生藥提取液混合液劑包的製作方法
2023-05-31 23:41:01 2
專利名稱：生藥提取液混合液劑包的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種例如生藥提取液那樣的液劑包。
背景技術：
生藥或者將生藥組合而成的中藥處方，以往，以下述方式來提供。
1.煎藥或浸藥將生藥或其組合填充在規定量小袋中的方式。用熱水煎煮填充在該小袋中的生藥或其組合，或將透水性茶包狀的小袋直接浸泡在熱水中，然後服用其煎煮液或浸泡液。
2.口含藥物將生藥或其組合的提取液濃縮為粘稠的提取物並裝瓶的方式。
3.提取物製劑將上述提取物在適當的賦形劑中均一地分散，並使其形成片劑、微粒劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑的方式。
4.液劑在上述提取物中添加甜味料等，並填充在1次服用量份量的瓶中的方式。
作為藥品的包裝方式，有將加以170kg/cm2～230kg/cm2的壓力來壓縮固化的生藥用合成樹脂薄膜包裝的方法(例如，參照特開昭63-238021號公報)，有在混合了含有揮發性成分的生藥的組成物中，用將選自丙烯酸系熱塑性樹脂、乙烯-乙烯醇共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍之中的塑料用作與內容物接觸的部分的容器來包裝的方法(例如，參照特開平4-2348號公報)。
但是，上述方式及方法中有下述的問題。
1.煎藥或浸藥的情況下存在著下述問題其煎煮方法或浸泡方法存在個人差異，不能得到相同品質的煎煮液或浸泡液；因為需要煎藥器皿，熱水等，所以限制了服用場所；通常，該小袋是密封包裝，但開封後小袋中會出現生蟲，發黴等不衛生現象；以及將煎煮液或浸泡液分2～3次服用時，有可能會腐敗等。
2.口含藥物的情況下存在著下述問題因為非常粘稠，每一次的服用量不易精密採取；開封後的衛生管理困難，並且易受空氣氧化；以及因為是瓶裝所以很重且易碎，攜帶不便等。
3.提取物製劑的情況下存在下述問題在濃縮過程中精油成分揮發，在成分上不如煎藥或浸藥，並且因為賦形劑的添加有可能引起過敏等。
4.液劑的情況下存在下述問題因為是瓶裝，所以和口含藥物一樣易碎且攜帶不便；每次服用就會產生瓶或瓶蓋的廢棄物；因為含有防腐劑和甜味料，特別是幾乎都是添加大量的糖類作為甜味料，對並發糖尿病的患者來說無法使用；以及成本高等。
5.如在接觸內容物的部分使用了丙烯酸系熱塑性樹脂、乙烯-乙烯醇共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍那樣的塑料容器中填充以往的液劑，口含藥物因為非常稠密，在填充時發生液體坍落，服用時液劑不易全部取出。特別是作為生藥組合的中藥容易腐敗，尤其是甘草因為有很多雜菌，不經過處理製劑化就很困難。
總結上述以往方式的問題點，如表1所示[表1]
因而，優選一種液劑填充時沒有液體坍落，且不易腐敗，服用時沒有液體殘留，並填充了生藥提取液的液劑包。
發明內容
本發明目的在於提供一種解決上述以往方式所具有的問題，儘可能維持接近於原來服用方式煎藥的優質成分的品質，並具有確實的防腐作用及抗氧化作用，易於服用且攜帶方便，而且使廢棄資源為最低限，儘可能不使用賦形劑等添加物，而且低成本的藥品。
因此，本發明提供一種在熱塑性塑料小容器中填充相當於1次服用量的生藥提取液混合液劑而得到的生藥提取液混合液劑包作為解決上述問題的方法。
該熱塑性塑料小容器優選由聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈中的至少一種所形成。
該生藥提取液混合液劑的水分調整為40～60質量％，對該生藥提取液混合液劑實施滅菌處理，或在滅菌處理的同時，代替滅菌處理，將乙醇調整至相對於水分為3～15容量％。
