸乙酯、(R)-3-羥基丁酸甲酯、(S)-3-羥基丁酸甲酯和(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯等的羥基保護所獲得的化合物。
在本發明中使用的羥基保護基優選為可在酸性條件下除去的基團，例如取代的甲基、取代的乙基等。取代的甲基的實例是甲氧基甲基(MOM)和2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，取代的乙基的實例是四氫吡喃基和(C1-6烷氧基)乙基如1-乙氧基乙基、1-異丁氧基乙基等。
這些保護基的應用詳細描述在「《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，JohnWileySons，Inc.(1999)」中。在本發明中，通過依據在上述文獻中描述的方法將羥基保護，可獲得其中X所代表的取代基是羥基保護基的通式(I)酯化合物；需要的話還可以除去該羥基保護基。
例如，其中X所代表的取代基是取代乙基的通式(I)化合物可通過將其中X所代表的取代基是氫原於的通式(I)化合物與烷基乙烯基醚在酸催化劑存在下在不含溶劑的狀態下或者在適當溶劑中反應而製得。
烷基乙烯基醚的實例有二氫吡喃、乙基乙烯基醚、丙基乙烯基醚、異丁基乙烯基醚和環己基乙烯基醚。這些化合物在市場上有售，並且還可以在工業上獲得。
就酸催化劑而言，可使用有機酸例如樟腦磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等；無機酸例如硫酸、鹽酸等；吡啶對甲苯磺酸鹽；三氯氧磷等。酸催化劑的用量並不是關鍵，但是通常為0.5-10mol％，優選為1-3mol％，其中所述量是基於其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)化合物而計的。
至於可在將羥基進行保護的反應中使用的溶劑，可使用能溶解其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)化合物、但是不與其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)化合物反應的任何溶劑。可優選提及的實例有芳烴、脂族烴或脂環族烴溶劑，例如甲苯、二甲苯、環己烷、甲基環己烷、辛烷、庚烷等。溶劑的量並無限制，但是對於每摩爾其中X所代表的取代基是氫原子的通式(I)化合物，通常使用0.3-2.0升、優選0.5-1.5升溶劑。
接下來描述將通式(I)酯化合物還原成通式(II)鏈烷二醇衍生物的本發明方法。
本發明方法的反應可通過將通式(I)酯化合物、硼氫化鈉和溶劑混合併攪拌所得混合物來簡單地進行。對於這些物質的加入順序沒有特別限制。
在上述反應中使用的溶劑是至少一種選自芳烴、脂族烴和脂環族烴的溶劑與伯醇的混合溶劑。
就芳烴而言，可提及的實例有氯苯、甲苯、4-氯甲苯、2-氯甲苯、2，4-二氯甲苯、萘和1-氯萘；就脂族烴而言，可提及的實例有戊烷、己烷、庚烷、辛烷和異辛烷；至於脂環族烴，可提及的實例有環己烷和甲基環己烷。
選自芳烴、脂族烴和脂環族烴的溶劑可以是一種或兩種或更多種(對於這種情況，對它們的混合比例沒有任何特別限制)。溶劑的用量沒有特別限制，對於每摩爾通式(I)酯化合物，通常使用0.3-2.0升、優選0.5-1.5升溶劑。
作為與上述烴類溶劑混合以組成在上述反應中使用的混合溶劑的伯醇，可提及的實例有甲醇和乙醇。對於高反應速率，甲醇是優選的。相對於通式(I)酯化合物，所述伯醇的用量為3-12當量、優選5-8當量；然而其用量並不限於此。
同時，相對於通式(I)酯化合物，硼氫化鈉的用量為1-6當量、優選1-3當量、更優選1.3-2.0當量；然而，其用量並不限於此。
上述反應在0-80℃、優選20-40℃的反應溫度下平穩地進行，特別是，在室溫攪拌是簡單易行的，並且給出了高收率。
在本發明方法的反應中，可採用不同的具體操作過程；例如這樣的操作過程將通式(I)酯化合物與硼氫化鈉懸浮或溶解在甲苯中，在室溫向其中滴加甲醇，並在該狀態下攪拌直至反應完全；或者是這樣的操作過程在室溫將通式(I)酯化合物的甲醇溶液加到硼氫化鈉的甲苯懸浮液中。
反應完全後，通過常規提取操作分離產物，並通過蒸餾純化，或者將水加到反應混合物中以除去醇，這樣溶解在甲苯中的反應產物可以直接用於下一反應。
在通式(I)酯化合物當中，除了一些化合物以外，通式(III)所代表的烷氧基乙基保護的(R)-或(S)-丙酸酯沒有在《化學文摘》中描述過，並且是性質未知的新化合物。 其中X1是(C1-6烷氧基)乙基，且R具有與上述R1相同的定義。
至於通式(III)所代表的新的(C1-6烷氧基)乙基保護的(R)-或(S)-丙酸酯，可具體提及的實例有(R)-2-(1-乙氧基乙氧基)丙酸異丁酯、(R)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯、(R)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸甲酯、(R)-2-(1-正丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯和(R)-2-(1-環己氧基乙氧基)丙酸異丁酯。
與四氫吡喃基相比，在通式(III)化合物中用作羥基保護基的烷氧基乙基可在更溫和的條件下除去，因此已知在除去旋光性化合物的反應中幾乎不會引起外消旋化。例如在S.Chladek和J.Smrt.，Chem.Ind.(London)，1719(1964)中描述了，雖然在除去四氫吡喃基的過程中發生了部分外消旋化，但是在除去乙氧基乙基的過程中沒有發生任何外消旋化。
在通式(II)鏈烷二醇衍生物當中，除了一些化合物以外，下述通式(IV)所代表的1，2-丙二醇衍生物是未在《化學文摘》中描述過的新化合物。 其中X1定義同上。
就通式(IV)的這種新的1，2-丙二醇衍生物而言，可具體提及的實例有(R)-2-(1-異丁氧基乙氧基)-1-丙醇、(S)-2-(1-異丁氧基乙氧基)-1-丙醇、(R)-2-(1-正丁氧基乙氧基)-1-丙醇和(R)-2-(1-環己氧基乙氧基)-1-丙醇。
