一種含地西他濱的藥物組合物的製作方法
2023-06-29 04:42:41 1
專利名稱：一種含地西他濱的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥技術領域的組合物，具體來說涉及一種含地西他濱的藥物組合物。
背景技術：
地西他濱(decitabine/Dacogen)是由美國SuperGen公司研製的藥物。2004年完成III期臨床後，SuperGen公司將全球研究、生產銷售開發權轉讓給MGI藥品公司。2006 年5月在美國被批准用於治療骨髓增生異常症候群(MDS)，現今，地西他濱開展的臨床試驗有四個之多，治療急性髓性白血病的研究已進入III期臨床。地西他濱是1964年合成的天然核苷2-脫氧胞苷類似物，在骨髓增生異常症候群患者中，具有引致DNA降甲基化，從而達到控制細胞分化和增殖作用，實現其藥物治療意義。本品為目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，阻斷DNA甲基化可致基因激活與誘導細胞分化。其對L1210的細胞毒作用可為胸苷所加強，是因胸苷可使本品摻入DNA 的量增加，從而增加本品對DNA甲基化的抑制作用。本品為S期細胞周期特異性藥物，主要用於骨髓發育不良綜合症。由於地西他濱在水溶液中極不穩定，水溶液環境中的水分子使5-雜氮胞嘧啶環發生斷裂，降解為無活性的α型同分異構體。美國專利US20060U8653公開了將地西他濱用環糊精結包合，從而避免地西他濱與水接觸發生降解；CN101361718A公開了將地西他濱分散於有機溶劑中，然後與水溶液混溶，再凍幹除去有機溶劑；還有的將地西他濱分散於丙二醇、甘油中製成無水注射液，但是有機溶劑的加入，增加了藥物的毒性。—種在水溶液中穩定，且不含有機溶劑，可提供簡易安全的操作、易於使用的製劑往往容易被醫生和患者接受。
發明內容
本發明的目的在於提供伏一種含地西他濱的藥物組合物，其克服了地西他濱不穩定、易降解的缺點，且輔料常用易得。為實現上述目的，本發明的技術方案是一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物包括藥物活性成分、穩定劑、賦形劑，其重量比為1 1 3 1 9;一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物包括藥物活性成分、穩定劑、賦形劑，其重量比為1 1.5 2 2 6;一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於穩定劑為維生素C、EDTA、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、酒石酸、色氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、賴氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、精氨酸、甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、穀氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、烏氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、D-半胱氨酸鹽酸鹽中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於所述的穩定劑優選精氨酸、蛋氨酸、 蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於所述的賦形劑為環糊精、羥丙基-β -環糊精、β -環糊精、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、木糖醇中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於所述的賦形劑優選甘露醇、乳糖、右旋糖酐中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於將組合物製成凍幹針劑；組合物可按常規方法製成凍幹製劑，配製順序為加入處方量80% 95%的注射用水和處方量的穩定劑攪拌溶解至澄清，再加主藥攪拌溶解至澄清，最後加入處方量賦形劑的攪拌溶解至澄清，調節ΡΗ，補水至全量，無菌過濾，分裝，凍幹；組合物可按常規方法製成凍幹製劑，配製成溶液時的溫度為5 20°C，溶液PH為 6. 5 7. 5 ；本發明提供的凍幹製劑輔料常用易得，不含有其它有機溶劑和防腐劑，可常溫放置，用於腸道給藥。所述的穩定劑包括精氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物，地西他濱與這些穩定劑中的一種或幾種組合製備的凍幹製劑才具有穩定、保存期長、避免地西他濱產生降解的製劑特點。
具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但並不局限於下述的實施例。實施例1 精氨酸50g，甘氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例2 蘇氨酸100g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱 50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖350g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至7. 0，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例3 甘氨酸40g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 8，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例4 精氨酸50g，苯丙氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入右旋糖酐300g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例5 蛋氨酸50g，甘氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖250g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至7. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例6:精氨酸50g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例7 蛋氨酸50g，苯丙氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入右旋糖酐300g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成 IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至7. 0，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例8 苯丙氨酸40g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇250g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成 IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例9 苯丙氨酸50g，甘氨酸40g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖300g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 8，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。實施例10 半胱氨酸100g，加入處方量80 %的注射用水攪拌溶解至澄清，然後加入地西他濱 50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水製成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調節PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍乾燥，即得。本發明製備出的製劑影響因素試驗表一
權利要求
1.一種含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物包括藥物活性成分、穩定劑、賦形劑，其重量比為1 1 3 1 9;
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物包括藥物活性成分、 穩定劑、賦形劑，其重量比為1 1.5 2 2 6;
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的穩定劑為維生素C、 EDTA、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、酒石酸、色氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、賴氨酸、組氨酸、 亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、精氨酸、甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、 穀氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、烏氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、D-半胱氨酸鹽酸鹽中的一種或兩種以上的混合物；
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於所述的穩定劑為精氨酸、蛋氨酸、 蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物；
5.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的賦形劑為環糊精、羥丙基-β -環糊精、β -環糊精、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、木糖醇中的一種或兩種以上的混合物；
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、右旋糖酐中的一種或兩種以上的混合物；
7.根據權利要求1或2所述的含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於將組合物製成凍幹針劑；
8.根據權利要求7所述的含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於組合物可按常規方法製成凍幹製劑，配製順序為加入處方量80% 95%的注射用水和處方量的穩定劑攪拌溶解至澄清，再加主藥攪拌溶解至澄清，最後加入處方量賦形劑的攪拌溶解至澄清，調節 PH,補水至全量，無菌過濾，分裝，凍幹；
9.根據權利要求7所述的含地西他濱的藥物組合物，其特徵在於組合物可按常規方法製成凍幹製劑，配製成溶液時的溫度為5 20°C，溶液PH為6. 5 7. 5 ；
10.本發明可用於骨髓增生異常症候群(MDQ的治療。
全文摘要
本發明公開了一種含地西他濱的藥物組合物，組合物中包含活性成分地西他濱、穩定劑、賦形劑，其重量比為1∶1～3∶1～9。該組合物克服了地西他濱不穩定、易降解的缺點，提供一種含地西他濱的穩定的、輔料常用易得的藥物組合物。本發明可用於骨髓增生異常症候群(MDS)的治療。
文檔編號A61K47/20GK102485232SQ201010574310
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月6日 優先權日2010年12月6日
發明者初虹, 徐家軍, 王浩 申請人:蘇州科耐爾醫藥科技有限公司