該生藥含有精油或甘草，並且是中藥。
而且，該小容器內優選處於脫氧狀態，該小容器內優選通過氮置換而形成脫氧狀態。
本發明的液劑是例如提取了生藥或其組合之物而得到的液劑，因而和煎藥或浸藥有同等的成分有效性，因為在小容器中填充相當於1次服用量的該液劑，所以可精密地服用所需量，並且攜帶方便。另外該小容器因為是熱塑性塑料製成，可使廢棄量為最低限，且可再生利用。此時，如果將該液劑的水分調整在40～60質量％，使液劑為適當的粘度，在服用時可使小容器內沒有液體殘留。並且，進行滅菌處理，或相對液劑水分將乙醇調整為3～15容量％，如再使小容器內處於脫氧狀態，就可提供一種防腐作用及抗氧化作用優良的液劑。因為沒有添加賦形劑或防腐劑，甜味料等添加物，所以不會有因為添加劑而引起過敏的弊病，並且通過將提取原料所得的提取液濃縮，並填充到小容器的簡單工序就可以製造，因而可以以低成本製造。
圖1表示提取葛根湯時的回收回流液量和桂皮醛的回收率之間的關係的圖。
圖2表示小容器的一個例子的平面圖。
圖3表示小容器的其他實施例的平面圖。
圖4表示根據氮置換的有無，葛根湯液劑中乙醛量的時間變化的圖。
圖5表示本發明的液劑的三維色譜圖。
圖6表示提取物微粒劑的三維色譜圖。
圖7表示甘草次酸在血液中濃度的時間變化的圖。
符號說明1，11 小容器具體實施方式
以下詳細地說明本發明。
作為本發明對象的生藥提取液混合液劑，可以是任意種類，是從將下述動物、穀物、植物、海產物用麴黴屬菌、紅麴黴屬菌、乳酸菌、醋酸菌、納豆菌、酵母等發酵所得的發酵物等中，用水、熱水或含水醇提取而得的液劑。上述動物，穀物，植物，海產物，例如是藥用人參、大蒜、刺五加、當歸、地黃、陳皮、菟絲子、五味子、麥門冬等生藥；葛根湯、麥門冬湯、小青龍湯、黃連解毒湯、四物湯、芍藥甘草湯等中藥；紫錐花屬、金絲桃屬、春黃菊屬、貓爪藤、穗花牡荊(チエストツリ一)、纈草屬、西番蓮、水飛雉、燻衣草、迷迭香、麝香草、歐芹、琉璃苣屬、檸檬香脂、薄荷、羅馬母菊、牛至屬植物、菊苣、香葉芹屬、胡椒、姜、薑黃、山椒、山萮菜、蓮、香檸檬、藿香、旱金蓮、玫瑰等藥草類，藍莓、木莓、越桔等漿果類，靈芝、香菇、傘菌等菌類，腹蛇等。優選含有易揮發的精油或含甘草的生藥的液劑，該易揮發的精油例如為茴香、莪朮、吉草根、桂皮、香附子、細辛、山椒、縮砂、小豆蔻、蒼朮、蘇葉、丁子、陳皮、橙皮、薄荷、白朮、益智等。含有精油或甘草的中藥，例如是葛根湯、加味逍遙散、當歸四逆湯、麥門冬湯、芍藥甘草湯、銀翹解毒散、安中散、桂枝加術附湯、桂枝加龍骨蠣湯、桂枝茯苓丸、桂枝加芍藥散、當歸芍藥散等。
在該液劑中可以添加揮發性高的香料，例如橙、母菊油、樟腦、沉香、留蘭香油、松節油、松油、香草香料、香蘭素、橙皮苷、薄荷油、香檸檬油、秘魯香脂、香檸檬香料、薄荷香料、薄荷腦、桉樹油、燻衣草油、龍腦、檸檬油、玫瑰油、土耳其紅油、羅馬甘菊油等。
從生藥進行提取、可用水、熱水或含水醇進行，作為更接近於煎藥或浸藥的提取方法，優選熱水提取。熱水提取的工序為(1)用水加熱提取生藥或該生藥的兩種或以上的組合的工序；(2)優選將提取液濃縮使水分在40～60質量％的工序；(3)優選將乙醇調整至相對於濃縮提取液的水分為3～15容量％的工序；(4)在熱塑性塑料製成的小容器中填充該提取液的工序，這時優選該小容器內通過氮等進行置換而使其處於脫氧狀態。(3』)(3)的工序中，也可在用乙醇進行調整的同時，或代替乙醇調整，可以在將水分調整後的提取液填充在小容器前或填充在小容器後，進行滅菌處理。
所用含水醇的醇，優選例如為甲醇、乙醇、丙醇等，優選乙醇。用含水醇提取後，優選通過稀釋、濃縮或添加乙醇，將乙醇含量調整至相對於液劑的水分為3～15容量％。
進一步詳細地說明上述工序。
