一種氨基醚類化合物的製備方法與流程
2023-06-28 18:43:41 2
本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種氨基醚類化合物的製備方法。
背景技術：
氨基醚類化合物具有極大的藥用價值，比如苯海拉明鹽酸鹽，多西拉敏，卡比沙明，司他斯汀等是具有抗組胺活性的代表性藥物。氨基醚類化合物也是用於製備生物活性成分的中間體。(EP 0691346；T.Nishi等人Chem.Pharm.Bull.1985,33(3)，1140-1147，D.Lewis等Steroids，1995，60，475-483；D.Kikelj等J.Med.Chem.1998,41,530-539；M.G.N.Russell等J.Med.Chem.1999,42,4981-5001；Fray等Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,567-570；Koert等Ange.Chem.Int.Ed.2001,40(11),2076-2078；Price等Tetrahedron Letters 2004,45,5581-5583)。氨基醚類化合物還是用於化學合成的手性助劑(T.K.,Chakraborty等Tetrahedron 1995,51(33),9179-9190；Tetrahedron:Asymmetry 1998,9(2),305-320；K.P.Chiev等，Tetrahedron:Asymmetry 2002,13(20),2205-2210；M.P.Bertrand等，Tetrahedron 2000，56(24)，3951-3962；J.Lacour等J.Org.Chem.2003,68(16),6304-6308；JP 59044345)。
醚的形成是有機化學的標準反應之一，也在工業規模上進行(Organikum,VEB,Berlin 1986,P191頁起)。威廉遜反應是合成醚類化合物的經典反應，其反應機理是醇羥基先轉化為醇鹽負離子，並與親電試劑，如與烷基滷反應。將此反應應用到氨基醚類化合物合成時，由於親電試劑，如烷基滷，烷基硫酸鹽，烷基磺酸鹽，以及苄基滷等也能與氨基醇中的氨基官能團反應，因此反應選擇性較低，產物純度、收率較差。如何提高反應的選擇性是亟待解決的問題，不同的合成文獻中有不同的描述。一般都是採用氨基醇與極強鹼反應(氫化鈉，氫化鉀等)，先形成醇鹽，然後與親電試劑反應(舉例說明Whitesell等，J.Org.Chem.1977，42，377；Meyers等，J.Org.Chem.1978，43，892；Hu等，Synth.Commun.1995，25(6)，907)，但是強鹼在形成醇鹽的同時不可避免的形成氨基鹽，氨基鹽也能與親電試劑發生反應生成副產物。
DE10344447A1描述了氨基醇使用鹼金屬醇鹽作為脫質子化反應劑進行烷基化的應用，所使用的鹼金屬醇鹽價格昂貴，而且反應的選擇性與產率(61％)都比較差。
WO2007074046描述了環狀氨基醇使用鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物水溶液脫質子後進行苄基化反應。工藝為強可逆反應，反應不完全，不可避免的存在原料及副產物，嚴重的影響了反應的選擇性及產率，導致反應體系分離困難。
WO2007074047描述了氨基醇使用鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物水溶液脫質子後進行烷基化反應，其中使用醇鈉鹽作鹼脫質子，使用的鹼價格昂貴，而且需要使用輔助溶劑(正丁醇)，溶劑需要分離提純，也造成了溶劑及能源的浪費，反應的產率及選擇性也比較差(62％)。
綜上所述，現有的氨基醇的合成方法主要存在如下缺陷：(1)使用價格昂貴的鹼；(2)使用的鹼有強烈的腐蝕性或還原性，工藝操作反應劇烈，反應不容易控制，非常危險，不利於工業化生產；(3)反應條件要求較高，需要無水操作，後處理繁瑣，不利於工業化生產；(4)反應的產率比較低；(5)反應的選擇性差。
因此，開發新的氨基醚類化合物的合成方法以提高醚化的選擇性，便於工業化實施具有重要意義。
技術實現要素：
本發明的目的是針對現有技術存在的缺陷和不足，提供一種氨基醚類化合物的製備方法，該方法對原料氨基醇中的醇羥基具有高度的區域選擇性，能夠高收率地得到氨基醇，且工藝操作簡單，適合工業化大規模生產。
為了實現上述目的，本發明的技術方案為：一種氨基醚類化合物的製備方法，包括如下步驟：
