增強局部用的皮膚試劑的滲透的組合物的製作方法
2023-06-22 05:42:11
專利名稱：增強局部用的皮膚試劑的滲透的組合物的製作方法
本申請是1999年7月27日遞交的美國專利申請系列No.09/361,426的延續部分，所述專利申請引入作為參考。
1.發明領域本發明涉及增強局部用的皮膚試劑滲透進入皮膚的表層和皮層的組合物和方法。更具體地說，涉及至少含有一種活性成分，可以在滲透進皮膚時用多聚物乳化劑增強和調節的皮膚調節劑或營養物，和或者還可包括或聚氧化乙烯醇的組合物。
2.發明背景在治療性皮膚護理領域，經常在皮膚上應用局部試劑。為了保證治療活性，這些試劑必須應用於皮膚，並且允許滲透至表皮和皮層。雖然在概念上是簡單的，但這經常證明是艱巨的任務，因為皮膚預定的功能是作為阻止周圍環境中的外來物質的設計好的屏障。皮膚的最外層是由角質層，或「角層」組成的，含有幾層死的，角質化的和扁平的皮膚細胞。這層是特別難滲透的。它含有約15％的水，70％的蛋白質和15％的脂。佔優勢的蛋白質是角蛋白。在角質層中，在角蛋白周圍形成了角化包被層產生了角化細胞。在這些角化細胞之間是將角化細胞結合在一起的脂類。從這個結構來看，活性成分進入皮膚可以有兩條途徑。
通常期望，疏水活性成分較恰當地通過細胞間的脂空間滲透過皮膚。但是，親水活性成分也期望通過跨細胞的途徑，即通過角化細胞滲透過角質層。然而，儘管有兩條進入途徑，大部分局部活性成分還是難於滲透過角質層。另外，如果組合物含有疏水和親水的活性成分，已知的滲透增強劑的一種類型的活性成分可能不會幫助其它類型的活性成分滲透，事實上可能抑制其它類型活性成分的滲透。
增強局部試劑的滲透的配方產生的另一個問題增加皮膚中活性試劑的量經常產生過度的皮膚刺激。當然，這是尤其不能令人滿意的，特別是對於患有炎症性皮膚疾病或症狀的病人。
所以，本發明的目的是提供能夠加強局部用的活性試劑的皮膚滲透的釋放系統。
本發明的另一目的是提供不僅允許加強活性成分的滲透而且能夠調節局部活性成分的釋放的釋放系統。
本發明還有一個目的是提供能增強活性成分的皮膚滲透能力的同時，對皮膚的刺激性低的釋放系統。
增強親水和/或疏水的局部活性化合物滲透通過皮膚的最外層的新組合物在對皮膚遞送治療劑時是有優點的。我們已經驚人地發現了能夠增強和調節局部活性成分的滲透的新組合物。另外，儘管能夠增強局部活性劑的滲透性，本發明的組合物對皮膚出乎意料地溫和和沒有刺激性。
發明概要本發明的新組合物可以增強疏水或親水的局部活性試劑的滲透性。本發明的組合物進一步提供增強疏水和親水試劑的滲透性的方法，以及調節這樣的試劑的滲透性的方法。增強疏水活性成分的滲透性的本發明的新組合物至少含有一種疏水或親水活性試劑，和多聚物乳化劑。這種組合物更優選地含有糖。
能夠增強親水活性試劑的滲透性的本發明的新組合物也可以至少含有一種親水的增強滲透試劑如聚氧乙烯醇。另外，在本發明的組合物中可以加入輔助加強和調節這樣的局部活性試劑的滲透性的其它成分如多聚物乳化劑，糖和聚氧乙烯醇。含有疏水活性試劑的具有增強滲透性特性的本發明的新組合物也可以至少含有一種親水的增強滲透試劑如糖。
調節同一組合物中親水和疏水活性試劑的本發明的新組合物至少含有一種疏水活性試劑，至少一種親水活性試劑；糖；和聚氧乙烯醇。這樣的親水活性成分可以是糖。
多聚物乳化劑，特別是已經進行了疏水修飾的那些可以用於本發明的組合物。在藥物和化妝品組合物中，洗液和奶液已經用作應用局部活性成分的常用釋放載體。乳液是含有兩種不能混合的液體，通常是油和水的兩相系統。為了穩定水中油，可以利用離子或非離子表面活性劑降低使油滴分散在水中的界面張力。不象傳統的乳化劑，多聚物乳化劑通過在油滴周圍產生凝膠而工作。當這些小滴相互靠近時，它們被凝膠層排斥。在本發明的產品和組合物中優選地利用非離子多聚物乳化劑，更優選地利用已經進行疏水修飾的親水交聯聚合物，最優選地具有約10-約30個碳原子的利用疏水修飾的丙烯酸乳液。