含有鈣拮抗劑和苯氧酸類化合物的藥物組合物的製作方法

2023-06-25 09:02:16

專利名稱：含有鈣拮抗劑和苯氧酸類化合物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有鈣拮抗劑和苯氧酸類化合物的藥物組合物在製備用於降血壓，或/和降血脂，或/和改變血管的順應性，或/和延緩靶器官損害的藥物中的應用。本發明屬於藥學領域。
背景技術：
心血管疾病是常見疾病，且佔人類死亡原因的首位；流行病學研究發現，多數患者同時存在高血壓和高血脂，其發生心血管疾病的風險非常高。估計有3000萬的美國患者被診斷有這兩種高發因素；在中國，對711例高血壓患者並發高脂血症的斷面調查研究中發現，高血壓並發高脂血症者186例，患病率為26.2％，顯著高於群體水平；且高血壓並發高脂血症組的心腦血管合併症患病率明顯高於正常血脂的高血壓組(王家良，等.高血壓病並發高血脂症的斷面研究.中國慢性病預防與控制，1996(1)6～8)。因此同時防治高血壓合併高血脂具有重要公共衛生意義。
然而，對於這兩種高發因素同時存在的患者，被推薦同時使用降壓及降脂藥還不到10％。在美國，有2/3以上的高血壓患者不能很好地控制血壓；在高血脂的患者中，80％以上不能把血脂控制在國家推薦的水平。據估計，有55％的高血壓患者患有高血脂，43％的高血脂患者患有高血壓。
但是，目前同時治療高血壓和高血脂的藥物組合物極少，只有輝瑞公司的苯磺酸氨氯地平/阿託伐他汀鈣(amlodipine besylate/atorvastatin calcium，Caduet)，於2004年1月剛被美國FDA批准上市。Caduet是第一個用於治療高血壓及高血脂的複方製劑，由用於治療高血壓及心絞痛的苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate，Norvasc)和降脂藥阿託伐他汀鈣(atorvastatin calcium，Lipitor)組成。這種同時治療高血壓和高血脂的藥物組合物具有較大好處，如，個體患者常常存在的動脈和相關心臟病的多種危險因素可以同時成為治療目標；只需服用一個聯合劑量可以顯著增強患者的依從性。
而輝瑞公司的Caduet只針對高血脂中的高膽固醇血症，對於同時伴有高血壓和高甘油三酯(TG)血症的患者沒有適當的選擇。近年對高甘油三酯血症在動脈粥樣硬化中意義的認識正在加深。越來越多的研究資料提示高TG血症和冠心病之間存在相關性，特別是循環中富含TG的脂蛋白的量和質的異常可能是冠心病發展過程中的關鍵因子(陳紅，等.高血壓雜誌，2003，11(suppl)41～3)。我國人群高TG患病率男性為22.9％，女性為16.5％，個別地區分別高達34.4％和27.0％，高TG是我國臨床高脂血症構成中最常見的類型，心血管病的危險因素在高TG血症患者中有聚集現象。(王薇，等.中華流行病學雜誌，2001.22(1)26～9)(張日華，等.中國全科醫學，2003，6(1)19～21)。因此，高甘油三酯血症的防治成為動脈粥樣硬化防治的重要環節。
與本發明相關的兩類藥物鈣拮抗劑和苯氧酸類藥物，它們在現有技術中，分別用於降血壓和降血脂。鈣拮抗劑用於治療高血壓已經有30年的歷史，通過抑制跨膜Ca2+內流和/或細胞內的Ca2+釋放，降低細胞內游離Ca2+濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力，使平滑肌細胞鬆弛、血管擴張，外周血管阻力降低，從而使血壓降低。臨床上鈣拮抗劑用於治療心絞痛、高血壓、心率失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。常用鈣拮抗劑有氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼魯地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)，以及地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、吲達帕胺(Indapamide)等。
臨床上苯氧酸類是治療高甘油三酯血症的首選藥物(血脂異常防治對策專題組.血脂異常防治建議.中華心血管病雜誌，1997，25169～75)，能降低極低密度脂蛋白的水平，增加脂蛋白脂酶活性，促進極低密度脂蛋白的分解代謝而降低TG水平，還能促進載脂蛋白A-I和載脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白含量增加。常用苯氧酸類藥物有括非諾貝特(fenofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、苄氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、吉非貝齊(gemfbrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、利貝特(lifibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate)、比尼貝特(binifibrate)、依託貝特(etofibrate)、美替貝特(metibride)、益多酯(etofylline Clofibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)。
在專利和科技文獻中，沒有發現鈣拮抗劑和苯氧酸類藥物兩者聯合用於預防和治療高血壓合併高血脂。

發明內容
為了解決臨床上尚缺乏有效的針對預防或治療高血壓合併高血脂的藥物問題，本發明的目的在於提供一種藥物組合物在製備用於預防或治療高血壓合併高血脂的藥物中的用途。
本發明提供的一種藥物組合物，包括(1)鈣拮抗劑及其藥用前體、活性代謝產物、或鹽類中的一種，含量為2.5～480mg；(2)苯氧酸類化合物及其藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類中的一種，含量為100～1200mg。
(3)藥劑學上可接受的載體。
本發明提供的藥物組合物中的鈣拮抗劑選自氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼魯地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)、吲達帕胺(Indapamide)，以及地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)及其藥用前體、活性代謝產物、或鹽類中的一種。優選氨氯地平、尼群地平、阿折地平、拉西地平、非洛地平、吲達帕胺中的一種，上述氨氯地平為氨氯地平、左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平或馬來酸氨氯地平中的一種。