(1)氨基醇與醛或酮反應，得希夫鹼；
(2)所述希夫鹼與烷基化試劑反應，得醚化產物；
(3)所述醚化產物經脫保護，即得相應的氨基醚。
上述反應的路線如下所示：
其中，式I代表氨基醇，式II代表希夫鹼，式III代表醚化產物，式IV代表氨基醚中間產物，式V代表氨基醚。
本發明在製備氨基醚類化合物的時候，首先將氨基醇中的氨基轉化為希夫鹼進行保護，然後再進行醚化反應。現有技術中對氨基進行保護的方法主要有Boc-酸酐、苯酐、氯甲酸酯類化合物，發明人對上述保護方法均進行了試驗，即對於相同的底物，分別採用上述三種保護方法對氨基進行保護，然後再進行相同的醚化反應。結果顯示：Boc-酸酐保護後再進行醚化反應，單步醚化的產率只有80％，選擇性85％；苯酐保護後再進行醚化反應，醚化產物的產率只有30％，此外，還存在著部分保護產物分解，水解等情況，反應體系比較混亂；氯甲酸甲酯保護後再進行醚化反應，醚化產物的產率只有60％，選擇性71％。同時，三種保護方法所採用的試劑價格比較昂貴，無法重複利用。經過大量研究發現，採用希夫鹼對底物進行保護具有反應產率高，選擇性>99.9％，成本低廉，保護試劑可以重複使用，操作簡單的優勢，因此本發明採用希夫鹼對氨基保護的方法。
希夫鹼是由胺和活性羰基縮合而成的，上述步驟(1)中，所述醛或酮的碳原子數為1-20。對於氨基醇類化合物，研究發現，採用脂肪醛酮進行保護時，反應時間較長，脫保護後脂肪醛酮回收較困難；而採用芳香族醛酮作為氨基保護試劑時，反應時間適中，得到的保護產物能夠穩定存在，且脫保護後能夠充分回收芳香醛酮。因此，本發明優選採用芳香醛酮作為氨基保護試劑。進一步優選採用C7-C18的芳香醛或酮，最優選採用苯甲醛。研究發現，苯甲醛具有最佳的保護效果，所得席夫鹼的收率和純度均可達99％以上。
具體地，步驟(1)的操作為：氨基醇與醛或酮在與水共沸且與水不發生化學反應的溶劑中回流脫水反應，即得希夫鹼。
上述步驟(1)，所述溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，環己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一種或幾種。
上述步驟(1)，氨基醇與醛或酮的摩爾比為1：(0.8-1.2)。
上述步驟(2)，所述烷基化試劑選自烷基或芳香基滷代烴、烷基硫酸酯、烷基碳酸酯、烷基磷酸酯、重氮甲烷中的一種。所述烷基化試劑中烷基碳數的具體選擇依據要製備的目標化合物而定。
上述步驟(2)，優選的反應溫度為-20℃～150℃，更優選為-10℃～50℃。
本領域技術人員知曉，在醚化反應中，可以添加縛酸劑以移除反應中產生的酸，加快反應進程。所述縛酸劑可使用常見的無機鹼，如氫氧化鉀、氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等。所述縛酸劑的用量優選為為希夫鹼摩爾量的1.0-4倍。
上述步驟(2)，醚化反應優選在相轉移催化劑作用下進行；相轉移催化劑能夠促進反應進行完全，提高反應速率。
優選地，所述相轉移催化劑選自冠醚類、季銨鹽類、季膦鹽類、聚醚類中的一種或幾種。
在具體的實施方式中，可採用18-冠-6，15-冠-5，環糊精，四甲基氯化銨，四乙基氯化銨，四丁基溴化銨(TBAB)，四丁基氯化銨(TBAC)，四丁基碘化銨，四丁基氟化銨，四丁基硫酸氫銨，苄基三乙基氯化銨，溴甲烷三苯基膦鹽，鏈狀聚乙二醇中的一種或幾種作為相轉移催化劑，均具有良好的效果。
相轉移催化劑的用量為本領域技術人員知曉，本發明優選相轉移催化劑的摩爾用量佔希夫鹼的0.01％-20％。
上述步驟(2)，醚化反應在溶劑中進行，所述溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，環己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一種或幾種。
具體地，步驟(3)的操作為：醚化產物與酸反應脫除保護試劑，再與鹼反應，即得。
醚化產物與酸反應過程中會產生用於保護的保護試劑，可回收套用該保護試劑，降低成本。
上述步驟(3)，所述酸優選為鹽酸、硫酸、醋酸，磷酸中的一種或幾種，優選為鹽酸。在具體的實施方式中，可採用濃度為0.1％-36％的鹽酸。
上述步驟(3)，所述醚化產物與酸的摩爾比為1：(1-3)。
上述步驟(3)，所述鹼為無機鹼或有機鹼，優選為無機鹼，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈣中的一種或多種。