(1)加熱提取工序在將生藥或其組合用水加熱提取時，優選使用帶有回流冷凝管的提取器。生藥中含有大量揮發性精油成分的很多，而且該精油成分含有對藥效起著重要作用的成分的也很多。加熱提取生藥時，該精油成分在水中溶出。在此工序中的加熱溫度為提取溶劑的沸騰溫度。
(2)濃縮工序加熱提取工序之後所得的提取液通過回流冷凝管進行濃縮，並將水分調整在40～60質量％。這時，在提取工序中溶出在水中的精油和水一起共沸幾乎都揮發了。因此，本發明中，另外採取所包含的幾乎都是精油的初期回流部分，在濃縮提取液的水分調整時將該初期回流部分並回到該提取液中，並回收精油。
例如，濃縮1200L的葛根湯提取液時，回收回流液量和作為精油成分的桂皮醛的回收率的關係如圖1所示。在圖1中，回收率是使提取液中所含桂皮醛的量為100而計算得出的。根據圖1可知，如使初期回流液的提取量為10～20L，醛大約全部被回收。
上述濃縮提取液的水分，如上所述調整在40～60質量％的範圍，在未滿40質量％時，液體變得粘稠，在填充在小容器的工序中發生液體坍落，服用時發生液體殘留。另一方面，水分如超過60質量％，成分被稀釋，1次的服用量增加，同時因為容器變大所以攜帶不便。
(3)乙醇的調整本發明中優選所得的生藥提取液中將乙醇調整至相對於水分為3～15容量％，更優選為5～10容量％。即使是含有甘草那樣雜菌多的生藥也可以得到充分的防腐效果。
如上所述，取出填充在小容器中的液劑時，為了液體不殘留，就必須調高水分量(40質量％以上)，但調高水分量就會容易腐敗。為了防止該腐敗一般要添加防腐劑，但對某種黴菌完全沒有效果。
關於各種生藥提取液(提取物)不添加防腐劑時的防腐試驗結果如表2所示。
防腐效果試驗結果(不添加防腐劑)
○有防腐效果×無防腐效果接著，對各種生藥提取液(提取物)，將一般允許用作藥品的安息香酸鈉及對羥基苯甲酸酯(パラペン)作為防腐劑並添加至限度值，同樣地進行防腐試驗，其結果如表3所示。
防腐效果試驗結果(防腐劑的效果)
○有防腐效果 ×無防腐效果根據表3，可見即使添加防腐劑，麥門冬湯提取物對於抗白念珠菌還是沒有效果，對於黑麴黴菌，麥門冬湯提取物也不見效果。
相對於該液劑的水分量來調整乙醇含量，並進行防腐試驗的結果如表4所示。
防腐效果試驗結果(添加乙醇的效果)
括號內表示乙醇的添加量(相對水分v/v％)○有防腐功效，×無防腐功效由表4可知，乙醇含量調整至相對於液劑的水分為3～15容量％時可以得到良好的防腐效果。
並且，通過乙醇存在於液劑中，使該液劑的粘度和表面張力降低，在向小容器填充液劑的工序中不易發生液體坍落，在服用中以液體不殘留的方式的取出也變得容易，並可緩和對生藥提取液所認為的苦味，使氣味變好，服用感提高，並可提高藥效成分的吸收效率的提高。
(4)填充工序本發明中所使用的小容器的例子如圖2和圖3所示。圖2中所示小容器(1)是由主體(2)該主體上端的瓶蓋部分(3)所組成，在該瓶蓋部分(3)和該主體(2)之間設置有切口(4)。打開該小容器(1)時，如用手指向箭頭方向按一下該瓶蓋部分(3)，該瓶蓋部分(3)就從切口(4)斷開。圖3中所示小容器(11)是由主體(12)和該主體上端的瓶蓋部分(13)所組成，從該瓶蓋部分(13)的下端設置有瓶頸(14)，在該瓶頸(14)和該主體(12)之間設置有切口(15)。該小容器(11)如也用手指向箭頭方向按一下該瓶蓋部分(13)，該瓶蓋部分(13)就從切口(15)斷開。圖2中所示的小容器(1)及圖3中所示的小容器(11)的填充量為大約1～50ml。
該小容器(1，11)的材料是不易吸附所填充的生藥提取液的成分，並且是非透液性或非透氣性的材料，作為這種材料，例如為聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈等熱塑性塑料，優選聚丙烯或聚丙烯腈，更優選聚丙烯腈。上述熱塑性塑料可以至少存在於接觸液劑的內表面上。並且上述熱塑性塑料可以兩種或以上層疊，也可介由鋁箔、不鏽鋼箔等金屬箔。通過本發明可封存含有精油的生藥的獨特香味。