最優選地，多聚物乳化劑應該是Pemulen*，可以從B.F.Goodrich Specialty Chemicals of Cleveland，Ohio購買到的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物。令人吃驚的是，含有結合Pemulen*的配製在本發明的組合物中的親脂局部活性成分的釋放系統能夠增強親脂局部活性成分的滲透性。優選地，多聚物乳化劑在本發明的組合物中的存在量應該約是組合物重量的0.01％到約20％。更優選地，它們的存在量約為組合物重量的0.1％-5％最優選地，它們的存在量應該約是組合物重量的0.1％到約1％。
通常，糖也作為溼潤劑存在於藥物和化妝品組合物中。在本發明的組合物中，為了改善組合物的皮膚感覺狀態而摻入組合物中的糖出人意料地可以提高疏水局部活性成分的滲透性。我們也驚人地發現將疏水修飾的多聚物乳化劑和糖結合增強疏水活性成分的滲透性的程度比兩個分開使用時更高。另外，輔助增強滲透性的糖可以是親水局部活性試劑本身。可以用於本發明的組合物中的糖包括例如抗壞血酸-2-糖苷，寡糖如乳糖和蜜二糖等等。優選地，糖在本發明的組合物中的存在量約是組合物重量的0.01％到20％。更優選地，它們在組合物中的存在量應該約是0.1％到約10％。最優選地，它們在組合物中的存在量應該是約0.1％到約7％。
為了增強親水局部活性成分的滲透性，可以將聚氧化亞烷醇摻入本發明的組合物中。更優選地，可以在本發明的組合物中摻入聚氧乙烯醇。更優選地，這樣的醇如steareth-10-20等等可以摻入本發明的組合物中。優選地，聚氧乙烯醇在本發明的組合物中的存在量應該約是組合物重量的0.01％到20％。更優選地，它們在組合物中的存在量應該約是0.01％到約5％的重量。最優選地，它們在組合物中的存在量應該約為0.01％到約2％的重量。
在含有已經疏水修飾的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇的系統中，組合物出人意料地不僅增強局部活性成分的滲透性，而且可以用於調節活性成分的滲透性。例如，為了增強本發明的配方的治療優勢，通過改變各成分的比例，可以上調或下調疏水或親水活性試劑的滲透性。根據期望的利益的類型，通過平衡本發明的組合物中的各元件的比例，可以釋放適當濃度的局部活性成分。當為了改良皮膚的外觀或防止陽光誘導的紅斑利用抗壞血酸-2-糖苷時，可以在組合物中利用類維生素A如視黃醇抗皺和防止光損傷。所以，在一些情況中，當另一個作為配方的賦形劑的不需要的親水成分(例如，引起刺激的EDTA二鈉)滲透進皮膚時，為了治療皺紋上調的視黃醇的益處，可以下調直到得到最大的益處。儘管活性成分的滲透性在增強，但驚人地發現刺激卻是最小。
所以，在需要最大程度地將疏水活性成分傳遞到皮膚並且需要刺激性親水賦形劑的滲透性下調的組合物中，疏水修飾的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇在這樣的組合物中的存在比例應該約為0.001到1000之間。疏水修飾的丙烯酸與聚氧乙烯醇之間的比例應該約為0.001到1000之間。糖與聚氧乙烯醇之間的比例應該約為0.001到1000之間。更優選地，比例應該如下存在於這樣的組合物中的疏水修飾的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇的比例應該約為0.1到約10之間。疏水修飾的丙烯酸與糖的比例應該約為0.1到10之間。疏水修飾的丙烯酸與聚氧乙烯醇之間的比例應該約為0.1到10之間。糖與聚氧乙烯醇的比例應該約為0.1到10之間。
本發明的組合物有助於增強疏水的，同時也已知為親脂的化合物的皮膚滲透性。更具體地說，可以在本發明的組合物中摻入作為活性試劑的疏水維生素如維生素A和維生素E等等。為了最大地傳送親脂試劑，組合物至少含有一種局部活性試劑和已經疏水修飾的親水多聚物。將糖和疏水修飾的親水多聚物結合使用出人意料地增強了活性試劑的傳送。