上述步驟(3)，所述脫保護的反應溫度為-10℃～80℃，優選為-10℃～40℃。
本發明所述氨基醇指的是分子中既含有氨基又含有羥基的化合物。本發明所述的方法適用於將任何N-未取代的氨基醇轉化為氨基醚。優選地，本發明所述的方法對如下結構的氨基醇具有良好的效果：
其中，R3，R4，R5，R6各自獨立地為H，取代或未取代的C1-C10烷基，C3-C10環烷基，C1-C10烷基-C3-C10環烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C6-C18芳基，C7-C19芳烷基，C3-C19雜芳基，C4-C19雜芳烷基，C7-C19芳烷基；Z代表C6-C18芳基或雜芳基，C1-10的直鏈烷基或含支鏈的烷基，所述C1-10的直鏈烷基或含支鏈的烷基中的一個或兩個不相鄰的-CH2-可被-CH＝CH-或-O-或-S-取代；n為0-18的整數。
進一步優選地，本發明所述的方法對碳原子數小於20的小分子氨基醇具有最佳的效果。
具體而言，所述小分子氨基醇選自如下化合物中的一種：乙胺醇，2-氨基-1-丙醇，3-氨基-1-丙醇，1-氨基-2-丙醇，纈氨醇，苯丙氨醇，亮氨醇，異亮氨醇，蛋氨醇，2-氨基環己醇，及其對應的手性氨基醇。
其中，所述手性氨基醇包括但不局限於L-纈氨醇，L-苯丙氨醇、L-丙氨醇、L-亮氨醇，L-異亮氨醇，L-蛋氨醇，D-纈氨醇，D-苯丙氨醇、D-丙氨醇、D-亮氨醇，D-異亮氨醇，D-蛋氨醇中的一種。以手性氨基醇作為原料，採用上述製備方法，能夠得到構型保持的氨基醚。
作為本發明較佳的方案，所述製備方法包括如下步驟：
(1)氨基醇和C7-C18的芳香醛或酮按照1：(0.8-1.2)的摩爾比，在與水共沸且與水不反應的溶劑中回流脫水反應，得希夫鹼；
(2)所述希夫鹼與烷基化試劑在相轉移催化劑和縛酸劑的作用下，於-10℃～50℃反應，得醚化產物；
(3)所述醚化產物與酸按照1：(1-3)的摩爾比，於-10℃～40℃反應脫除保護試劑，再與鹼在該溫度下繼續反應，即得相應的氨基醚。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：
(1)高度的區域選擇性，大於99.9％的底物中醇羥基發生醚化反應；
(2)高的轉化率以及良好的產率，四步反應轉化率都>99％，總產率>95％，幾乎每步反應都按當量發生；
(3)操作簡單，四步反應都是常規操作，沒有特殊要求，適合工業化大規模生產；
(4)該方法使用面廣泛，適合絕大多數氨基醚合成；
(5)使用手性氨基醇進行合成時得到構型保持的產物；
(6)該工藝生產成本低，三廢少，能耗低，環保，適合工業化大規模生產。
具體實施方式
以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1：3-氨基-1-丙甲醚的製備
(1)將苯甲醛(1.00mol，106g)加入到300g環己烷溶劑中，加入3-氨基-1-丙醇(1.1mol，82.50g)，90℃回流，加分水器分水，反應3h，反應完成後，蒸餾除去環己烷，即得162.0g白色結晶固體A1，收率為99.38％，純度為99.6％。
(2)將162.0gA1加入到500g甲苯溶劑中，加入18-冠醚-6相轉移催化劑(6mmol，1.62g，0.6％)，KOH(1.5mol，84g)，控制反應體系溫度在-5～10℃之間，滴加碘甲烷(1.1mol，157g)，2.5h滴加完畢，3.5h反應完全。加入100g水，萃取分液，甲苯層使用50g水洗滌一次後，甲苯層蒸餾除去甲苯，即得174g白色固體B1；收率為99.43％，純度為99.15％。
(3)將174gB1加入到400g環己烷溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加108g12mol/L濃鹽酸，反應14h，蒸餾除去水分和環己烷，得122g淺黃色透明固體C1，收率為99.18％，純度為99％。
(4)將122gC1加入220g二氯甲烷中，溫度控制在-10～0℃之間，分批多次加入103gNa2CO3，反應12h，抽濾，二氯甲烷層精餾，得86.01g3-氨基-1-丙甲醚，收率為99.42％，純度為99.19％。
實施例2：D-纈氨醚的製備
(1)將苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g甲苯溶劑中，加入D-纈氨醇(3.3mol，340.46g，ee值，99.5％)回流，加分水器除水，回流反應4h，反應完成蒸餾除去甲苯後處理，得568.30g白色結晶A2，收率為99.8％，純度為99.10％。