在上述生藥或其組合的提取液中所含的成分中有許多容易被空氣氧化的成分，因此優選使該小容器內為脫氧狀態來防止氧化。使該小容器內處於脫氧狀態的優選方法是氮置換。氮置換的效果如圖4所示。在圖4中表示在小容器中填充葛根湯液劑時，根據氮置換的有無，桂皮醛殘存量隨時間是如何變化的。使桂皮醛的初期量為100，由此在60℃的保管條件下，氮置換的小容器內即使保管3周桂皮醛的量也無變化，但沒有經過氮置換的小容器內桂皮醛的量隨著時間而減少。桂皮醛在空氣中容易被氧化，並氧化成桂皮酸，所以是最適合抗氧化試驗的成分之一。
優選在上述(3』)乙醇調整的同時，或對上述液劑包進行滅菌來代替乙醇調整。滅菌可以在小容器中填充液劑之前用液體瞬間殺菌裝置來滅菌，或通過沸騰來滅菌，並且可以在填充在小容器之後通過用於軟罐頭食品的高溫短時間滅菌等來滅菌。
關於本發明的葛根湯液劑，和與該葛根湯液劑原料相同而製得的葛根湯提取物微粒劑，用HPLC測定三維色譜圖，並比較成分的模式，其結果如圖5(葛根湯液劑)及圖6(葛根湯提取物微粒劑)所示。
根據圖5及圖6可觀察到液劑的峰比微粒劑更顯著，由此確認其成分優良。
作為本發明的生藥提取液混合液劑包的優選方式，可以列舉出例如將葛根湯、當歸芍藥散料等中藥液劑的水分調整在40～60質量％，進一步將乙醇調整至相對於水分為3～15容量％，並填充在聚丙烯或聚丙烯腈材質的小容器中而得到的液劑包。
以下記述本發明的實施例。
實施例1在5kg(200天的份量)的構成葛根湯生藥的組合中加入50L水，通過帶有回流冷凝管的蒸汽鍋進行30分鐘的沸騰提取。在此期間回收1L由回流冷凝管所凝縮的回流液並另外保管。提取液經減壓濃縮，形成水分約25％的提取物1.33g，在其中加入1L回流液和0.13kg乙醇並均勻攪拌，由此製得含有相對於水分約12容量％乙醇的提取物2.5kg(12.5g/天用量)。將此在氮置換的狀態下，在圖2中所示的小容器中分別填充6.25g，從而完成液體包。
(液劑取出試驗)將對實施例1的提取物添加調整乙醇以使其相對於水分為10容量％而得到的提取物作為樣品提取物。對上述提取物進行取出試驗。取出試驗是在同一容器中填充大約同樣量的提取物，並求出進行取出試驗的取出率。作為比較，求出代替乙醇而添加水的無乙醇添加樣品的取出率。上述取出試驗進行10個樣品的試驗，其結果如表5所示。
E乙醇 W水再對將乙醇調整為3容量％和15容量％的提取物進行同樣的取出試驗。其結果如表6所示。
E乙醇W水錶5和表6明顯地顯示出通過添加乙醇，液劑的取出率提高。
就實施例1的提取物，關於添加了乙醇時的服用感進行官能試驗。試驗是對10名評判者而進行。其結果如表7所示。
由表7的結果可知，在任何一種醇濃度的情況中，添加了乙醇的提取物都可得到良好的服用感，且醇濃度越高其傾向越顯著。而沒有添加醇的提取物服用感不佳。
作為在大部分的中藥處方中都使用的甘草，含有作為主成分的甘草次酸，此成分以脫糖甘草次酸的形態在血液中被吸收。因而進行試驗來考察通過在液劑中添加乙醇，血液中甘草次酸的吸收有怎樣的差異。
分別製備相對小青龍湯提取物的水分添加了10容量％乙醇的提取物，和添加了同樣容量水的提取物。將大鼠分成2群，每群16隻，並分成添加乙醇提取物群和添加水提取物群，分別同時給藥等量(人用量的50倍量)的提取物。給藥後，在2、8、24、32小時後對每群各4隻進行全採血，並按照常法製得血清。精密取此血清1ml，精密加入氯仿9ml，振搖混合10分鐘後進行離心分離，取氯仿層5ml，減壓下揮去溶劑，並在殘留物中精密加入已稀釋的乙醇(1→2)0.5ml溶解，將用膜濾器過濾後所得的濾液作為樣品溶液，精密取各樣品溶液各10μl，並在下述條件下進行HPLC分析，和已知濃度的甘草次酸標準溶液的峰面積比較，由此算出各血清中的甘草次酸濃度，並算出4隻大鼠各時間的平均濃度，並做成圖表(圖7)。
