右旋美託咪定用於在強化監護單位中鎮靜的製作方法

2023-06-25 09:08:11

專利名稱：右旋美託咪定用於在強化監護單位中鎮靜的製作方法
技術領域：
本發明涉及右旋美託咪定或其藥用鹽在強化監護單位(ICU)鎮靜中的用途。除了給ICU患者實際鎮靜之外，在ICU鎮靜的術語內涵也包括治療影響患者舒適的症狀如疼痛和焦慮。術語強化監護單位也包括提供強化監護的各種情況。所以，本發明涉及用服用右旋美託咪定或其藥用鹽的方式給ICU中的患者鎮靜的方法。尤其是，本發明涉及通過服用右旋美託咪定或其藥學上可接受的鹽給ICU中的患者鎮靜的方法，其中右旋美託咪定是為了該目的所服用的幾乎是唯一活性劑或唯一活性劑。本發明也涉及右旋美託咪定或其藥用鹽在製備強化監護單位鎮靜用的藥物的用途。
從一段危急病情中恢復的患者已報導他們在ICU期間發現最多的是抑鬱(Gibbons，C.R.，等，臨床強化監護4(1993)222-225)。最多的不愉快記憶是焦慮、疼痛、疲勞、虛弱、口渴、各種導管的存在和輔助步驟如物理療法。ICU鎮靜的目的是確保患者舒適、放鬆和耐受不舒服的步驟如放置iv-線或其他導管，但仍然是可喚醒的。
目前，沒有對危重病人通用的可接受的鎮靜方法。這樣，這些患者呆在ICU期間接受各種藥物，通常同時接受各種藥物。給予最常用的藥物來達到使患者舒適的目的。給予的各種藥物會產生焦慮(苯並二氮雜_類)、健忘(苯並二氮雜_類)、止痛(阿片類)、抗抑鬱(抗抑鬱藥/苯並二氮雜_類)、肌肉鬆弛、睡眠(巴比妥酸鹽、苯並二氮雜_類、丙泊酚)和麻木(丙泊酚、巴比妥酸鹽、揮發性麻醉藥)等不舒服的步驟。在ICU鎮靜的含義中把這些藥物逐漸稱作鎮靜劑，儘管鎮靜也包括治療影響患者舒適的狀況如疼痛和焦慮，並且上述提到的藥物中的多數並不被認為是ICU鎮靜含義外的鎮靜劑。
目前所用的鎮靜劑與這類副作用有關如延長的鎮靜或過度鎮靜(丙泊酚和代謝很差的咪達唑侖)、延長斷藥(咪達唑侖)、呼吸抑制(苯並二氮雜_類、丙泊酚和阿片類)、低血壓(丙泊酚藥團給藥)、心動過緩、腸梗阻或降低了的胃腸道能動性(阿片類)、免疫抑制(揮發性麻醉劑和氧化氮)、腎功能減弱、肝毒性(巴比妥酸鹽)、耐受性(咪達唑侖、丙泊酚)、高脂血症(丙泊酚)、增加感染(丙泊酚)、缺少方向和協作(咪達唑侖、類阿片和丙泊酚)以及潛在的濫用(咪達唑侖、阿片類和丙泊酚)。
除了各種單一鎮靜劑的副作用外，這些藥物聯合(複方藥物)也會引起副作用。例如，這些藥物會起協同作用，這是不可預測的；藥物的毒性會疊加；並且各種藥物的藥代動力學會改變成不可預料的方式。此外，過敏反應的可能性隨著使用一種以上的藥物而增加。而且，這些副作用可能需要使用另外的藥物來治療，並且另外的藥物本身也會有副作用。
近年來，對危重病人優選的鎮靜程度已經有顯著改變。現在，在ICU中的多數強化監護單位的醫生優選使他們的患者嗜睡但容易喚醒，目前是按照患者個人的要求來制定鎮靜的程度。在強化監護中很少使用肌肉鬆弛劑。由於在通常的高危病人群中也需要心血管的穩定，所以除了足夠的鎮靜外常使用血液動力學活性劑來達到足夠的血液動力學控制。
由於α2－腎上腺素能受體激動劑的抗交感神經、鎮靜、麻醉和血液動力學穩定作用，現在在一般的麻醉實踐中正在對它進行評估。Tryba等討論了在ICU中治療症狀消退的患者情況中α2－激動劑的用途(Tryba等，藥物45(3)(1993)，338-352)。所提到的唯一α2－激動劑是可樂定，它與類阿片、苯並二氮雜_類、氯氨酮和精神抑制藥共同使用。Tryba等建議可樂定可以用於症狀消退的ICU患者，但是Tryba等只是簡單提到可樂定用於ICU鎮靜。而且，Tryba等只提到為了ICU鎮靜可樂定可作為其他鎮靜劑的補充劑。
按照Tryba等所述，可樂定在給危重病人鎮靜中有它的局限性，主要是因為它的血液動力學作用的不可預測性即心動過緩和低血壓，這樣對每位個體患者來說必須滴注它。據報導用可樂定對危重病人的長期治療與這種反跳作用如心動過速和高血壓有關。
目前在ICU鎮靜中不使用α2－激動劑。而且，在ICU鎮靜中，即使在與其他鎮靜劑聯用時也通常不用α2－激動劑。僅有可樂定進行過用於ICU鎮靜中的評估，然後僅僅與類阿片、苯並二氮雜_類、氯氨酮和神經抑制藥一起使用。按照申請人掌握的全部知識而言，目前沒有公開把可樂定基本上作為唯一活性劑或作為唯一活性劑對ICU患者給藥來達到鎮靜目的。