加入聚氧亞烷醇應該能增強任何親水成分在組合物中的滲透和調節。儘管增強了局部試劑的滲透，組合物驚人地對皮膚是非刺激的。
本領域普通技術人員已知的任何局部劑量形式包括但不限於洗液，凝膠，噴劑，汽霧劑和凍膠。
本發明的組合物應該優選地含有(a)具有局部活性量的藥物或化妝品活性成分；(b)約0.01％到約20％的非離子多聚物乳化劑；(c)非強制性，約0.01％到約20％的糖；和(d)非強制性，約0.01％到約20％的聚氧乙烯基醇。
優選實施方案的詳細技術本發明提供增強和調節局部試劑的傳送的組合物和方法。本發明的組合物包括藥物試劑或化妝品活性成分，已經疏水修飾的親水多聚物，或者糖，或包括聚氧乙烯醇或它們的任何結合體。藥物活性成分包括適於局部應用的疏水或親水特性的任何藥物。化妝品活性成分包括適用於化妝品，營養品或皮膚調節劑的任何成分。這些組合物對皮膚也是非刺激的。
可以用於本發明的組合物的藥物活性成分是，但不限於抗菌劑，過敏抑制劑，抗粉刺劑，鎮痛藥，止咳劑，止癢劑，麻醉劑，抗組胺劑，抗感染劑，炎症抑制劑，止吐藥，抗膽鹼能藥，血管收縮劑，血管舒張劑，和傷口癒合促進劑等等。
可以用於本發明的組合物中的化妝品活性成分是，但不限於維生素(例如，維生素B複合物，包括硫胺素，尼克酸，生物素，泛酸，膽鹼，核黃素，維生素B6，維生素B12，吡哆醇，肌醇，肉鹼，維生素A，C，D，E，K和它們的衍生物，維生素原)，胺基酸和它們的衍生物，本草萃取物，類維生素A，黃酮類化合物，抗毒劑，抗炎劑，皮膚調節劑，皮膚光亮劑，螯合劑，細胞更新增強劑，增色劑，芳香劑，色素和遮光劑等等。優選地，本發明的組合物也含有對皮膚的表觀或狀況有影響的植物衍生物。
用於本發明的組合物的植物衍生物可以來源於下面的不受限制的植物科豆科植物，茄科植物，禾本科植物和葫蘆科植物。優選地，本發明的組合物含有來自豆科的植物衍生物，特別有用的種類包括大豆，利馬豆和黑豆。優選地，植物衍生物含有天然存在的蛋白質，並且也可以包括異黃酮和它們的衍生物，例如，黃豆苷，黃豆苷原，三羥基異黃酮等等。這樣的衍生物可以是萃取物形式但不限於這些形式。
本發明的新組合物優選地可以包括液體形式(例如，豆奶)或固體形式(例如，豆粉或豆奶粉)的大豆產品。同樣，其它植物的衍生物也可以是液體或固體形式。「大豆產品」的意思可以是從大豆衍生的物質。在一個優選的實施方案中，大豆產品優選地是非熱處理的大豆產品。「非熱處理的大豆產品」指加工溫度低於55℃的大豆產品(因為高於這一溫度加工的大豆產品具有失去活性潛能的趨勢)。本發明的大豆產品可以含有大豆蛋白質，異黃酮和兩個的結合體。
可以包含在本發明的組合物中的大豆產品可以是各種形式的，並且可以通過各種方法製造。例如，可以從過去收穫的新鮮大豆中生產豆奶。生產豆奶的一個方法是在去離子的或純化的水中浸泡大豆幾小時，在水化後，再加入少量的水研磨。研磨過程允許萃取豆奶。合併後，過濾豆奶，除去豆和/或豆殼的殘餘部分。用於本發明的豆奶可以是如上所述的新鮮的豆奶，或從豆粉末和水中製造。可以從大豆研磨大豆粉末，也可以凍幹，噴幹，或冷凍乾燥，得到的豆奶可以過濾或不過濾。另一個例子是利用從凍幹的，噴幹或冷凍乾燥的豆奶製造的豆奶粉末，加入水，並且過濾或不過濾，或勻漿。大豆萃取的其它方法也可以用於生產本發明中利用的活性成分，例如通過乙醇/水的萃取方法。
本發明的組合物可以約含有1％到90％重量的豆製品。不管地理位置，環境因素，收穫時間等等，所有大豆種類都可以用於生產本發明的大豆製品。用於本發明的組合物的大豆製品可以具有明顯的臭味，這在一些培養物中認為是可耐受的，而在其它培養物中是不希望的。如果需要，利用從已知能生產較少臭味的特異大豆品系得到的大豆製品，包括但不限於氧化酶-2缺陷的大豆和已修飾的糖，等等的大豆可以減少本發明的組合物的臭味。減少配方中的氧水平的方法也可以減少臭味。各種遮掩劑或芳香劑也可以用於減輕臭味。