本發明提供的藥物組合物中的鈣拮抗劑的含量分別為氨氯地平(2.5～20mg)、非洛地平(2.5～40mg)、伊拉地平(2.5～20mg)、尼卡地平(30～240mg)、硝苯地平(20～120mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～30mg)、拉西地平(2～8mg)、吲達帕胺(2.5～5mg)、阿折地平(8～32mg)、地爾硫卓(30～240mg)和維拉帕米(40～480mg)，上述物質的藥用前體、活性代謝產物、或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。
通過試驗研究和臨床資料，這些藥物在本發明中更佳的含量分別為氨氯地平(2.5～10mg)、非洛地平(2.5～20mg)、伊拉地平(2.5～10mg)、尼卡地平(60～120mg)、硝苯地平(20～60mg)、阿折地平(8～16mg)、尼群地平(10～20mg)、拉西地平(4～6mg)、吲達帕胺(2.5～5mg)、地爾硫卓(90～420mg)和維拉帕米(80～360mg)，上述物質的藥用前體、活性代謝產物、或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。
本發明提供的藥物組合物中的苯氧酸類藥物選自氯貝丁酯、利貝特、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依託貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、氯煙貝特、苄氯貝特及其藥用前體、活性代謝產物、酯類或鹽類中的一種。優選非諾貝特、環丙貝特、吉非貝齊、苄氯貝特和苯扎貝特中的一種。
通過試驗研究和臨床資料，苯氧酸類化合物的含量分別為非諾貝特(200～600mg)，吉非羅齊(300～1200mg)，氯貝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎貝特(200～600mg)，環丙貝特(100～200mg)，利貝特(25～150mg)，氯貝丁酸鋁(250～1000mg)，雙貝特(250～1000mg)，苄氯貝特(100～200mg)，依託貝特(300～900mg)上述物質的藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類含量與相應的上述物質含量等同。
本發明優選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物其中鈣拮抗劑選自氨氯地平(2.5～10mg)、尼群地平(10～20mg)、非洛地平(2.5～20mg)、阿折地平(8～32mg)、拉西地平(4～8mg)、吲達帕胺(2.5～5mg)中的一種；苯氧酸類化合物選自非諾貝特(200～600mg)，吉非貝齊(300～1200mg)，苄氯貝特(100～200mg)，環丙貝特(100～200mg)，苯扎貝特(200～600mg)中的一種。
經過大量實驗發現，藥用劑量的鈣拮抗劑和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物對治療高血壓伴高血脂有令人意想不到的效果本發明提供的藥物組合物具有明顯協同作用，其協同作用之一在於協同降壓作用，其降壓幅度大於兩單用藥的分別降壓幅度之和；其協同作用之二在於協同降血脂作用，其降脂幅度大於兩單用藥的分別降脂幅度之和；另外協同作用還表現在協同改善血管的順應性，及協同預防或延緩靶器官的損害。
因此，本發明提供了上述藥用劑量的鈣拮抗劑和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在製備用於降血壓，或/和降血脂，或/和改變血管的順應性，或/和延緩靶器官損害的藥物中的應用。
進一步，本發明還提供了上述藥用劑量的鈣拮抗劑和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在製備用於預防、治療及延緩高血壓和/或高血脂的藥物中的應用。
更進一步，因為高血壓和高血脂是諸多心腦血管疾病的主要誘因，故本發明還提供了上述藥物組合物在製備用於預防、治療及延緩由於高血壓和/或高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應用；其中所述的心腦血管疾病選自高血壓、冠心病、腦卒中、高血脂、動脈粥樣硬化、肥胖、高血糖、糖耐量異常、糖尿病、代謝症候群、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主動脈夾層、良性小動脈性腎硬化症、惡性小動脈性腎硬化症、腎功能衰竭、視網膜動脈硬化和高血壓眼底病變中的一種或幾種。
該藥物組合物的劑型包括但不限於普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應該特別指出的是，將含有苯氧酸類藥物和鈣拮抗劑的藥物組合物製成片劑、膠囊或顆粒劑。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成口服製劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑等，製成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助於將活性化合物配製成藥用製劑的賦形劑和輔藥，如澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬於本領域常識。
本發明製劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發明製劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數日服用一次。其中優選每日服用一次。
根據本發明，術語「藥物組合物」是指藥物組合物，或者是指含有本發明提供的兩個獨立藥物的藥盒。當「藥物組合物」是指含有兩個獨立藥物的藥盒時，上述「組合藥盒」是一種盒狀容器，內置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書。