對危重病人理想的鎮靜劑應當在容易決定劑量提供鎮靜並容易喚醒，同時還具有血液動力學穩定的作用。而且，它應當是抗焦慮藥和止痛藥，並且應當防止噁心、嘔吐和戰慄。它不應當引起呼吸抑制。在ICU鎮靜中理想的鎮靜劑最好是唯一使用以避免複方藥物的危險。
右旋美託咪定，或(+)-(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，具有下列通式右旋美託咪定在US專利4，910，214中作為α2－受體的激動劑用於一般鎮靜/止痛和高血壓或焦慮的治療。US專利5，344，840和US專利5，091，402分別討論了右旋美託咪定在手術前和硬膜外的使用。US專利5，304，569討論了右旋美託咪定在青光眼中的用途。US專利5，712，301討論了右旋美託咪定在預防乙醇消耗引起的神經變性的用途。
美託咪定，是右旋美託咪定和左旋美託咪定的旋光混合物，已知可作為選擇性和潛在的α2－激動劑並且在US專利4，544，664中已經描述可作為抗高血壓藥物，在US專利4，670，455中描述可作為畜禽鎮靜－止痛藥物。
在US專利4，544，664和US專利4，910，214中，討論了非腸道、靜脈內和口服給藥。US專利4，670，455描述了肌肉內和靜脈內給藥。US專利5，124，157和US專利5，217，718描述了右旋美託咪定通過皮膚給藥的方法和裝置。US專利5，712，301描述了右旋美託咪定經黏膜給藥。
本文所述的美國專利特別將其全文在此插入作為參考文獻。
現已出人意料地發現右旋美託咪定及其藥用鹽是對IUC患者給藥使其舒適的理想的鎮靜劑。所以，本發明的目的是提供給ICU中的患者鎮靜的方法，該方法包括在足以提供所需治療作用的時間服用右旋美託咪定及其藥用鹽。
應當注意到給ICU中患者鎮靜的方法包括右旋美託咪定及其藥用鹽的所有潛在的ICU用途，包括來自於它們作為α2－激動劑活性的所有潛在用途例如它們用作低血壓藥、焦慮藥、止痛藥、鎮靜藥等。也應當注意到術語強化監護單位包括提供強化監護的任何處置。
本發明另外的目的和優點將在以下說明書部分中說明，部分可以從說明書中清楚，或者通過實施本發明來了解到。本發明的目的和優點將通過各章節和結合尤其是附加的權利要求所指出的來理解和達到。
一方面，本發明涉及通過給予右旋美託咪定及其藥用鹽使IUC中患者鎮靜的方法，其中右旋美託咪定基本上是唯一的活性劑或是唯一的活性劑。該方法的前提是基於這樣的發現，即基本上只需要給ICU患者服用右旋美託咪定及其藥用鹽就能夠達到使患者鎮靜和舒適的目的。不需要其他鎮靜劑。
另一方面，本發明涉及右旋美託咪定及其藥用鹽在ICU鎮靜中的用途。
本發明的又一方面涉及右旋美託咪定及其藥用鹽在製備ICU鎮靜用藥物的用途。
應當理解為上述一般性描述和下列詳細描述都是作例證的，僅用來解釋而不用來向所要求的那樣限制本發明。


圖1顯示了為評價試驗對象的鎮靜而開發的Ramsay標準。在該體系中，根據對刺激反應的漸進性損失按照1-6的分數(Ramsey鎮靜分數)對喚醒的程度打分，該刺激從聽覺至深度疼痛刺激。
圖2顯示了實施例3中所述的第Ⅲ期右旋美託咪定試驗的給藥期病案號13。帶點的線表示Ramsay鎮靜分數的不規則變動和柱形線表示右旋美託咪定的劑量調節。
申請人驚奇地發現右旋美託咪定或其藥用鹽是使給藥後ICU中的患者達到鎮靜和舒適的理想藥物。尤其是，現已發現右旋美託咪定或其藥用鹽能夠基本上唯一作為活性劑或作為唯一的活性劑對ICU中的患者給藥達到使患者鎮靜的目的。
給ICU患者鎮靜的方法包括使用右旋美託咪定或其藥用鹽的所有潛在的ICU用途，這些用途包括源自於它作為α2－激動劑活性的所有潛在用途如它們用作低血壓藥物、抗焦慮藥、止痛藥、鎮靜劑等。
術語強化監護單位包括能夠提供強化監護的任何情況。術語患者指的是包括人和動物患者。優選，動物患者是哺乳動物，尤其是狗、貓、馬或牛。
通過給予右旋美託咪定達到的ICU鎮靜質量是獨特的。右旋美託咪定或其藥用鹽所鎮靜的患者是可喚醒的和可適應的，它使得患者的治療更容易。患者能夠被喚醒並且它們能夠對問題有反應。它們是清醒的，但不焦慮，並且能夠更好地耐受氣管內的導管。如果需要或需求深度鎮靜或更多的鎮靜，右旋美託咪定劑量的增加能夠平穩地使患者轉變到較深度的鎮靜。右旋美託咪定沒有與其他鎮靜劑有關的副作用，如呼吸抑制、噁心、延長的鎮靜、腸閉塞或降低的胃腸道能動性，或免疫抑制。沒有呼吸抑制使得右旋美託咪定也能用於需要鎮靜、抗焦慮、止痛和血液動力學穩定但必須保持可適應性和容易喚醒的無換氣的危重病人。另外，它是水溶性的，這樣，沒有增加長期鎮靜的患者的脂質負荷。通過給ICU中的患者服用右旋美託咪定或其藥用鹽能夠達到可預期的藥理學反應。