可以利用防腐劑防止微生物對大豆製品的攻擊。防腐劑的例子有苯氧乙醇和對羥基苯甲酸，如對羥基苯甲酸甲酯，和對羥基苯甲酸丙酯。抗毒劑也可以用於延長含有大豆製品的組合物的半衰期和提高穩定性。
在本發明的組合物中利用的遮光劑或紫外遮光劑包括波長範圍在UV-A範圍(從約320到約400納米)和UV-B範圍(從約280到約320納米)的紫外光的過濾物。這樣的遮光劑的例子包括辛甲氧基肉桂酸酯，甲基亞苄基樟腦，辛基水楊酸酯，phenylbenzidazole，磺酸，羥苯甲酮，氨基苯甲酸，胡莫柳酯，octocrylene，二氧化鈦，氧化鋅，二苯甲醯甲烷，padimate O，水楊酸曲胺，二羥苯宗，甲基anthanilate，它們的衍生物，和它們的結合，以及本領域技術人員已知的其它化合物。本發明的組合物的特別有用的遮光系統包括辛甲氧基肉桂酸酯和二苯甲醯甲烷的衍生物。
優選地，用於本發明的組合物中的已疏水修飾的親水多聚物乳化劑是已進行疏水修飾的丙烯酸。如烷基丙烯酸鹽和酯。烷基鏈長度的範圍是C2-C30。
可以用於本發明的組合物中的糖包括，但不限於蔗糖，寡糖，更具體地說是二糖如果糖，蜜二糖，木糖，蔗糖，熊果苷，麥芽糖，糖苷，和它們的衍生物等等。糖在本發明的組合物中起的作用是增強疏水和親水活性兩種成分的滲透性。
聚氧乙烯醇在本發明的組合物中起的作用是增強親水的活性成分的滲透性，並且可以用於本發明的組合物中。這樣的聚氧乙烯醇包括，但不限於ceteths，laureths，myreths，oleths，steareths和trideths。一個特別優選的實施例是steareth-10或美國，Delaware的ICI表面活性劑公司生產的Brij 76。
在藥物或化妝品可接受載體中摻入遞送系統和活性成分。優選地，本發明的組合物的pH應該在約5到約9，更優選地應該在約5到約7之間。
當然，本領域普通技術人員已知的局部皮膚護理劑可以摻入本發明的組合物中，包括所有已經用於乳液類型的化妝品奶液和洗液的礦質油，動物油，植物油和矽油。除了這些油，已經在乳液中摻入其它潤膚劑和表面活性劑，包括甘油三油酸酯，二硬脂酸乙醯蔗糖，三油酸山梨聚糖，聚氧乙烯(1)單硬脂酸，甘油單油酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，聚乙二醇(50)硬脂酸酯，辛基酚氧聚(乙烯氧)醇，脫醯五異硬脂酸，山梨聚糖sesquioleate，羥化羊毛脂，羊毛脂，三甘油二異硬脂酸酯，聚氧乙烯(2)油醚，硬脂醯-2-乳酸鈣，甲基糖苷sesquistearate，山梨聚糖單棕櫚酸酯，甲氧基聚乙二醇-22/十二烷二醇共聚物(ELfacos E200)，聚二醇-45/十二烷基二醇共聚物(Elfacos ST99)，聚乙二醇400二硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯，醇，如十六烷醇，和羊毛脂醇；肉豆蔻酸酯，如異丙基肉豆蔻酸酯；十六烷基棕櫚酸酯；膽固醇；硬脂酸；丙二醇；甘油；山梨醇等等。增稠劑如天然膠漿和合成多聚物，以及防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸丙酯和酚氧醇，著色劑和芳香劑通常也包括在這些組合物中。假如與組合物的其它成分能夠物理地和化學地相容，其它活性成分如遮光物質和抗微生物物質也可以用於本發明的組合物中。
下面的實施例說明了本發明的組合物和方法，但並不作為限制範圍。
實施例實施例1確定局部試劑的滲透和調節配製了含有下面成分的五個配方配方A(比較配方)成分 重量百分數水 73.86％增稠劑 1.35％螯合劑 0.10％泛醇0.50％甘油3.00％增白劑 3.00％
