含有n-乙醯-l-半胱氨酸和布地奈德的吸入製劑及其製備方法
2023-06-29 02:23:31
專利名稱：含有n-乙醯-l-半胱氨酸和布地奈德的吸入製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其製備方法。
背景技術：
哮喘是一種慢性氣道炎症，其特徵為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管黏膜炎症引起的分泌物增加、黏膜水腫和炎症刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由於氣道炎症引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道黏膜的炎症，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘症狀的目的。目前治療 哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(I) ￠2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽鹼藥，⑷糖皮質激素，(5)抗過敏藥。中國文獻「吸入性激素藥代學和藥效學」(王長徵，實用醫院臨床雜誌，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，儘管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。N-乙醯-L-半胱氨酸(CAS，616-91-1 ;分子式，C5H9NO3S ;N-Acetyl-L-Cysteine，簡稱NAC)是一種祛痰藥，郭述良等(N-乙醯半胱氨酸注射劑霧化吸入在急慢性呼吸道感染溶痰治療中的療效與安全性評價，重慶醫科大學學報2005年第30卷第3期，444-446)公開了將NAC作為祛痰霧化吸入治療的應用。雷玲等(N-乙醯半胱氨酸的抗氧化特性及對慢性阻塞性肺疾病的治療作用，國際呼吸雜誌2006年第26卷第5期；388-391)公開了 NAC 口服時可以產生抗氧化作用，從而對慢性阻塞性肺病產生一定的治療效果，然而在上述兩片文獻中，NAC的用量都較大，日劑量達到300mg以上。
發明內容
我們驚奇的發現，當微量的N-乙醯-L-半胱氨酸與布地奈德製成複方吸入製劑時，產生了顯著的協同作用，提高了治療哮喘時的治療效果，本發明提供了一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸(NAC)與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。所述的吸入藥物組合物，其特徵是所述布地奈德與NAC的質量比為I : 1-15。優選為I : 5-12，更優選為為I : 8-10。所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的布地奈德和NAC優選製成微粉，所述微粉的粒徑為0. 5 10 ii m，優選I 8 ii m，特別優選為2 5 y m。所述的吸入藥物組合物，優選製成粉霧劑或氣霧劑。
所述的吸入藥物組合物，製成粉霧劑，優選所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體微粉的粒徑為20 60 ii m。優選載體的粒徑為30 60 ii m。所述載體微粉也可以為粒徑5-15 u m的微粉與粒徑20-60 u m的微粉的混合。所述的載體是糖類載體、胺基酸中的一種或幾種，所述胺基酸包括但不僅限於甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限於甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限於麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈取代，包括但不僅限於八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優選載體為乳糖。所述的乳糖為Ct-乳糖一水合物，3 -無水乳糖,無定形噴霧乾燥乳糖、結晶乾燥乳糖中的一種或幾種，特別優選結晶乾燥乳糖。 優選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限於表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現有技術和文獻，如「藥劑學」(崔福德等，2003年8月第五版，人民衛生出版社)所公開。所述的表面活性劑優選泊洛沙姆。活性成分的總和泊洛沙姆重量比為I 0.01 5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限於硬脂酸鎂、微粉娃膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0. 01% 1%。所述的活性成分的總和與載體的重量比為I : 5 100。所述活性成分的微粉化方法可以採用噴霧乾燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優選採用噴霧乾燥法。所述吸入組合物，在製備成粉霧劑時可以單次或多次劑量的形式包裝，優選採用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有5-40mg上述的粉霧劑。優選每個膠囊含有10-30mg上述粉霧劑。優選每個膠囊含有50-250 u g布地奈德，50-2500 u gNAC。所述含有粉霧劑的膠囊可以採用公知的粉霧劑膠囊吸入器進行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。所述吸入組合物，在製備成粉霧劑時的製備方法是將活性成分微粉化成粒徑為0. 5-10 u m的微粉，再將載體與附加劑微粉化成粒徑為20 60 ii m的微粉，或將部分載體微粉化成粒徑為5-15 u m的微粉，其餘載體微粉化成粒徑為20 60 ii m的微粉，將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻後裝在膠囊中。本發明所述的粒徑為質量平均粒徑(mass mean diameter)。所述的吸入組合物，還可以製備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用於氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。所述拋射劑為為氟烴類化合物中的一種或幾種。優選為1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)中的一種或其組合。優選採用HFA134a。所述的附加劑中包含溶劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，優選使用乙醇。所述附加劑還可以包括其它低揮發性組分，包括其它醇、二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural (四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應用於氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩定性，其作為分散劑用於保持懸浮顆粒不附聚的成分有糖精、抗壞血酸、環己氨磺酸、胺基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留類如膽固醇、膽固醇酯。可以不加入其他低揮發組分。所述的氣霧劑的製備方法為向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的氣霧劑。可選對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶或者可以採用以下製備方法將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷後的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
所需的活性成分粉碎成為粒徑為0. 5-10 U m的微粉。應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的瀦留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同於計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同於計量的比例。優選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。優選氣霧劑每撳含有50-250 U g布地奈德，50-2500 U gN_乙醯-L-半胱氨酸。所述的氣霧劑瓶和閥門系統採用公知的氣霧劑瓶和閥門系統，可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統。本發明提供的吸入藥物組合物，提供了一種布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸的複方製劑，與單獨布地奈德給藥及先後吸入兩種活性成分的實驗組相比，藥理實施例表明，本發明提供的複方吸入藥物組合物能夠顯著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量，顯著改善因哮喘引起的氣道重構，從而實現更好的治療效果，而單獨吸入相同劑量的NAC模型動物哮喘的治療效果並不明顯，說明只有採用本發明提供的活性成分配比的吸入制齊U，在治療哮喘時才能產生協同作用。