右旋美託咪定或其藥用鹽能夠經口、經黏膜、經皮、經靜脈或肌肉內給藥。本領域普通技術人員應當能夠決定本發明方法中適當的劑量和劑型。按照本發明所服用藥物的精確量取決於許多因素，如患者的一般情況、治療狀況、所需要的使用過程、給藥途徑、哺乳動物的類型等。右旋美託咪定的劑量範圍是以血漿最終的濃度來描述的。給IUC中的患者群提供鎮靜所希望的血漿濃度範圍在0.1-2ng/ml之間並取決於所需要的鎮靜程度和患者的一般狀況而變化。通過使用藥團劑量給藥和通過穩定維持輸液能夠達到這些血漿濃度。例如，使人達到前述血漿濃度範圍的藥團劑量範圍是大約0.2-2μg/kg，優選大約0.5-2μg/kg，更優選1.0μg/kg，在大約10分鐘內或更長的時間給藥，接著維持劑量大約在0.1-2.0μg/kg/h，優選大約0.2-0.7μg/kg/h，更優選大約0.4-0.7μg/kg/h。右旋美託咪定或其藥用鹽的給藥時間取決於所需的使用時間。
右旋美託咪定的化學形式是游離鹼或酸加成鹽。這種酸加成鹽可以與例如無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成。
本發明將通過下列實施例州進一步說明，這些實施例只是本發明的舉例。
選擇12名患者分成兩組。在10分鐘的期間給第一組6名患者服用負荷劑量6μg/kg/h的右旋美託咪定，接著維持輸液0.2μg/kg/h。第二組的6名患者在開始10分鐘期間服用負劑荷量6μg/kg/h的右旋美託咪定，接著維持輸液0.4μg/kg/h。兩組的輸液速度維持在0.2到0.7μg/kg/h。臨床鎮靜作用出現後(大約在15到30分鐘)，以0.1μg/kg/h或更高的增長調節輸液的維持速度以保持Ramsey鎮靜分數為3或更高(見圖1)。
在試驗期間記錄重要症狀、不良反應和鎮靜分數。在右旋美託咪定給藥期間，患者不接受下列任何藥物鎮靜劑、神經肌肉阻斷劑，插入氣管導管除外，以及硬膜外或脊柱止痛藥/麻醉劑。兩名患者需要嗎啡止痛。一名患者有兩種嚴重的副反應循環衰弱和心肌梗塞。由於不完全的再血管化，在停止藥物輸液的研究後13天心肌梗塞導致死亡。心肌梗塞與右旋美託咪定很少有或沒有暫時的關係。事實上，在CABG手術後，不完全的再血管化是最常見的副作用之一，它有時導致死亡。
在右旋美託咪定給藥期間，血壓和心率變化下降，也就是說，不需要用β-阻斷劑治療高血壓或心率或者用苯並二氮雜_類或丙泊酚增加鎮靜/抗焦慮的藥理調節就產生更穩定和可預見性的血液動力。結論是，只用一種藥物右旋美託咪定患者就可以被方便地鎮靜、血液動力學穩定並且容易保持對客觀很好控制的喚醒狀態。
該實施例說明右旋美託咪定是對ICU中的患者鎮靜的理想藥物，能夠提供獨特質量的鎮靜和使患者舒適。
選擇標準如下。術後最少8小時患者需要鎮靜以機械換氣，接著拔管後6小時持續鎮靜。患者長於24小時沒有插管來評價試驗。患者只是用嗎啡止痛並在試驗藥物給藥期間沒有接受下列任何藥物不是咪達唑侖的鎮靜劑、插入氣管導管除外的神經肌肉阻斷劑，以及硬膜外或脊柱止痛藥/麻醉劑。
通過監控不良反應、心臟的反應、實驗室研究、重要症狀、氧飽和度和輔助治療來評價安全性。
把12名患者隨機分配在臨床上使其或者服用右旋美託咪定或者服用安慰劑並用咪噠唑侖對鎮靜來挽救治療。隨機服用右旋美託咪定的患者在10分鐘接受6.0μg/kg/h的負荷劑量，接著維持開始的輸液。維持輸液速度為0.4μg/kg/h。維持的速度能夠以0.1μg/kg/h的增長滴定來達到和維持Ramsey鎮靜分數3或更高。維持輸液的範圍被保持在0.2和0.7μg/kg/h之間。在ICU允許後的1小時內開始右旋美託咪定給藥，直到拔管後6小時。右旋美託咪定(100μg/ml，鹼)在0.9％氯化鈉溶液中以鹽酸鹽的形式使用，並且使用標準注射泵和靜脈給藥。安慰劑是與右旋美託咪定給藥相同形式給藥的0.9％氯化鈉溶液。