PH調節劑0.05％C12-15烷基苯甲酸酯 4.00％辛羥基硬脂酸鹽 1.00％二甲矽油1.00％十六烷基醇 2.50％Cetearyl糖苷1.40％生育乙酸和生育酚0.55％遮光劑 4.00％防腐劑 1.25％穩定劑 1.10％視黃醇 0.04％下面的配方B，C，D和E是如下配製的配方B成分 重量百分數水 78.04％甘油3.00％D泛醇 0.50％EDTA二鈉0.10％防腐劑 0.73％防腐劑 0.35％丙烯酸酯/C10-30烷基 0.25％丙烯酸酯交聯-多聚物卡波姆 0.40％抗壞血酸0.01％二丁羥基甲苯0.10％十六烷基醇 2.00％C12-15烷基苯甲酸酯 4.00％辛羥基硬脂酸酯 1.00％二甲矽油1.00％Di-α生育乙酸酯 0.50％
辛甲氧基肉桂酸酯 4.00％對羥基苯甲酸丙酯 0.17％氫氧化鈉(10％) 2.60％視黃醇50c0.20％生育酚 0.05％Thea Sinesis萃取物 1.00％配方C成分 重量百分數水 73.39％甘油3.00％D泛醇 0.50％EDTA二鈉0.10％抗壞血酸-2G 2.00％酚氧乙醇0.73％對羥基苯甲酸甲酯0.35％黃原膠 0.20％羥乙基纖維素1.15％抗壞血酸0.01％二丁羥基甲苯0.10％Cetearyl糖苷1.40％十六烷基醇 2.00％C12-15烷基苯甲酸酯 4.00％辛羥基硬脂酸酯 1.00％二甲矽油1.00％Di-α生育酚乙酸酯 0.50％辛甲氧基肉桂酸酯4.00％對羥基苯甲酸丙酯0.17％氫氧化鈉(10％) 2.45％視黃醇50c 0.20％聚丙烯醯胺和聚乙二醇單十二醚0.70％
7和C13-C14異鏈烷烴生育酚0.05％Thea Sinesis萃取物1.00％配方D成分重量百分數水 72.82％甘油 3.00％D泛醇 0.5％EDTA二鈉 0.10％防腐劑0.73％防腐劑0.35％丙烯酸/C10-30烷基 0.25％丙烯酸交聯多聚物二甲矽油 1.00％十六烷基醇 2.00％Di-α生育乙酸酯 0.50％辛甲氧基肉桂酸酯 4.00％對羥基苯甲酸丙酯 0.17％氫氧化鈉(18％) 1.50％視黃醇50c0.18％抗壞血酸2G 6.35％生育酚 0.05％Thea Sinesis萃取物 1.00％配方E成分重量百分數水71.59％甘油 3.00％D泛醇 0.50％EDTA二鈉 0.10％抗壞血酸-2G2.00％
防腐劑 0.73％防腐劑 0.35％丙烯酸/C10-30烷基 0.25％丙烯酸交聯-多聚物卡波姆 0.40％抗壞血酸 0.01％二丁羥基甲苯 0.1％Steareth-10 2.00％十六烷基醇 2.00％C12-15烷基苯甲酸酯 4.00％辛羥基硬脂酸酯 1.00％二甲矽油 1.00％Di-α生育乙酸酯 0.50％辛甲氧基肉桂酸酯 4.00％防腐劑 0.17％氫氧化鈉(10％) 5.05％視黃醇50c0.20％生育酚 0.05％Thea Sinesis萃取物 1.00％配方F成分重量百分數水49.484角鯊烷15.000甘油 10.000Macademia果仁油 7.000季戊四醇四乙酸酯 5.000丁二醇 4.000凡士林 3.000Quaternium 18 Hectorite2.700聚甘油-2-二異硬脂酸酯 2.000
PEG150 1.000視黃醇 0.166EDTA三鈉 0.100抗壞血酸 0.100檸檬酸鈉 0.100生育乙酸酯 0.100防腐劑 0.100防腐劑 0.100二叔丁基對甲酚(BHT)0.050配方G成分 重量百分數純化的水 71.294甘油 3.000抗壞血酸糖苷 2.000酚氧乙醇 0.800D泛醇0.500卡波姆0.750丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交聯多聚物 0.250防腐劑0.520EDTA二鈉 0.200抗壞血酸 0.010氫氧化鈉 0.720C12-15烷基苯甲酸酯4.000辛羥基硬脂酸酯1.000辛甲氧基肉桂酸酯 7.500Avobenzone 3.000十六烷基醇1.000二甲矽油 1.000Steareth-10 0.500BHT 0.100