HPLC分析條件檢測紫外分光光度計(測定波長254nm)柱DevelosiODS-7(4.0×300mm)NOMURA CHEMICAL流動相在500ml的80v/v％乙醇中加入溴化四丁基銨0.621g，並用磷酸調整至pH6.0柱溫40℃流速1.0ml/min由圖7可知，添加了醇的提取物的甘草次酸在血液中的濃度升高。由此結果可以期待通過添加醇得到更好效果的出現。
實施例2關於實施例1所製備的小容器裝的液劑的廢棄材料和攜帶性聽取了20名成人的意見(男性13名，女性7名)。其結果都認為和以往的葛根湯液劑相比，其廢棄材料為最低限，且攜帶方便。
實施例3將實施例1所製備的液劑從小容器轉移到適當的容器中(容量為100～200ml)，加入50ml熱水，冷卻1～2分鐘後，讓10名成人志願者(男性6名，女性4名)服用。其結果是10名中的9名認為具有和煎藥(用同樣程度的水所煎煮的生藥)相比幾乎同樣的服用感，且容易服用。
實施例4將與實施例1所製備的小容器裝的液劑和攜帶性是同樣程度的提取物製劑(顆粒劑)讓實施例3中的10名成人志願者服用。其結果是10名中的9名認為和提取物製劑相比「有無法比較的良好服用感」，1名認為「服用口感良好」。
由上所述，本發明的生藥提取液混合液劑包，可抑制內容物中的細菌或黴菌的繁殖，可長期保存，且內容物可以大約定量地取出服用，而且容易服用。
權利要求
1.一種生藥提取液混合液劑包，其特徵在於，將相當於1次服用量的生藥提取液混合液劑填充在熱塑性塑料小容器中。
2.根據權利要求1所述的生藥提取液混合液劑包，其中，所述熱塑性塑料小容器是由聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚丙烯腈之中的至少一種所形成。
3.根據權利要求1或2所述的生藥提取液混合液劑包，其中，該生藥提取液混合液劑中的水分被調整為40～60質量％。
4.根據權利要求1～3中的任意一項所述的生藥提取液混合液劑包，其特徵在於，對該生藥提取液混合液劑實施滅菌處理，或在滅菌處理的同時，代替滅菌處理，調整乙醇以使其相對於水分為3～15容量％。
5.根據權利要求3或4所述的生藥提取液混合液劑包，其中，該生藥含有精油。
6.根據權利要求3～5中的任意一項所述的生藥提取液混合液劑包，其中，該生藥含有甘草。
7.根據權利要求3～6中的任意一項所述的生藥提取液混合液劑包，其中，該生藥是含有精油的中藥。
8.根據權利要求3～7中的任意一項所述的生藥提取液混合液劑包，其中，該生藥是含有甘草的中藥。
9.根據權利要求1～8中的任意一項所述的生藥提取液混合液劑包，其中，所述小容器內處於脫氧狀態。
10.根據權利要求9所述的生藥提取液混合液劑包，其中，所述小容器內通過氮置換而處於脫氧狀態。
全文摘要
本發明目的在於提供一種具有接近於煎藥的藥效，攜帶方便，容易服用，且保存性良好的液劑。將相當於1次服用量的例如生藥提取液那樣的液劑填充在熱塑性塑料小容器中。為了服用時沒有液體殘留，使液劑中的水分為40～60質量％，從而降低粘度，另外為了提高保存性而實施通過滅菌處理或添加乙醇的防腐方法，並使小容器內處於脫氧狀態。
文檔編號A61J1/05GK1764431SQ20048000835
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月25日 優先權日2003年3月27日
發明者松浦敬一, 巖島淨, 深津克仁, 佐佐木徹行, 酒井一幸 申請人:松浦藥業株式會社, 湧永製藥株式會社