6名右旋美託咪定鎮靜的患者保持著足夠的鎮靜並且不需要咪噠唑侖。相反，6名安慰劑治療的的患者中的5名需要服用咪噠唑侖來達到足夠(Ramsey鎮靜分數≥3)的鎮靜程度(總平均咪噠唑侖mg/kg/h±SEM=0.018±0.005)。兩種治療組之間在試驗期間平均接受的咪噠唑侖的總劑量的差異是具有統計學上的顯著性意義(p=0.010)。兩組之間的鎮靜總程度是可比的，但是與安慰劑治療的間歇鎮靜(Ramsey鎮靜分數≥3)和振動(Ramsey鎮靜分數為1)的相比，右旋美託咪定給藥導致了穩定的Ramsey鎮靜分數，表現在隨時間的最小變化上。
在該患者群中也證實了右旋美託咪定的止痛性能，並用整個試驗過程中所服用的嗎啡總量測定。與6名安慰劑治療的患者中的5名相比，6名右旋美託咪定治療的患者中只有1名需要嗎啡給藥來止痛。兩個治療組之間嗎啡的平均總劑量的差異是具有統計學上的顯著性意義(p=0.040)。
結論是，用右旋美託咪定治療的患者需要咪噠唑侖鎮靜或嗎啡止痛明顯少於安慰劑治療的患者。右旋美託咪定治療的患者的鎮靜程度比接受咪噠唑侖的安慰劑治療組的患者更穩定。右旋美託咪定是安全的並且耐受性好，在輔助換氣停止後，它沒有產生臨床上明顯的呼吸抑制。
在試驗的第一部分中，在10分鐘的時間內給患者服用6.0μg/kg/h劑量的右旋美託咪定，接著開始維持輸液0.4μg/kg/h。在試驗的第二部分期間，把患者隨機分配來接受安慰劑(0.9％氯化鈉溶液)或右旋美託咪定的治療。右旋美託咪定(100μg/ml，鹼)在0.9％氯化鈉溶液中以鹽酸鹽的形式使用，並且使用標準注射泵和靜脈給藥。右旋美託咪定的劑量原始記錄是與試驗的第一部分相同的。對試驗的兩個部分來說，開始維持輸液後，以0.1μg/kg/h或更高的增加來調節輸液速度。在插管期間輸液速度維持在0.2到0.7μg/kg/h之間以達到和保持Ramsey鎮靜分數3或更高。拔管後，調節輸液速度從而達到Ramsey鎮靜分數2或更高。
在10分鐘負荷劑量期間，避免使用其他藥物，但是如果必要的話，在試驗1中可以使用丙泊酚(0.2-mg/kg藥團)和在試驗2中使用咪噠唑侖(1-mg藥團)。在右旋美託咪定輸液期間，挽救藥物限制在試驗1為丙泊酚(0.2mg.kg Ⅳ藥團)玫試驗2為咪噠唑侖(0.2-mg/kgⅣ藥團)來鎮靜和嗎啡止痛(2-mg Ⅳ藥團)。拔管後，如臨床所示容許使用撲熱息痛止痛。丙泊酚和咪噠唑侖只有在增加了右旋美託咪定輸液速度之後給藥。在第一部分和第二部分中在ICU允許的1小時內開始把右旋美託咪定給藥並直到拔管後6小時至整個試驗藥物輸液的最大24小時。觀察患者並評價在停止右旋美託咪定後又一個24小時。
試驗1和2的結論如下。用右旋美託咪定治療的患者需要的丙泊酚(試驗1)或咪噠唑侖(試驗2)鎮靜或嗎啡止痛比接受安慰劑治療的患者顯著減少。右旋美託咪定治療的患者比接受丙泊酚或咪噠唑侖治療的安慰劑治療組的患者更快地達到鎮靜程度。右旋美託咪定是安全的和耐受的在這些試驗中所報導的不良反應和試驗變化在術後患者群中是可以預料到的。
在試驗1第一部分，3名右旋美託咪定治療的患者死亡，在試驗1第二部分中3名右旋美託咪定治療的患者死亡並且1名安慰劑治療的患者死亡。但是，認為沒有一個導致死亡的不良反應與右旋美託咪定的給藥有關。在試驗2中第一部分和第二部分中右旋美託咪定治療的患者沒有出現死亡，但5名安慰劑治療的患者死亡。右旋美託咪定使收縮期血壓、舒張期血壓和心率產生的變化與已知的α2－激動劑的藥理作用一致。而且，在停止輔助換氣後右旋美託咪定沒有出現臨床上明顯的呼吸抑制。
以下16個病例來自上述試驗1和2的第二部分。這些病例表明右旋美託咪定具有止痛性能並能夠提供有效的鎮靜和抗焦慮作用，但同時使患者保持喚醒和交流。
1．一名86歲的女性患者由於結腸腫瘤經過了腹部切除手術。用短期麻醉劑(瑞芬太尼)進行了手術。患者不吸菸並且除了血壓較高外沒有心臟病史。一到ICU，她需要嗎啡和咪噠唑侖兩種藥給藥。開始以6μg/kg/h的負荷量把右旋美託咪定給藥10分鐘並以0.4μg/kg/h的速度維持30分鐘，接著平均劑量為0.5μg/kg/h。在第1小時患者的Ramsey鎮靜分數為6，然後降到3，最好2。當接受右旋美託咪定的治療時，在拔管前患者只需要單一的嗎啡5分鐘。在6.5小時進行拔管並且平靜無事。