本發明的有益效果是本發明提供的藥物組合物具有明顯協同作用，其協同作用在於協同降壓、協同降血脂作用、協同改善血管的順應性，及協同預防或延緩靶器官的損害。因此，本發明提供了藥用劑量的鈣拮抗劑和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在製備用於降血壓，或/和降血脂，或/和改變血管的順應性，或/和延緩靶器官損害的藥物中的應用；進一步，本發明還提供了該藥物組合物在製備用於預防、治療及延緩高血壓和/或高血脂的藥物中的應用；更進一步，本發明還提供了該藥物組合物在製備用於預防、治療及延緩由於高血壓和/或高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應用。通過本發明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫療費用，具有較好市場前景。
其藥理作用的實驗支持詳見以下具體實施方式
。
具體實施例方式
實施例1.含有氨氯地平和非諾貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(收縮壓SBP、舒張壓DBP)，採血測血清膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓伴高血脂大鼠分為模型組、氨氯地平組(0.5mg/kg)、非諾貝特組(30mg/kg)、氨氯地平+非諾貝特組(0.5mg/kg+30mg/kg)，每組20隻，分別灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次。連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給氨氯地平後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。非諾貝特單用沒有顯著降壓作用，氨氯地平非諾貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於氨氯地平或非諾貝特單用組。見表1。
給高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。氨氯地平單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，非諾貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，氨氯地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於氨氯地平或非諾貝特單用組。見表2。
給高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿一氧化氮(NO)水平降低、內皮素(ET)水平升高。氨氯地平單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。非諾貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。氨氯地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於氨氯地平或非諾貝特單用組。見表3。
綜上所述，氨氯地平與非諾貝特合用可全面改善異常血脂和血壓，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
表1 氨氯地平非諾貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響(x±s，n＝20)

與正常對照組比較，##P＜0.01；與模型組比較，**P＜0.01，與單藥組比較，▲P＜0.05表2 氨氯地平非諾貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影響(x±s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05實施例2.含有尼群地平和環丙貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠的作用用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓伴高血脂大鼠分為模型組、尼群地平組(1.0mg/kg)、環丙貝特組(2.0mg/kg)、尼群地平+環丙貝特組(1.0mg/kg+2.0mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1
表3 氨氯地平非諾貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影響(x±s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05次，連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給尼群地平後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。環丙貝特單用沒有顯著降壓作用，尼群地平環丙貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於尼群地平或環丙貝特單用組。見表4。
給二腎一夾型高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。尼群地平單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，環丙貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，尼群地平環丙貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於尼群地平或環丙貝特單用組。見表5。
給二腎一夾型高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿NO水平降低、ET水平升高。尼群地平單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。環丙貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。尼群地平環丙貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於尼群地平或環丙貝特單用組。見表6。
