一種含有雷美替胺的口腔崩解片及其製備方法與流程
2023-06-28 18:38:16
本發明屬藥物製劑
技術領域：
，具體涉及一種含有雷美替胺的共粉物及其口崩片的製備方法。
背景技術：
：雷美替胺，中文別名為瑞美替昂，其化學名稱是：(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚並(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙醯胺，英文名稱為Ramelteon，分子式是C16H21NO2，分子量為259.3434。其化學結構如下：雷美替胺由日本武田公司研發，並於2005年7月獲美國FDA批准，於2005年9月在美國上市、於2010年7月在日本上市的處方類口服催眠藥物，是第1個應用於臨床治療失眠的褪黑激素受體激動劑，主要用於治療難以入睡型失眠症，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。Rozerem®（Rozerem®為本品的商品名，目前國內還沒有上市銷售，故無中文名稱，下文均以Rozerem®表示本品的商品名）是第一種也是唯一一種不會導致患者濫用藥和產生藥物依賴性的處方類安眠藥，因此它未被美國藥品管制局（DEA）列為控制類藥品。除Rozerem®外，其他的處方類安眠藥都被DEA列為IV類控制產品。此外，Rozerem®也是35年來第一種具有新型藥理作用（強效，高度選擇性褪黑激素受體激動劑）的處方類安眠藥，不會減少人體眼速動期（REM）睡眠。因為具有上述優點，Rozerem®將是治療失眠類新藥中強有力的競爭者。目前，關於雷美替胺製劑研究的專利很少，現有專利大部分涉及雷美替胺原料藥合成、化合物中間體拆分，如專利CN201210422500.5、CN201410683053.8、CN201510042098.1中就有涉及。雷美替胺的最主要的問題是，由於其本身不溶於水，易導致其片劑溶出速率偏低，而雷美替胺作為治療失眠的藥物，患者服用後，需要其在體內迅速釋放，在較短的時間裡發揮作用，才能滿足患者的臨床需求。針對以上問題，中國專利CN201410540147.X、CN201310325669.3中進行了雷美替胺普通片的製備與研究工作，專利CN201410540147.X亮點在於將原料藥與共聚維酮製備包合物，再與合適的輔料製成片劑，專利CN201310325669.3在內加物料中加入共聚維酮，採用溼法制粒，最後製成片劑。但上述專利的工藝並不適合於口崩片的製備，口崩片要求服用後可在口腔內迅速崩解，共聚維酮在固體製劑中常作為粘合劑使用，處方中加入可能會影響口崩片的崩解，或產生砂礫感等不良口感，影響患者依從性，且上述專利公開的普通片製備工藝過程冗長，工藝繁瑣，費時耗力，生產成本高。技術實現要素：有鑑於此，本發明公開一種雷美替胺共粉物及其口崩片的製備方法，先將原料藥與親水輔料混合粉碎，再與填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑混合均勻後進行粉末直壓，得到成品。本發明提供的雷美替胺口崩片崩解迅速，溶出行為與對照製劑一致，生物利用度相當。本發明採用粉末直壓法，簡化了工藝，省時節能。本發明選用香蕉香精、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、甜菊素、薄荷腦等矯味劑中的一種或多種來調節口崩片的口感。本發明將選用低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲澱粉鈉等中的一種或者多種，以利於口崩片在口腔內迅速崩開。具體實施方式下面將通過以下的具體例子，對本發明的技術方案進行清楚、完整的描述。可以更加具體的了解本發明，但是本發明不局限於下述的實施例以及對比實施例。本發明所提供的原料藥共粉物，為將原料藥與親水物料混合後微粉化處理所得，原料藥用量5~8mg，共粉親水物料用量為原料藥用量的5~10倍。共粉後，原料藥的粒徑會大大降低，在10μm左右，在氣流粉碎機內與共粉的親水物料混合接觸，使得原料藥表面均勻粘附親水物料。後期溶出時，小粒徑以及親水性物料粘附會增加原料藥的溶出速率。本發明所述其他輔料與本文之前所述一致，不再做多餘說明。實施例：此實施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計）原輔料名稱所佔百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇（共粉）7.207.20甘露醇44.8044.80微晶纖維素PH10128.4028.40羧甲澱粉鈉2.002.00交聯羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化矽1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計100.00100.00製備工藝：將處方中活性成分雷美替胺，與處方量共粉甘露醇混合後微粉化處理，得共混物，待用。將處方量剩餘甘露醇粉碎過100目篩網，待用。將共粉物、微晶纖維素PH101，羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化矽、硬脂酸鎂混合，過80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與粉碎好的剩餘甘露醇混合均勻。