2．一名66歲的男性患者經過右肺的葉切除術。患者以前是個嗜煙者(一天三盒)但已經停止10年。他有每日飲酒的史、嚴重的呼吸不足和心率衰竭。一進入ICU，他就接受了負荷量6μg/kg/h的右旋美託咪定10分鐘，接著以0.2到0.7μg/kg/h的速度(滴定到所需的鎮靜程度)輸液12小時。開始輸液兩小時後，患者出現低血壓(血壓70/40mmHg)，但沒有使用血管加壓藥且晶體樣輸液後問題解決了。患者在手術後6小時恢復自發換氣並且在6小時15分鐘拔管。在12小時的右旋美託咪定輸液過程中，患者不需要嗎啡或其他止痛藥。在中止輸液後，它需要嗎啡止痛。
3．一名68歲的男性患者因三種血管疾病在經過冠狀動脈分流手術後進入ICU。他有非胰島素依賴性糖尿病糖尿和心房纖維性顫動和心肌梗塞史。他不吸菸，每天喝一瓶葡萄酒。以6μg/kg/h的負荷量把右旋美託咪定給藥10分鐘，接著通過維持量0.2到0.3μg/kg/h給藥。患者在接受右旋美託咪定的同時不需要咪噠唑侖或嗎啡。在第一小時他的Ramsay鎮靜分數為6(基線分數，即在手術後患者完全麻醉)，然後下降到4，隨後到3。進入手術後階段1小時出現短暫的血壓下降。在大約6小時患者拔管，在中止右旋美託咪定輸液後血壓又升高。
4．一名有酒癮史的55歲男性患者經過頭和頸癌的手術。患者達到ICU時開始右旋美託咪定輸液(0.5到0.7μg/kg/h)。在整個輸液過程中他保持了血液動力學的穩定性並且沒有停止服藥的症狀。在拔管後他僅僅馬上需要2mg嗎啡和2mg咪噠唑侖。
5．一名有飲酒較多史的47歲男性患者經過咽部腫瘤的摘除空腸皮瓣的改造。外科手術持續了10小時，患者損失了3000ml的血液並需要輸入6個單位的血液。在ICU中，以負荷量6μg/kg/h給藥右旋美託咪定10分鐘，接著用0.4μg/kg/h的維持量35分鐘，0.6μg/kg/h的劑量20分鐘，然後是0.7μg/kg/h的劑量到剩餘的輸液。在接受右旋美託咪定治療時，患者保持鎮靜並予以配合，Ramsey鎮靜分數很容易地維持在2和3之間。在開始右旋美託咪定輸液後46分鐘和66分鐘，他接受了2mg劑量的咪噠唑侖。就手術的性質和患者酒精消耗來看，術後最初的嗎啡需求量是非常適度的(24mg)。在中止右旋美託咪定輸液後，嗎啡的劑量需要升高到76mg。
6．一名具有瘋狂飲酒史的35歲男性患者在交通事故中造成雙側肺挫傷、肋骨好幾處斷裂和大骨盆碎裂。在6小時的手術中他經過平靜的一般麻醉來修復碎裂的骨盆。血液損失了400ml，需要6個單位的帶細胞的救護者的輸血。患者接受了70mg嗎啡的靜脈注射。在ICU中，以負荷量6μg/kg/h把右旋美託咪定給藥10分鐘。維持性輸液開始速度為0.4μg/kg/h，在第3個小時期間增加到0.7μg/kg/h。患者的Ramsey鎮靜分數大約是4。他是平靜且舒適的並且不需要嗎啡或咪噠唑侖。在6小時給患者拔管是理想的。但是，當這些在上午200進行時，作出決定繼續機械換氣直到第二天早晨。大約在最後160分鐘的輸液中右旋美託咪定的劑量在0.3和0.5μg/kg/h之間變化。
患者是清醒的和敏捷的，並且能夠書寫表達他想拔掉支氣管的導管。按照丙泊酚，當達到右旋美託咪定可容許的最大劑量時，當患者變得激動並堅持除掉他的支氣管的插管時，給予咪噠唑侖劑量(總共16mg)。儘管患者不安，但他沒有疼痛並在右旋美託咪定給藥期間不需要嗎啡。拔管和中止右旋美託咪定輸液後，患者在從ICU出去前需要4mg的嗎啡，並且在患者返回病房後開始一些小時中使用大約50mg的嗎啡。把這種更多止痛的需要看作是患者對疼痛的生理反應，而不是回跳反應。
7．一名60歲的男性喝酒患者(在肝的超聲波上發現脂肪變化每周35個單位)經過腹部主動脈瘤的修復手術。他有40年的吸菸、高血壓、心絞痛和肺纖維化病史。手術在技術上很難，花費了3個小時。失血3100ml。輸注了6個單位的血液。把嗎啡(30mg)靜脈給藥。患者一到ICU，血液動力學是穩定的。開始以6μg/kg/h的負荷量把右旋美託咪定給藥10分鐘，接著持續劑量由0.4μg/kg/h滴定到0.7μg/kg/h，需第2小時。Ramsey鎮靜分數保持在4左右。患者在ICU中第一個6小時嗎啡需要明顯波動。
患者是清醒的、可喚醒的，並且能夠交流說他體驗著明顯的疼痛。大約7小時，用0.5μg/kg/h的右旋美託咪定劑量，測定出全部移植正在扯開並且底部瓦解和從後腹腔壁拉開。由於正在出血，嗎啡需要持續增加。因流血的結果出現血液動力學的不穩定性限制了右旋美託咪定較高輸液率的使用。隨後，患者返回手術。在接受右旋美託咪定治療時，患者具有交流他感覺到的突破性疼痛的能力使得及時手術幹涉變得容易。