大豆(glycine soja)蛋白質(和)丁二醇(和)水0.500生育酚 0.050視黃醇(和)聚山梨酯200.206碘丙炔基丁基甲酸0.300芳香劑 0.300在燒杯裡加入水，並多加入20克水來配製配方B。然後，用氬或氮氣淨化水。在10-15分鐘後，取20克水檢查氧含量。如果樣品中還有明顯的可檢測的氧，繼續淨化。當水中的氧淨化了以後，在燒杯中加入甘油，泛醇，EDTA二鈉，第一種防腐劑和抗壞血酸。然後在水相中加入丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸和卡波姆。然後，在黃燈下，將燒杯轉移到真空封閉的鍋狀勻漿器中，除去殘餘的氧。然後，將燒杯加熱到70-75℃。加入第二種防腐劑，繼續混合直到防腐劑溶解。然後，用NaOH(10％)中和水相，將溫度保持在70-75℃。在另一個燒杯中合併視黃醇，生育酚和Thea Sinesis萃取物以外的其它成分，加熱到70-75℃。當兩相的溫度相同，並且均勻時，在真空下，在水相中加入油相，並勻漿在一起。然後慢慢冷卻燒杯。當溫度達到55℃時，加入視黃醇，在45℃時，加入生育酚和Thea Sinesis萃取物。用同樣的方法配製配方C，除了加入抗壞血酸外還加入AA-2G，在加入抗壞血酸後，還在水相中加入黃原膠，羥基乙烯和甘油。和配方B相同地配製配方D。和配方C相同地配製配方E，除了還在油相中加入Steareth10。
在燒杯中合併水，甘油，PEG150和丁二醇製備配方F，加熱到75℃。在75℃時，加入EDTA三鈉，抗壞血酸和檸檬酸鈉。合併角鯊烯，Mac.果仁油，季戊四醇，tetraoctanoate，凡士林，quaternium18 hectoriate，聚甘油-2-二異硬脂酸酯，邊混合邊加熱混合物到80℃。在80℃時，在混合物中加入對羥基苯甲酸和BHT。在油相中慢慢加入水相，並終止加熱。在50℃時，加入維生素E和視黃醇。整個過程應該是在氬氣和黃燈條件下進行的。
獨立地製備水相和油相併將兩相勻漿來製備配方G。首先用去離子水水化卡波姆，接著加入丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸共聚物製備水相。適當混合這一混合物，加熱到75-80℃。然後，分別加入甘油，抗壞血酸糖苷，酚氧乙醇和D泛醇，在加入每個成分時混合。在75-80℃時加入一批混合物，混合狀態下加入下列成分防腐劑，EDTA二鈉和抗壞血酸。當溫度回到75-80℃時，加入氫氧化鈉。在真空下混合組合物。加入下面成分製備油相C12-15烷基苯甲酸鹽，辛羥基硬脂酸酯，辛甲氧基肉桂酸酯，Avobenzone，十六烷基醇，二甲矽油和Steareth-10。溫和地混合混合物，加熱到75-80℃。在水相中加入油相，在真空下，在75-80℃，混合5-10分鐘。在黃燈下，將合併的相冷卻到45℃，用氬氣淨化含有混合物的容器。分別加入其餘成分(大豆蛋白質/乙二醇/水混合物，生育酚，視黃醇/聚山梨酯20，碘丙炔基丁基氨基甲酸酯和芳香劑)，在加入每個成分時混合。最後，將該批次勻漿5分鐘，混合併冷卻到30℃。
進行實驗確定傳送系統增強滲透性和調節的效果。為了確定穿皮滲透，在體外，利用非包藏Franz擴散細胞進行皮膚滲透研究。
把人屍體皮膚切片製成含有0.025％叔丁基對甲酚和1.5％oleth-20的磷酸緩衝液組成的受體培養基的Franz擴散細胞。受體容積是5毫升(ml)，細胞表面面積0.636cm2。對擴散細胞加入400微米劑量的一個下面的配方。在24小時後，用甲醇和醋酸乙酯的溶液清潔細胞表面。分開表皮和真皮，切成塊，放置於含有甲醇和醋酸乙酯溶液的小瓶中，進行超聲波處理，將皮膚製成小片。在超聲波處理後，利用HPLC分析皮膚小片。在0和24小時點時取樣品。根據應用劑量的百分數計算活性成分的滲透。在這些研究中，研究了親脂試劑(視黃醇)和親水試劑(抗壞血酸2-糖苷，或「AA2G」)的滲透性。