6號衝壓片。本處方採用原料藥與親水輔料共粉的工藝得混粉，再將其佐以合適的輔料，採用粉末直壓的方式製得成品。為了凸顯本工藝的優點與可行性，我們將運用幾個對比實施例與實施例進行平行比對。對比實施例1：此實施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計）原輔料名稱所佔百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇52.0044.80微晶纖維素PH10228.4028.40羧甲澱粉鈉2.002.00交聯羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化矽1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計100.00100.00製備工藝：將處方量甘露醇粉碎過100目篩網，待用。將處方中活性成分雷美替胺，與微晶纖維素PH102，羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化矽、硬脂酸鎂混合，過80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與粉碎好的甘露醇混合均勻。6號衝壓片。本對比實施例未對原料藥進行微粉化處理，也未加入親水輔料共粉，用於與實施例3對比崩解情況與溶出結果。對比實施例2：此實施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計）原輔料名稱所佔百分比（%）1000片原輔料用量（g）雷美替胺8.008.00甘露醇52.0044.80微晶纖維素PH10228.4028.40羧甲澱粉鈉2.002.00交聯羧甲基纖維素鈉6.006.00薄荷腦0.600.60甜菊素1.001.00二氧化矽1.001.00硬脂酸鎂1.001.00總計100.00100.00製備工藝：將處方量原料藥進行粉碎處理，待用。將處方量甘露醇粉碎過100目篩網，待用。將處方中活性成分雷美替胺，與微晶纖維素PH102，羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、薄荷腦、甜菊素、二氧化矽、硬脂酸鎂混合，過80目篩3次，混合均勻，得混粉1，再將混粉1與單獨粉碎處理的原料藥以及過篩粉碎好的甘露醇混合均勻。6號衝壓片。本對比實施例將原料藥進行微粉化處理，但未將其與親水輔料共粉，用於與實施例3以及對比實施例1對比崩解情況與溶出結果。對比實施例3：此實施例的存在形式為片劑。（以每1000片量計）製備工藝：將原料藥與共粉甘露醇進行粉碎處理得混粉1，待用。將剩餘處方量甘露醇粉碎過100目篩網，待用。稱取處方量內加甘露醇與混粉1、內加崩解劑混合均勻加入適量乙醇制軟材，整粒乾燥得顆粒1。將處方量薄荷腦、甜菊素研磨過篩得混粉2，稱取處方量外加甘露醇與顆粒1、混粉2、外加崩解劑、微晶纖維素PH101、二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻，6號衝壓片。本對比實施例採用溼法制粒的工藝製備口崩片，用來與實施例3進行比對。取對比實施例1、2和3與實施例的成型工藝比較，對比結果見下表1：表1外觀硬度口感崩解時限對比實施例1+++++--對比實施例2+++++++++對比實施例3++++++++++實施例+++++++++++註：「+/-」表示程度。對比實施例1未對原料藥進行任何處理，對比實施例2單對原料藥進行粉碎處理，未將其與親水物料進行共粉，對比實施例3將原料藥與親水物料共粉後，採用溼法制粒的工藝製備口崩片，它們與實施例對比結果表明，原料藥經過粉碎處理後，溶出速率會有所增加，選用親水性輔料與原料藥一起共粉，口崩片的崩解效果良好，崩解快。原料藥粉碎後有糖醇吸附，對口崩片的口感也有所改善，且處方中有甘露醇存在，在溶解時吸熱，會有涼爽甘甜的口感。對比實施例3採用溼法制粒的工藝，將崩解劑進行內外加製得口崩片，雖然其口感、崩解效果與實施例所得成品相比差不多，但採用溼法制粒的工藝操作更為繁瑣，不利於工業化生產。溶出實驗將實施例以及對照實施例1、2、3號樣品與上市品（Rozerem®，日本武田製藥公司）對比進行體外溶出實驗，參照FDA所示主介質與溶出條件，具體操作過程如下：溶出考察方法：漿法溶出介質：水溶出體積：900mL介質溫度：37℃轉速：50轉/min取樣時間點：10、15、20、30、45min測定方法：HPLC體外對比溶出實驗結果：由上表可見，實施例所得終產品以及原研產品均為快速溶出，15min藥物溶出量在85%以上，在溶出行為上證明雷美替胺製成口崩片這種劑型是具有可行性的。實施例與對比例進行比較可知，不對原料藥進行任何處理，所得製劑的溶出較差，單純對雷美替胺進行單獨粉碎處理可以增加藥物的溶出速率，但仍然要偏慢一些，將雷美替胺口崩片原料藥與親水物料混合進行微粉化處理、崩解劑將交聯羧甲基纖維素鈉與羧甲澱粉鈉聯合使用，使得雷美替胺口崩片最終成型產品具有良好的口感、優越的崩解效能以及更快的溶出行為。採用溼法制粒、崩解劑內外加的工藝所得成品與實施例所得成品具有相近的崩解效果與溶出行為，但相比之下，本發明採用粉末直壓工藝，工藝簡單，省時節能，可大大降低生產成本，本發明所提供的雷美替胺共粉物及其口崩片的製備方法具有創新性、實用性與可行性。當前第1頁1 2 3