8．一名患者經過直腸摘除和結腸造口術的放置。丙泊酚用來導入麻醉並用氧氣/氧化氮/異氟烷用來維持。另外，剛剛導入後開始使用瑞芬太尼並且持續到患者到達ICU之後。當把患者轉到ICU時也給予丙泊酚輸液(70mg)。直到患者到達ICU時，他是清醒的但不安而無法休息，Ramsey鎮靜分數為1。在患者到達的幾分鐘內停止丙泊酚和瑞芬太尼。需要重複的10mg丙泊酚的藥團劑量來控制患者的不安。在到達ICU後大約25分鐘給予右旋美託咪定(0.4μg/kg/h)和丙泊酚20mg，接著以0.7μg/kg/h把右旋美託咪定輸液和以4mg/kg/h把丙泊酚輸液。在右旋美託咪定輸液的第一個20分鐘內需要重複的嗎啡劑量2mg。患者的Ramsey鎮靜分數持續增長直到患者鎮靜分數達到6。大約到達ICU兩小時後，丙泊酚輸液降低到2mg/kg/h並隨後降到1mg/kg/h。在第3小時，停止丙泊酚並且把右旋美託咪定輸液逐漸減少到0.2μg/kg/h。不需要另外的丙泊酚或嗎啡。
該病例說明了在ICU前服用止痛藥已經失去其作用前，給予右旋美託咪定的重要性。當使用半衰期非常短的藥物如瑞芬太尼時，這一點是特別重要的。特別是手術內瑞芬太尼的體驗已經顯示由於它非常快速的平衡，可以很早觀察到術後疼痛，由此增加術後止痛藥的需求。
9．一名患有腎癌的60歲患者經過了不複雜的3小時放射性腎切除術。他以前沒有顯著的醫療史。在手術中，它接受了平衡的麻醉。術後，患者是舒適的，沒有呼吸困難，隨後就從ICU中出去。當接受右旋美託咪定治療時，他的Ramsey鎮靜分數為3。他沒有主要的氣體交換問題並且在機械換氣、輔助性自發呼吸、拔管和自發的呼吸過程中PaCO2是穩定的，一旦輔助性自發呼吸和拔管後，在接著的術後期它的呼吸模式基本上沒有變化。患者的體驗作為例證說明了右旋美託咪定不存在呼吸抑制作用。
10．安排一名58歲的女性患者進行了兩次冠狀動脈分流術。她過去的歷史表明有高血壓、心絞痛和Ⅱ型糖尿病。手術中她接受了舒芬太尼、咪達唑侖雙哌雄酯和丙泊酚治療。她在下午7∶20到達ICU並在10分鐘內接受了1μg/kg的右旋美託咪定藥團，接著以0.4-0.7μg/kg/h輸液。在第二天早上7∶50拔管並把右旋美託咪定的給藥持續到下午140。她有一個平靜的術後期。一旦給予右旋美託咪定和插管時，她的Ramsey鎮靜分數為4。她是鎮靜、容易喚醒的，並且適應很好。她不怕她的周圍(噪音、人員和監控設施)。拔管後，把右旋美託咪定輸液逐漸降低到0.3μg/kg/h並且Ramsey鎮靜分數在2和3之間擺動。她保持了鎮靜和合作性，並且沒有呼吸抑制。在右旋美託咪定輸液期間，她沒有要求另外的鎮靜劑並且止痛劑也很少。在停止右旋美託咪定輸液後，她變得無法休息、不舒適和多言。她的焦慮曲線在給藥和停藥時明顯不同。當詢問時，她沒有遺忘在ICU的停留，也沒有抑鬱或不快樂的回憶。
11．一名54歲的男性患者經過了四重冠狀動脈分流術。他有35年過渡飲酒史，但在手術前6周內降低了他的酒消耗。即使在ICU中酒癮患者常常出現焦慮程度的增加，當接受了右旋美託咪定時該個體有良好的術後過程。他保持鎮靜和安靜，也容易配合。把右旋美託咪定輸液保持在0.3和0.7μg/kg/h並且不需要另外的鎮靜劑。在手術的晚間給他拔管，但是，右旋美託咪定的輸液持續到第二天早晨。在詢問時，它表示呆在ICU中非常滿意。
12．一名49歲的女性患者經過了通過Ross步驟的主動脈瓣膜的置換。該患者沒有意識到她的心臟狀況直到進行她的手術的星期內，她沒有心理準備，術前顯得高度焦慮。一到ICU中，她在10分鐘內接受了1μg/kg的右旋美託咪定藥團，接著在0.2-0.5μg/kg/h範圍進行右旋美託咪定的輸液。在手術的當晚給她拔管並且把右旋美託咪定持續給藥直到第二天早晨。在她術後過程中，患者是鎮靜的，沒有恐懼或憂慮，即使她有一點遺忘也能很好地配合。她有很好的進展並且她在ICU中的體驗非常舒適。