下面的表列出了研究的配方
表1
從上面的數據可以看到，只含有十六碳芳基糖苷的對照配方(配方A)只傳送了0.175％的視黃醇應用劑量到表皮中。但是，令人吃驚的是，當利用含有疏水修飾的丙烯酸乳化劑的配方(配方B)時，傳送的視黃醇的百分數增加到0.642％，增加了3.669倍。當在含有視黃醇的配方中加入AA-2G和十六碳芳基糖苷(配方C)時，視黃醇滲透性驚人地增加到0.241％，比對照配方A增加了1.38倍。甚至更驚人地，對於含有疏水修飾的丙烯酸和AA-2的配方(配方D)儘管有加性效應，但遞送到表皮的視黃醇的總遞送增加到1.26％，增加了7.2倍。
配方E的活性證明加入聚氧乙烯醇將滲透性從0.18％增加到1.016％，將AA-2G的遞送增加了5.65倍。而視黃醇的滲透性驚人地從1.25％下降到0.464％，下降了0.36倍。所以，本發明的組合物提供了調節親水和親脂成分的傳送的方法。
實施例2本發明的組合物的刺激水平低配製局部皮膚護理組合物的本領域普通技術人員能預料在增強活性成分的滲透性的同時皮膚刺激也增強了。但是，本發明的組合物驚人地是非刺激的，儘管活性成分的滲透性增強了。
利用視黃醇作為局部試劑，用皮膚刺激的標準試驗，稱為「修飾的刺激試驗」(MIS)評估傳送系統。這一試驗在人志願者中測試了組合物的刺激潛力。對55個試驗者應用本發明的測試配方，每星期應用三次，用三星期，總共用9次。在人受試者的上背使用含有0.2到0.3毫克每種測試組合物的閉合膏藥。保留膏藥24小時。在24小時後，從受試者背上除去膏藥。在休整的24小時時期中，不應用測試物質，接著除去星期一和星期三的膏藥。接著休整48小時，除去星期六的膏藥。
在每個休整時期後，通過研究協調人觀察測試面積，按照0到4.0的規格定級。在同一測試位點使用新鮮的測試物質和膏藥，直到用完9個誘導的膏藥。
將每個受試者的每個測試位點的9個使用的得分總計得到21天的總分。加入所有受試者的21天總分得到測試樣品的總計得分。對陽性對照(下面的配方F)，將總計得分標準化，得到的標準化得分是100，得到標準化刺激得分。這些測試的結果表示在下面的表2。
表2
通常預期，視黃醇滲透性的增加導致更高的皮膚刺激性，總遞送視黃醇和標準化的刺激得分的比例更低。計算傳送的視黃醇的量與刺激得分的比例，比較各配方，這些比例即代表了每單位的刺激中傳送的視黃醇的量。正如表2中列出的數據中可以看到的，配方A，B和C都是可以相互比較的。配方是刺激溫和的可購買到的產品。從有關配方A，B和C的這些結果來看，似乎疏水修飾的丙烯酸乳化劑和糖都沒有緩和刺激的效果。
但是，令人吃驚的是，配方D有跡象能急劇增加單位刺激的視黃醇的遞送，所以比配方A，B和C的刺激者都得多。根據更低程度的刺激時視黃醇傳送的量增加，我們也期望配方D的治療指標大於配方A，B或C。我們的結論是，在含有疏水修飾的丙烯酸和糖的組合物中，緩和刺激效果出人意料地更大。
下面的表3中例示了利用本發明的組合物遞送的親水活性成分和伴隨的刺激緩和效果。
表3
正如表3所述，一個單位的刺激導致遞送0.05％的AA-2G。但是，加入聚氧乙烯醇，這個數目就出乎意料地增加到0.23％，意味著在皮膚上遞送更多的AA-2G，刺激更低，而治療指標效果更大。
實施例3本發明的其它配方通過常規的製備方法可以配製本發明的組合物。下面的表4敘述了我們認為可以增強疏水和親水的活性成分遞送到皮膚的表皮和真皮，並且刺激水平相對低的本發明的組合物。
表4
本發明的組合物可以局部給藥，但也可以用於口服和腸胃外配方的遞送。
權利要求
1.含有選自包括疏水活性試劑，和親水活性試劑和它們的結合和多聚物乳化劑和糖的組的活性試劑的組合物。