具體實施例方式本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧乾燥法。機械粉碎法是指利用流能磨的方法分別將布地奈德和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧乾燥法是指將布地奈德或載體全溶於有機溶媒如乙醇中，經過噴霧乾燥器，將固體物料製成所需要的粒徑。使用噴霧乾燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。粉霧劑採用3號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名=Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平製藥廠)使用。實施例I將布地奈德80mg，N-乙醯-L-半胱氨酸Ig溶於乙醇，過濾後，濾液噴霧乾燥，微粉化使之平均粒徑達到2 u m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑20 u m,混合後，過200目篩3次混勻後分裝在3號膠囊中。每粒膠囊有布地奈德80 u g，N-乙醯-L-半胱氨酸Img
工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h實施例2-1將布地奈德250mg，N-乙醯-L-半胱氨酸2500mg溶於乙醇，過濾後，濾液噴霧乾燥，微粉化使之平均粒徑達到4 y m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑30 u m,混勻，用200目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有布地奈德250 yg，N-乙醯-L-半胱氨^ 2500u g0工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例2-2
按照實施例2-1的配方，將載體改變為平均粒徑35 y m的八醋酸_D_纖維二糖酯，按照實施例2-1的工藝製備粉霧劑。實施例3將布地奈德110mg，N_乙醯_L_半胱氨酸500mg溶於乙醇，過濾後，濾液噴霧乾燥，使之平均粒徑達到5 u m,乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40 u m,混合，過200目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有布地奈德110 ii g，N-乙醯-L-半胱氨酸500 u g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例4取布地奈德50mg, N-乙醯-L-半胱氨酸50mg溶於乙醇,過濾後濾液噴霧乾燥，使之平均粒徑達到7 u m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑60 y m，過150目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有布地奈德50 u g，N-乙醯-L-半胱氨酸50 ii g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。氣霧劑的配製，所用乙醇為無水乙醇，所用活性成分為微粉化至粒徑為0. 5-10 U m0採用不同規格的劑量閥門系統使得製得的氣霧劑能夠達到所需的每撳劑量。實施例5布地奈德IOOOmg N-乙醯-L-半胱氨酸IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g製備工藝將處方量的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳布地奈德50 u g，NAC50 u g0實施例5-1布地奈德IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g製備工藝將處方量的布地奈德加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳布地奈德5 y g。
實施例6布地奈德2500mg N-乙醯-L-半胱氨酸25000mg乙醇220gHFA227 970g製備工藝將處方量的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳布地奈德25ii g，NAC250U go實施例6-1
布地奈德25OOmg乙醇220gHFA227 970g製備工藝將處方量的布地奈德加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳布地奈德25ii g。實施例I布地奈德2000mg N-乙醯-L-半胱氨酸5000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳布地奈德IOOii g，NAC250U go實施例7-1糠酸莫米松2000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的糠酸莫米松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳糠酸莫米松20 y g。實施例8布地奈德IOOOmg N-乙醯-L-半胱氨酸5000mg乙醇94. 8gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳布地奈德100 u g，NAC500 u g0實施例8-1布地奈德IOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳布地奈德10 u g。
實施例9N-乙醯-L-半胱氨酸25000mg乙醇94. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳N-乙醯-L-半胱氨酸250 u go藥理實施例I根據中國文獻「氣道炎症性疾病」(劉春濤，人民衛生出版社，2004 ;506_507)公開，血清IgE，IL-4, IL-5在哮喘的發病機制中佔有重要地位，因此本藥理實施例中以上述三種因子的血清含量變化來表徵藥物對哮喘模型大鼠的治療效果。I、實驗動物，雄性wistar大鼠，6-8周齡，體重180±20g，每組10隻。分組與給藥
情況如下表
權利要求
1.一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。
2.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述布地奈德與N-乙醯-L-半胱氨酸的質量比為I : 1-15。
3.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述活性成分的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸為微粉，微粉的粒徑為O. 5 10 μ m。
4.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述的吸入藥物組合物為粉霧劑或氣霧劑。
5.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述的粉霧劑的藥用輔料包括載體和附加劑。
6.如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述載體的粒徑為20 60μ m。
7.如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述的活性成分的總和與載體的重量比為 I : 5 100。
8.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述粉霧劑時的製備方法是將活性成分微粉化，再將載體與附加劑微粉化，再將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻後裝在I父囊中。
9.如權利要求8所述藥物組合物，其特徵在於每個膠囊含有50-250μ g布地奈德，50-2500 μ gN-乙醯-L-半胱氨酸。
10.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述的氣霧劑每撳含有50-250μ g布地奈德，50-2500 μ gN-乙醯-L-半胱氨酸。
全文摘要
含有N-乙醯-L-半胱氨酸和布地奈德的吸入製劑及其製備方法，由作為活性成分的布地奈德和N-乙醯-L-半胱氨酸與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。
文檔編號A61P11/06GK102846634SQ20111018416
公開日2013年1月2日 申請日期2011年7月1日 優先權日2011年7月1日
發明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司