(2)將568.30gA2加入到5000g四氫呋喃溶劑中，加入15-冠醚-5相轉移催化劑(18mmol，4g，6％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反應體系溫度在-5～10℃之間，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完畢。撤去冷卻使反應溫度逐漸升至室溫，反應5小時。反應完成後脫溶，有機層水洗，即得605.25g白色固體B2，收率為99.23％，純度為99.2％。
(3)將605.25g B2加入到800g甲苯溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加硫酸(6mol/L，422g)，反應16小時，常壓蒸餾除去水分和甲苯，即得489g黃色固體C2，收率為99.45％，99.0％。
(4)將451.21g C2加入500g甲醇中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反應12h，抽濾，常壓精餾，即得340.89g D-纈氨醚，收率為99.23％，純度為99.30％，ee值，99.5％。
實施例3：L-苯丙胺醚
(1)將苯甲醛(1.10mol，116g)加入到500g二甲苯溶劑中，加入L-苯丙氨醇(1.0mol，151g，ee值，99.8％)，上置除水裝置，回流反應4h，反應完成減壓蒸餾除去二甲苯，即得237.00g白色結晶A3，收率為99.08％，純度為99.58％。
(2)將237gA3加入到2400g正己烷溶劑中，加入TBAB(1mmol，0.37g，0.1％)相轉移催化劑，NaOH(2.48mol，99.08g)，控制反應體系溫度在-5～5℃之間，滴加苄氯(1.19mol，149.96g)，1.5h滴加完畢。反應0.5小時，撤去冷卻使反應溫度逐漸升至室溫，反應3.5小時。反應完成後加入530g水，萃取分液，蒸餾除去正己烷，即得326gB3，收率為99.14％，純度為99.03％，ee值為99.8％。
(3)將326gB3加入到800g二氯乙烷溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加磷酸(127g，85％)，反應12小時，常壓蒸餾除去水分和二氯乙烷，即得453g黃色固體C3，收率為99.45％，99.0％。
(4)將453g C3加入500g二氯乙烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入30％NaOH溶液(2mol，80g)，反應12h，抽濾，濾液使用100g水洗兩次，脫溶即得157gL-苯丙胺醚，收率為99.23％，純度為99.20％，ee值，99.5％。
實施例4：L-丙胺醚
(1)將4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶劑中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水裝置，回流反應14h，反應完成後，脫溶，即得530g淡黃色結晶A4，產率99.8％。純度99.5％；
(2)將530gA4加入到5000g甲苯溶劑中，加入TBAC相轉移催化劑(3mmol，0.84g，0.1％)，KOH(9mol，504g)，控制反應體系溫度在-5～5℃之間，滴加碳酸二甲酯(3.3mol，297g)，20min滴加完畢。110℃反應8小時。反應完成後加入18.93g水，萃取分液，甲苯層蒸餾即得550g白色固體B4，產率97％。純度99.5％
(3)將550gB4加入到5500g甲苯溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加濃鹽酸(422g，12mol/L)，反應12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得655g淺黃色透明粘稠液體C4，產率99％。純度99.3％
(4)將655g C4加入1200g二氯甲烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入K2CO3(4mol，552g)，反應14小時，抽濾，二氯甲烷層精餾即得254gL-丙胺醚，收率為99.23％，純度為99.30％，ee值，99.7％。
實施例5：L-丙胺醚