綜上所述，尼群地平與環丙貝特合用可全面改善異常血脂和血壓，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
表4 尼群地平環丙貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響(x±s，n＝20)

與正常對照組比較，##P＜0.01；與模型組比較，**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05表5 尼群地平環丙貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影響(x±s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05實施例3.含有非洛地平和苄氯貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過140mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓大鼠分為模型組、非洛地平組(1.0mg/kg)、苄氯貝特組(10mg/kg)、非洛地平+苄氯貝特組(1.0mg/kg+10mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次，連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給非洛地平後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。苄氯貝特單用沒有明顯降壓作用，非洛地平苄氯貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於非洛地平或苄氯貝特單用組。見表7。
表6 尼群地平環丙貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影響(x±s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05表7 非洛地平苄氯貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響(x±s，n＝20)

與正常對照組比較，##P＜0.01；與模型組比較，**P＜0.0；與單藥組比較，▲P＜0.05
給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。非洛地平單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，苄氯貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，非洛地平苄氯貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於非洛地平或苄氯貝特單用組。見表8。
表8 非洛地平苄氯貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影響(x+s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05表9 非洛地平苄氯貝特組合物對高血壓伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白排洩量、血清NO、ET水平的影響(x±s，n＝20)

與正常對照比較，##P＜0.01與模型組比較**P＜0.01；與單藥組比較，▲P＜0.05給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿NO水平降低、ET水平升高。非洛地平單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。苄氯貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。非洛地平苄氯貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於非洛地平或苄氯貝特單用組。見表9。
綜上所述，非洛地平與苄氯貝特合用可全面有效改善血脂和血壓異常，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
實施例4.含有拉西地平和非諾貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓大鼠分為模型組、拉西地平組(0.4mg/kg)、非諾貝特組(30mg/kg)、拉西地平+非諾貝特組(0.4mg/kg+30mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次。連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給拉西地平後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。非諾貝特單用沒有明顯降壓作用，拉西地平非諾貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於拉西地平或非諾貝特單用組。
給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。拉西地平單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，非諾貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，拉西地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於拉西地平或非諾貝特單用組。
給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿NO水平降低、ET水平升高。拉西地平單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。非諾貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。拉西地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於拉西地平或非諾貝特單用組。