在下文中通過實施例和參考實施例更具體地描述本發明方法。參考實施例1(R)-(+)-2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]丙酸異丁酯在室溫，將21.8g(0.26mol)3，4-二氫-2H-吡喃滴加到29.2g(0.2mol)(R)-(+)-乳酸異丁酯與0.3g三氯氧磷的混合物中。滴加完成後，將所得混合物在室溫攪拌4小時。反應結束後，加入100ml乙酸乙酯，然後依次用70ml飽和碳酸氫鈉水溶液、70ml水和70ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑，獲得了49.0g(收率92.1％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點79.2-80.5℃(106.6-159.9Pa) D24.8＝+58.6°(c＝1.85，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝0.94，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.5-2.0(m，7H)，3.4-3.6(m，lH)，3.8-4.0(m，3H)，4.22(q，J＝6.9Hz，0.5H)，4.44(q，J＝6.9Hz，0.5H)，4.7-4.8(m，1H)IR(純淨(neat))1751cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝229(M+-1)，85(基峰)
沸點64.9-68.2℃(65.3-73.3Pa) D24.8＝+10.1°(c＝2.26，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝1，14，1.22(d，J＝6.5Hz，3H)，1.5-1.9(m，6H)，2.1-2.2(m，1H)，3.4-3.7(m，3H)，3.8-4.0(m，2H)，4.5-4.6(m，0.5H)，4.7-4.8(m，0.5H)IR(純淨)3439cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e＝159(M+-1)，85(基峰)參考實施例2(R)-(+)-2-(1-乙氧基乙氧基)丙酸甲酯將催化量的吡啶對甲苯磺酸鹽加到20.8g(0.2mol)(R)-(+)-乳酸甲酯(98.9％e.e)和18.7g(0.26mol)乙基乙烯基醚中。將所得混合物在室溫攪拌6小時。反應結束後，加入100ml乙酸乙酯，然後依次用70ml飽和碳酸氫鈉水溶液、70ml水和70ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了49.0g(收率97.8％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點36.0-38.2℃(46.7-66.6Pa) D24.2＝+82.4°(c＝10.03，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝1.16，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32，1.36(d，J＝5.4Hz，3H)，1.23，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，3.53.7(m，2H)，3.74(s，3H)，4.20-4.36(q，J＝6.9Hz，1H)，4.77(q，1H，J＝5.4Hz)IR(純淨)1754cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝175(M+-1)，73(基峰)
沸點40.0-42.0℃(65.3-73.3Pa)[α]D24.0＝-40.6°(c＝2.91，CHCl3)
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31，1.37(d，J＝5.1Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，1.9-2.0(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.22，4.36(q，6.9Hz，1H)，4.79，4.80(q，J＝5.1Hz，1H)IR(純淨)3433cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e＝147(M+-1)，73(基峰)參考實施例3(R)-(+)-2-(1-乙氧基乙氧基)丙酸異丁酯將17.2g脫水乙基乙烯基醚滴加到室溫攪拌著的32.7g(R)-(+)-乳酸異丁酯與0.3g三氯氧磷的混合物中，以使得反應系統內溫保持在40℃或以下。然後將所得混合物在室溫攪拌過夜。反應結束後，向其中加入200ml乙酸乙酯，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了40.1g(收率91.8％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點57.0℃(26.7Pa) D24.0＝+78.8°(C＝1.16，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31，1.37(d，J＝5.1Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，1.9-2.0(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.22，4.36(q，J＝6.9Hz，1H)，4.79，4.80(q，J＝5.1Hz，1H)IR(純淨)1752cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝217(M+-1)，73(基峰)