13．該患者是高血壓，51歲患有腎石症和一個「沉默」的左腎。他經過了腎切除術。comorbidities包括食管裂孔疝、胃潰瘍和憩室，以及肝臟脂肪變態。出了這些異常外，身體檢查在正常範圍內。他的手術期和麻醉期是不平靜的，他到達ICU，Ramsey鎮靜分數的基線為4。如圖2所示，用少量的右旋美託咪定輸液調節非常容易獲得所需程度的鎮靜。患者能夠很容易地喚醒並且能夠與護理人員交流他的要求。儘管存在支氣管插管，當沒有外界刺激，他仍保持了鎮靜和熟睡。在進入ICU後6小時，給患者拔管。儘管頻繁地測定他的疼痛和有要求額外止痛藥的機會，但在試驗期，他只需要單一劑量(2mg)的硫酸嗎啡。除了在右旋美託咪定給藥開始後14小時和終止右旋美託咪定輸液後接近3小時的一段中等高血壓外，他的術後期是平靜的。患者對結晶輸液有反應並且醫生認為這段是嗎啡的作用和可能是輕微容積缺失起作用的。試驗以後，患者僅僅抱怨的是在切口部位的身體疼痛。走訪時，患者表示儘管有支氣管插管是不舒服的，但他再進入ICU中時他將需要在當前住院所接受的相同鎮靜劑。
14．一名42歲的男性患者經受了冠狀動脈分流術，他到達ICU時Ramsey鎮靜分數為5(嗜睡、對眉間的光或聽力刺激反應遲緩)。把6μg/kg/h負荷量的右旋美託咪定給藥，接著以0.4μg/kg/h的劑量維持輸液。在第一個半小時，患者的Ramsey鎮靜分數為6(嗜睡、沒有反應)。但是，在他呆在ICU的剩餘期間，輸液是快速的並容易滴定以達到維持2的分數(予以合作的，可適應的、安靜的)或3的分數(患者對命令有反應)。沒有觀察到血液動力學不穩定性的跡象並且不需要鴉片製劑。在大約6小時給患者拔管，他在ICU的剩餘時間是平靜的。他體驗了拔管後的中等疼痛並且隨著注射2mg的單一嗎啡，很容易控制這種疼痛。
15．一名59歲的男性患者經受了主動脈瓣狹窄的瓣膜置換。在ICU中，它接受了右旋美託咪定的輸液給藥，滴定到Ramsey鎮靜分數為3左右。他是可適應的和予以合作的。在這一點上，因為患者開始感到疼痛，所以增加了輸液的速度。重要的是，他能夠交流他對止痛的需求，給藥的快速滴定使他很快恢復了舒服。
16．一名患者是62歲的男性，紐約心臟協會定為Ⅲ級，伴有主動脈回流、左室肥大和膨脹的上行主動脈。他也患有動脈高血壓和勞累性咽痛(加拿大Ⅱ級)，並具有正常冠狀動脈造影照片。他的術前藥物是萘心安。患者經受了體溫正常的心肺分流術並伴有主動脈瓣膜的置換和Bentall操作。在6小時的操作後它平靜地放棄了泵並沒有接受術後的影響收縮力的支持。在ICU過程中是平靜的。血液動力學曲線是平滑的，沒有高血壓或心動過緩的發作。儘管患者在中斷右旋美託咪定後顯示了血壓的增加，但他是以確定的高血壓進入試驗的。
上述病例詳細說明了右旋美託咪定在危重患者鎮靜中的優點。適當的鎮靜，患者是可適應的、生理穩定和感受最小的疼痛、不適和焦慮。當前的實際是在換氣終止過程中和拔管後停止鎮靜藥來避免呼吸抑制。對右旋美託咪定時，這種實踐是沒有必要的。而且，右旋美託咪定通過除去對疼痛的恐懼來增加患者對治療介入的順應性(如，活動術或胸部理療)。對單一藥物來說，這是顯著的作用現象。
本領域普通技術人員將意識到在詳細描述特殊實施方案時，可以在不脫離本發明的精神和範圍的內作各種改良和變化。
對本領域普通技術人員而言，從對說明書的理解和本文所公開的本發明的實施中將清楚本發明的其他實施方案。值得注意所是說明書和實施例只能看作是舉例說明，對本發明真正的範圍和精神將由以下權利要求書來描述。
權利要求
1．右旋美託咪定或其藥用鹽在製備用於強化監護單位鎮靜的藥物方面的用途。
2．按照權利要求1的用途，其中右旋美託咪定或其藥用鹽基本上是唯一活性劑或是唯一活性劑。
3．按照權利要求1或2所述的用途，其中是以達到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予右旋美託咪定或其藥用鹽。
4．按照權利要求3所述的用途，其中右旋美託咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
5．按照權利要求4所述的用途，其中是給予負荷量和維持量的右旋美託咪定。
6．按照權利要求5所述的用途，其中是給人服用負荷量和維持量。
7．按照權利要求6所述的用途，其中右旋美託咪定的負荷量是0.2-2μg/kg。
8．按照權利要求7所述的用途，其中是在大約10分鐘內把負荷量給藥。
9．按照權利要求8所述的用途，其中右旋美託咪定的負荷量是1μg/kg。
10．按照權利要求6所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