綜上所述，拉西地平與非諾貝特合用可全面有效改善血脂和血壓異常，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
實施例5.含有吲達帕胺和苯扎貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓大鼠分為模型組、吲達帕胺組(0.5mg/kg)、苯扎貝特組(40mg/kg)、吲達帕胺+苯扎貝特組(0.5mg/kg+40mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次。連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給吲達帕胺後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。苯扎貝特單用沒有明顯降壓作用，吲達帕胺苯扎貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於吲達帕胺或苯扎貝特單用組。
給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。吲達帕胺單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，苯扎貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，吲達帕胺苯扎貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於吲達帕胺或苯扎貝特單用組。
給二腎一夾高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿NO水平降低、ET水平升高。吲達帕胺單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。苯扎貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。吲達帕胺苯扎貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於吲達帕胺或苯扎貝特單用組。
綜上所述，吲達帕胺與苯扎貝特合用可全面有效改善血脂和血壓異常，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
實施例6.含有阿折地平和非諾貝特的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓大鼠分為模型組、阿折地平組(1.6mg/kg)、非諾貝特組(30mg/kg)、阿折地平+非諾貝特組(1.6mg/kg+30mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次。連續8周，8周後測定上述指標。
結果模型組大鼠收縮壓、舒張壓均顯著高於正常對照組大鼠血壓，給阿折地平後大鼠收縮壓、舒張壓均顯著降低，與模型組相比均有顯著性差異。非諾貝特單用沒有顯著降壓作用，阿折地平非諾貝特的藥物組合物能顯著降低高血壓伴高血脂大鼠的收縮壓、舒張壓，其中降低舒張壓的效果優於阿折地平或非諾貝特單用組。
給高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠血清TG、VLDL均顯著升高。阿折地平單用對大鼠TG、VLDL沒有明顯影響，非諾貝特單用能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，阿折地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果優於阿折地平或非諾貝特單用組。
給高血壓大鼠飼餵高脂飼料，大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量顯著增加、血漿NO水平降低、ET水平升高。阿折地平單用能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量，而對大鼠血漿NO、ET水平無明顯影響。非諾貝特單用能顯著升高大鼠血漿NO水平、降低ET水平，而對大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量無明顯影響。阿折地平非諾貝特組合物能顯著降低大鼠24小時尿微量白蛋白排洩量、提高血漿NO水平、降低ET水平，其效果優於阿折地平或非諾貝特單用組。
綜上所述，阿折地平與非諾貝特合用可全面改善異常血脂和血壓，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
實施例7.含有阿折地平和吉非貝齊的藥物組合物對高血壓伴高血脂大鼠血壓、血脂的影響用0.2mm銀夾狹窄SD大鼠左腎動脈，8～10周後大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物，另取20隻正常大鼠作為正常對照組。給高血壓大鼠飼餵高脂飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎飼料88.5％)，正常對照組大鼠飼餵普通飼料。4周後，測定大鼠血壓(SBP、DBP)，採血測血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根據血壓和血脂水平(主要為DBP、TG、VLDL)將高血壓大鼠分為模型組、阿折地平組(1.6mg/kg)、吉非貝齊組(60mg/kg)、阿折地平+吉非貝齊組(1.6mg/kg+60mg/kg)，每組20隻，灌胃給藥，容量為1ml/100g，每日1次。連續8周，8周後測定上述指標。
結果表明阿折地平和吉非貝齊合用可全面有效改善血脂和血壓異常，改善血管順應性，延緩靶器官損害，全面控制心血管疾病危險因素。