沸點31.0℃(53.3Pa)[α]D24.0＝-46.5°(c＝1.04，CHCl3)IR、NMR和NS光譜與在實施例2中獲得的化合物相同。參考實施例4(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯將24.0g脫水異丁基乙烯基醚滴加到在室溫攪拌著的32.7g(R)-(+)-乳酸異丁酯與0.3g三氯氧磷的混合物中，以使得反應系統內溫保持在40℃或以下。然後將所得混合物在室溫攪拌過夜。反應結束後，向其中加入200ml乙酸乙酯，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了47.8g(收率96.9％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點63.0℃(40.0Pa)[α]D24.0＝+80.7°(c＝1.01，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝0.89，0.91(d，J＝6.3Hz，6H)，0.90，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31，1.36(d，J＝5.4Hz，3H)，1.40，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，1.8-1.9(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.24，4.38(q，J＝6.9Hz，1H)，4.78(q，J＝5.4Hz，lH)IR(純淨)1753cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝245(M+-1)，57(基峰)
沸點43.0℃(40.0Pa)[α]D24.0＝-44.5°(c＝1.11，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ＝0.92(d，J＝6.9Hz，6H)，1.12，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33，1.35(d，J＝5.4Hz，3H)，1.8-1.9(m，1H)，2.35(dd，J＝4.5，7.8Hz，0.5H)，3.07(dd，3.6，8.7Hz，0.5H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.71，4.79(q，J＝5.4Hz，1H)IR(純淨)3448cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e＝175(M+-1)，57(基峰)
表1
實施例13(R)-(-)-2-(1-異丁氧基乙氧基)-1-丙醇在室溫，將2.5g硼氫化鈉懸浮在12.3g(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯溶於50ml甲苯中的溶液中。在攪拌下向其中緩慢地滴加14.4g甲醇，以使得反應系統的內溫保持在34℃或以下。滴加完成後，將所得混合物在室溫攪拌4.5小時。反應後，向該反應混合物中加入30ml水，然後攪拌一會兒。分離出所得有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。將所得溶液真空蒸餾以除去溶劑，獲得了8.4g(收率96％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。該化合物與在實施例4中獲得的化合物相同。參考實施例5(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸甲酯將催化量的吡啶對甲苯磺酸鹽加到20.8g(0.2mol)(R)-(+)-乳酸甲酯和22.0g(0.22mol)異丁基乙烯基醚中。將所得混合物在室溫攪拌3小時以進行反應。向其中加入100ml乙酸乙酯，然後依次用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液、40ml水和40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了38.8g(收率95.1％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點43℃(53.3Pa)[α]D24.2+80.0°(c＝1.05，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.8-0.9(m，6H)，1.31，1.35(d，J＝5.4Hz，3H)，1.39，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.8(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.74(s，3H)，4.24，4.38(q，J＝6.9Hz，1H)，4.77(q，J＝5.4Hz，1H)IR(純淨)1755cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝203(M+-1)，59(基峰)