(1)將4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶劑中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水裝置，回流反應14h，反應完成後，脫溶，即得530g淡黃色結晶A5，產率99.8％。純度99.5％；
(2)將530gA5加入到5000g甲苯溶劑中，加入KOH(9mol，504g)，控制反應體系溫度在-5～5℃之間，滴加硫酸二甲酯(3.3mol，416g)，20min滴加完畢。110℃反應8小時。反應完成後加入18.93g水，萃取分液，甲苯層蒸餾即得478g白色固體B5，產率90％。純度90％
(3)將478gB5加入到5500g甲苯溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加濃鹽酸(380g，12mol/L)，反應12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得335g淺黃色透明粘稠液體C5，產率98％，純度90％
(4)將335g C5加入1200g二氯甲烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入K2CO3(3.5mol，483g)，反應14小時，抽濾，二氯甲烷層精餾即得215gL-丙胺醚，收率為99.23％，純度為90％，ee值，99.7％。
實施例6：2-氨基環己醚
(1)將苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g庚烷溶劑中，加入2-氨基環己醇(3mol，345g)回流，加分水器除水，回流反應4h，反應完成蒸餾除去庚烷後處理，得609g白色結晶A6，收率為99.9％，純度為99.8％。
(2)將609gA6加入到5000g四氫呋喃中，加入15-冠醚-5相轉移催化劑(mmol，g，15％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反應體系溫度在-5～10℃之間，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完畢。撤去冷卻使反應溫度逐漸升至室溫，反應5小時。反應完成後脫溶，有機層水洗，即得638g白色固體B6，收率為99.3％，純度為99.1％。
(3)將638g B2加入到800g甲苯溶劑中，控制反應溫度在-10～0℃之間，滴加鹽酸(6mol/L，500g)，反應12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得735g黃色固體C6，收率為99.0％，99.2％。
(4)將735g C6加入500g乙醇中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反應12h，抽濾，常壓精餾，即得610g2-氨基環己醚，收率為99.2％，純度為99.0％。
對比例1
按照文獻CN101903359A披露的方法製備實施例1的氨基醚，具體操作為：
(1)將3-氨基-1-丙醇(4mol，300g)加入到2500g二氯甲烷中，冰浴降溫至0～5℃，分六批加入BOC酸酐(4.4mol，958.7g)，0.5h後滴加Na2CO3溶液(1500ml，4mol/L)，3.5h滴加完畢。反應2.5h，分液，水層用200g二氯甲烷萃取三次，合併二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷，得到Boc-3-氨基-1-丙醇粗品。經柱層析得到目標產物652.6g，收率93.17％，純度95.81％。
(2)將352.6gBoc-3-氨基-1-丙醇(2.0mol，352.6g)加入到3500gTHF中，加入NaOH(2.4mol，97.7g)，冰浴降溫，滴加硫酸二甲酯(1.2mol，151.4g)，3.5h滴加完畢。反應5h，反應完成後旋幹除去THF，柱層析得到-1-甲氧基-BOC-3-丙胺302.1g，收率79.92％，純度96.31％。
(3)將1-甲氧基-BOC-3-丙胺(1.0mol，189g)加入到1000gTHF中，用濃鹽酸(1.1mol，112.1g)攪拌3-氨基-1-丙醚成鹽酸鹽，常壓蒸餾除去THF得到200g產品，收率88.59％，純度96.89％。
三步總收率67％，純度97％。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。