11．按照權利要求10所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
12．按照權利要求11所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
13．一種對強化監護單位中患者的鎮靜方法，其中該方法包括給需要治療的患者服用右旋美託咪定或其藥用鹽。
14．按照權利要求13所述的方法，其中右旋美託咪定或其藥用鹽基本上是唯一的活性劑或是唯一的活性劑。
15．一種給強化監護單位中患者鎮靜的方法，它包括給患者服用藥物組合物，其中該藥物組合物含有活性劑和非活性劑，活性劑是由右旋美託咪定或其藥用鹽組成。
16．按照權利要求13，14或15的方法，其中以達到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予右旋美託咪定或其藥用鹽。
17．按照權利要求16所述的方法，其中右旋美託咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
18．按照權利要求17所述的方法，其中給予負荷量和維持量的右旋美託咪定。
19．按照權利要求18所述的方法，其中患者是人。
20．按照權利要求19所述的方法，其中右旋美託咪定的負荷量是0.2-2μg/kg。
21．按照權利要求20所述的方法，其中是在大約10分鐘內以負荷量給藥。
22．按照權利要求21所述的方法，其中右旋美託咪定的負荷量是1μg/kg。
23．按照權利要求19所述的方法，其中右旋美託咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
24．按照權利要求23所述的方法，其中右旋美託咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
25．按照權利要求24所述的方法，其中右旋美託咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
26．右旋美託咪定或其藥用鹽在強化監護單位鎮靜方面的用途。
27．按照權利要求26所述的用途，其中右旋美託咪定或其藥用鹽基本上是唯一的活性劑或者是唯一的活性劑。
28．按照權利要求26或27的用途，其中右旋美託咪定或其藥用鹽是以達到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量服用的。
29．按照權利要求28所述的用途，其中右旋美託咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
30．按照權利要求29所述的用途，其中是給予負荷量和維持量的右旋美託咪定。
31．按照權利要求30所述的用途，其中患者是人。
32．按照權利要求31所述的用途，其中右旋美託咪定的負荷量是0.2-2μg/kg。
33．按照權利要求32所述的用途，其中是在大約10分鐘內把負荷量給藥。
34．按照權利要求33所述的用途，其中右旋美託咪定的負荷量是1μg/kg。
35．按照權利要求31所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
36．按照權利要求35所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
37．按照權利要求36所述的用途，其中右旋美託咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
全文摘要
本發明涉及一種對強化監護單位(ICU)中的患者鎮靜的方法。該方法包括給需要治療的患者在足夠長的時期服用右旋美託咪定或其藥用鹽。而且,本發明還涉及一種通過給予右旋美託咪定或其用鹽使ICU中的患者鎮靜的方法,其中右旋美託咪定基本上是唯一活性劑或是唯一活性劑。
文檔編號C07D233/58GK1295473SQ99804627
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月31日 優先權日1998年4月1日
發明者R·安塔, R·巴昌德, E·海恩諾南 申請人:歐裡恩公司, 艾伯特實驗室