沸點47.0℃(80.0Pa)[α]D24.0-37.0°(c＝1.05，CHCl3)IR、NMR和MS光譜與在實施例4中獲得的化合物相同。參考實施例6(R)-(+)-2-(1-正丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯將催化量的吡啶對甲苯磺酸鹽加到29.2g(0.2mol)(R)-(+)-乳酸異丁酯和22.0g(0.22mol)正丁基乙烯基醚中。將所得混合物在室溫攪拌4小時以進行反應。向其中加入100ml乙酸乙酯，然後依次用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液、40ml水和40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑，獲得了46.8g(收率94.9％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點67℃(26.7Pa)[α]D24.2+79.2°(c＝1.04，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.9-1.0(m，9H)，1.3-1.6(m，10H)，1.9-2.0(m，1H)，3.4-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.22，4.36(q，J＝6.9Hz，1H)，4.78(q，J＝5.4Hz，1H)IR(純淨)1753cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝245(M+-1)，101(基峰)
沸點51.0℃(53.3Pa)[α]D24.0-45.8°(C＝1.09，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.93，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34，1.35(d，J＝5.4Hz，3H)，1.3-1.4(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，2.44(dd，J＝4.5，7.8Hz，0.5H)，3.17(dd，J＝3.3，9.0Hz，0.5H)，3.4-3.7(m，4H)，3.8-3.9(m，1H)，4.71，4.79(q，J＝5.4Hz，1H)IR(純淨)3448cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e＝175(M+-1)，59(基峰)參考實施例7(R)-(+)-2-(1-環己氧基乙氧基)丙酸異丁酯將催化量的吡啶對甲苯磺酸鹽加到29.2g(0.2mol)(R)-(+)-乳酸異丁酯和28.0g(0.22mol)環己基乙烯基醚中。將所得混合物在室溫攪拌4小時以進行反應。向其中加入100ml乙酸乙酯，然後依次用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液、40ml水和40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的物質用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑，獲得了54.2g(收率99.4％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
沸點90℃(40.0Pa) D24.2+100.6°(c＝1.34，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.2-1.3(m，6H)，1.35，1.37(d，J＝5.1Hz，3H)，1.39，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.8(m，4H)，1.9-2.0(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.26，4.38(q，J＝6.9Hz，1H)，4.84，4.91(q，J＝5.1Hz，1H)IR(純淨)1752cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝257，127(基峰)
沸點76.0℃(53.3Pa)[α]d24.0-57.6°(c＝0.89，CHCl3)
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ1.12，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.2-1.3(m，4H)，1.34，1.35(d，J＝5.1Hz，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.78(dd，J＝4，5，8.1Hz，0.5H)，3.21(dd，J＝3.3，9.0Hz，0.5H)，3.5-3.6(m，3H)，3.7-3.9(m，1H)，4.76(q，J＝5.1Hz，0.5H)，4.89(q，J＝5.4Hz，0.5H)IR(純淨)3448cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e＝187，59(基峰) D24.0-37.6°(c＝1.03，CHCl3)IR和MS光譜與在實施例4中獲得的化合物相同。參考實施例8(S)-2-甲基-3-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸甲酯將催化量的吡啶對甲苯磺酸鹽加到5.9g(0.05mol)(S)-(+)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯中。在室溫向其中滴加5.5g(0.055mol)異丁基乙烯基醚。然後在室溫攪拌4小時以進行反應。向其中加入100ml甲苯。將所得化合物依次用50ml 0.1％氫氧化鈉水溶液和20ml水洗滌。洗滌過的物質進行真空蒸餾以除去溶劑，獲得了10.5g(收率97.0％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.91(d，6H，J＝6.6Hz)，1.18(d，3H，J＝6.9Hz)，1.27，1.29(d，3H，J＝5.4Hz)，1.8-1.9(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，3.13，3.17(dd，1H，J＝6.6，0.9Hz)，3.31，3.34(dd，1H，J＝6.6，0.6Hz)，3.69(s，3H)，3.4-3.7(m，2H)，4.67，4.69(q，1H，J＝5.4Hz)IR(純淨)1754cm-1(CO)MS(GC-MS)m/e＝217(M+-1)，73(基峰)