2.根據權利要求1所述的局部皮膚用組合物，所述的組合物另外含有類維生素A和植物衍生物。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中類維生素A是視黃醇。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中糖選自包括抗壞血酸2糖苷，寡糖和它們的結合的組。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中所述的寡糖選自包括乳糖，蜜二糖和它們的結合的組。
6.根據權利要求4所述的組合物，其中糖是抗壞血酸-2-糖苷。
7.根據權利要求2所述的組合物，其中多聚物乳化劑是疏水修飾的丙烯酸。
8.根據權利要求7所述的組合物，其中疏水修飾的丙烯酸是丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交聯多聚物。
9.根據權利要求2所述的組合物，其中所述的植物衍生物來源於選自下組的植物科豆科植物，茄科植物，禾本科植物，葫蘆科植物，和它們的結合體。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中植物科是豆科植物。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中豆科科的植物衍生物的組選自包括大豆，利馬豆，黑豆和它們的結合的組。
12.根據權利要求9所述的組合物，其中所述的植物衍生物包括一種或多種異黃酮或它們的衍生物。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中所述的異黃酮衍生物選自包括大豆苷，大豆黃素，染料木苷，染料木黃酮，和他們的結合的組。
14.根據權利要求2所述的組合物，其中所述的組合物另外含有聚氧乙烯醇。
15.根據權利要求2所述的組合物，其中所述的組合物進一步含有紫外遮光劑。
16.根據權利要求15所述的組合物，其中所述的紫外遮光劑選自包括二苯甲醯甲烷，辛甲氧基肉桂酸和他們的結合的組。
17.根據局部皮膚用的組合物，含有類維生素A，糖，多聚物乳化劑和大豆製品。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述的類維生素A是視黃醇。
19.根據權利要求17所述的組合物，其中所述的糖選自包括抗壞血酸-2-糖苷和寡糖的組。
20.根據權利要求19所述的組合物，其中所述的寡糖選自包括乳糖，蜜二糖和它們的結合的組。
21.根據權利要求19所述的組合物，其中所述的糖是抗壞血酸-2-糖苷。
22.根據權利要求17所述的組合物，其中所述的多聚物乳化劑是疏水修飾的丙烯酸。
23.根據權利要求22所述的組合物，其中所述的疏水修飾的丙烯酸是丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交聯多聚物。
24.根據權利要求17所述的組合物，其中所述的大豆製品是非熱處理的大豆製品。
25.根據權利要求24所述的組合物，其中所述的非熱處理的大豆製品包括選自大豆牛奶，大豆粉末，大豆蛋白質，異黃酮和它們的結合的組的化合物。
26.根據權利要求17所述的組合物，進一步包括聚氧烷基醇。
27.根據權利要求17所述的組合物，進一步包括紫外遮光劑。
28.根據權利要求27所述的組合物，其中紫外遮光劑選自包括二苯甲醯甲烷，辛甲氧基肉桂酸酯和它們的結合的組。
全文摘要
本發明涉及用於增強局部皮膚用試劑滲透進皮膚的組合物和方法,其中所述的組合物至少含有一種活性成分,皮膚調節劑,多聚物乳化劑和植物衍生物。
文檔編號A61K8/00GK1358494SQ0114319
公開日2002年7月17日 申請日期2001年9月29日 優先權日2000年9月29日
發明者J·-C·劉, J·米勒, J·昆, S·尼米埃, G·尼斯特蘭德 申請人:強生消費者公司