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.90(d，6H，J＝6.6Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.31(d，3H，J＝5.4Hz)，1.8-1.9(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.57，2.59(d，1H，J＝11.1Hz)，3.2-3.7(m，6H)，4.60，4.65(q，1H，J＝5.4Hz)IR(純淨)3422 cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e189(M+-1)，57(基峰)參考實施例9(R)-2-(甲氧基甲氧基)丙酸異丁酯將2.0g 60％氫化鈉懸浮在50ml甲苯中。將該懸浮液在冰浴上冷卻。在攪拌下向其中滴加7.3g(R)-(+)-乳酸異丁酯，然後攪拌1小時。向其中加入5.0g甲氧基氯甲烷，然後攪拌3小時。將該反應混合物依次用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液和30ml水洗滌。將洗滌過的物質進行真空蒸餾以除去溶劑，獲得了9.0g(收率86.6％)油狀本標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ0.93(d，6H，J＝6.9Hz)，1.43(d，3H，J＝6.9Hz)，1.95(d，1H，J＝6.9Hz)，3.38(s，3H)，3.92(d，2H，J＝6.9Hz)，4.24(q，1H，J＝6.9Hz)，4.67(d，1H，J＝10.2Hz)，4.70(d，1H，J＝10.2Hz)IR(純淨)1752 cm1(CO)MS(GC-MS)m/e189(M+-1)，89(基峰)
1H-NMR(300MHz，CHCl3-d1)，δ1.15(d，3H，J＝6.3Hz)，2.85(dd，1H，J＝8.4，4.2Hz)，3.39(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，4.68(d，1H，J＝11.1Hz)，4.71(d，1H，J＝11.1Hz)IR(純淨)3448 cm-1(OH)MS(GC-MS)m/e119(M+-1)，89(基峰) D26-21.9°(c＝7.5，H2O)[在《合成》Synthesis，142(1984)中記載的參考值是[α]D25-20.1°(c＝8，H2O)]NMR和IR光譜與標準外消旋化合物相同。
D20+16.7°(純淨)通過使用手性柱的HPLC測定產物的旋光純度，為98.4％e.e。比較實施例1(依據JP-A-1-250369進行)(R)-(-)-2-(1-異丁氧基乙氧基)-1-丙醇在室溫，將4.9g(0.12mol)硼氫化鈉懸浮在24.9g(0.10mol)(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中。在攪拌下向其中緩慢地滴加24.0ml(0.60mol)甲醇，以使得反應系統的內溫保持在40℃。滴加完成後，將所得混合物在室溫攪拌4小時以進行反應，期間通過GC監測原料是否消失。需要20小時。向該反應混合物中加入50ml水，然後攪拌0.5小時。分離出有機層。用50ml甲苯萃取水層。將這兩部分有機層合併，並依次用30ml水和30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的溶液用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了16.3g(收率92.6％)油狀本標題化合物(非對映體混合物)。
D24.0-37.9°(c＝1.07，CHCl3)IR和MS光譜與在實施例4中獲得的化合物的那些一致。比較實施例2(在甲醇溶劑中進行的反應)(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸甲酯在室溫，將0.5g(0.012mol)硼氫化鈉懸浮在10ml甲醇中。攪拌下，向其中加入2.5g(0.01mol)(R)-(+)-2-(1-異丁氧基乙氧基)丙酸異丁酯。將所得混合物在室溫攪拌6小時，但是沒有發現任何變化。因此將該混合物加熱至60℃，並攪拌4小時以進行反應。分析粗的反應混合物。結果發現，剩餘的原料佔7％，主產物包括92％的通過異丁酯原料轉化成相應的甲酯(酯交換)而形成的標題化合物，沒有檢測到任何2-(1-異丁氧基乙氧基)-1-丙醇。反應後，加入20ml水，然後攪拌0.5小時。之後加入50ml甲苯，並分離出有機層。用20ml甲苯萃取水層。將這兩部分有機層合併，並依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。將洗滌的溶液用無水硫酸鈉乾燥，然後真空蒸餾以除去溶劑。將所得濃縮物蒸餾，獲得了1.8g(收率90.8％)油狀甲酯化合物。該化合物的GC-MS光譜與在參考實施例5中獲得化合物的一致。
權利要求
1.製備通式(II)醇衍生物的方法 其中R2和R3分別獨立地為氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫原子或羥基保護基；且n是0或1，所述方法包括在至少一種選自芳烴、脂族烴和脂環族烴的溶劑與白醇的混合溶劑中用硼氫化鈉還原通式(I)酯化合物 其中R1是具有1-4個碳原子的烷基；且R2、R3、X和n定義同上。
2.權利要求1的方法，其中所述伯醇是甲醇。
全文摘要
本發明提供了由通式(I)酯化合物製備通式(II)鏈烷二醇衍生物的方法,該方法安全,並且不會引起外消旋化。具體地說,本發明公開了製備通式(II)醇衍生物的方法,其中R
文檔編號C07C29/147GK1336907SQ00802909
公開日2002年2月20日 申請日期2000年11月16日 優先權日1999年11月19日
發明者木村芳一, 內田幸生, 藤本修一 申請人:伊哈拉化學工業株式會社