實施例8.製備含有2.5mg吲達帕胺和100mg環丙貝特的複方吲達帕胺環丙貝特片處方吲達帕胺2.5g環丙貝特100g乳糖40g微晶纖維素 40g羧甲基澱粉鈉50g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂適量製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取2.5g吲達帕胺、200g環丙貝特，加入40g乳糖、40g微晶纖維素，50g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，60℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2～3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，用壓片機壓製成1000片。
實施例9.製備含有10mg尼群地平和200mg微粒化非諾貝特的複方尼群地平非諾貝特膠囊處方尼群地平10g微粒化非諾貝特 200g微晶纖維素 50g澱粉50gPVP 20g
10％澱粉漿 適量微粉矽膠適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量尼群地平、微粒化非諾貝特、微晶纖維素、澱粉和PVP粉碎過篩，混合均勻，用適量的10％澱粉漿製成軟材，制粒、40℃～60℃乾燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規方法填充1000粒膠囊即得。
實施例10.製備含有2.5mg苯磺酸氨氯地平和200mg微粒化非諾貝特的複方氨氯地平非諾貝特片處方苯磺酸氨氯地平 2.5g微粒化非諾貝特 200g乳糖50g微晶纖維素 50g低取代羥丙基纖維素 40g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取2.5g苯磺酸氨氯地平、200g微粒化非諾貝特，加入50g乳糖、50g微晶纖維素，40g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，60℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2～3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，用壓片機壓製成1000片。
實施例11.製備含有5mg苯磺酸左旋氨氯地平和200mg微粒化非諾貝特的複方左旋氨氯地平非諾貝特片處方苯磺酸左旋氨氯地平 5g微粒化非諾貝特 200g微晶纖維素 40g澱粉20g羧甲基澱粉鈉40g10％澱粉漿 適量硬脂酸鎂1％製備方法將原、輔料粉碎過120篩，稱取處方量苯磺酸左旋氨氯地平、微粒化非諾貝特、微晶纖維素、澱粉和羧甲基澱粉鈉粉碎過篩，混合均勻，用適量的10％澱粉漿製成軟材，制粒、40℃～60℃乾燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法壓成1000片即得。
實施例12.製備含有10mg馬來酸氨氯地平和300mg非諾貝特的複方氨氯地平非諾貝特片處方馬來酸氨氯地平 10g非諾貝特300g微晶纖維素 50g低取代羥丙基纖維素 50g微粉矽膠適量硬脂酸鎂適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量馬來酸氨氯地平、非諾貝特、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠和硬酯酸鎂，混合均勻，粉末直接壓成1000片即得。
實施例13.製備含有10mg非洛地平和100mg苄氯貝特的複方非洛地平苄氯貝特膠囊處方非洛地平10g苄氯貝特100g微晶纖維素 60g羧甲基澱粉鈉40g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂適量製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取10g非洛地平、100g苄氯貝特，加入60g微晶纖維素、40g羧甲基澱粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，60℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。
實施例14.製備含有8mg阿折地平和300mg非諾貝特的複方阿折地平非諾貝特片處方阿折地平8g非諾貝特300g磷酸氫鈣120g羧甲基澱粉鈉40g10％澱粉漿 適量硬脂酸鎂適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量阿折地平、非諾貝特、磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉粉碎過篩，混合均勻，用適量的10％澱粉漿製成軟材，制粒、40℃～60℃乾燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法壓成1000片即得。
實施例15.製備含有4mg拉西地平和200mg微粒化非諾貝特的複方拉西地平非諾貝特膠囊處方拉西地平 4g微粒化非諾貝特200g微晶纖維素200g預膠化澱粉40g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量拉西地平、微粒化非諾貝特、微晶纖維素、預膠化澱粉，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，60℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。
實施例16.製備含有5mg非洛地平和600mg吉非貝齊的複方非洛地平吉非貝齊片處方非洛地平5g吉非貝齊600g乳糖60g澱粉60gPVPP30g
10％澱粉漿 適量硬脂酸鎂適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量非洛地平、吉非貝齊、乳糖、澱粉和PVPP粉碎過篩，混合均勻，用適量的10％澱粉漿製成軟材，制粒、40℃～60℃乾燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法壓成1000片即得。
實施例17.製備含有10mg非洛地平和400mg苯扎貝特的複方非洛地平非諾貝特片處方非洛地平10g苯扎貝特400g微晶纖維素 50g澱粉20g羧甲基澱粉鈉20g10％澱粉漿 適量微粉矽膠適量製備方法同實施例16。
實施例18.製備含有2.5mg吲達帕胺和200mg微粒化非諾貝特的複方吲達帕胺非諾貝特片處方吲達帕胺100g微粒化非諾貝特 300g微晶纖維素 100g預膠化澱粉 50g羧甲基澱粉鈉30g微粉矽膠適量硬脂酸鎂適量製備方法將原、輔料粉碎過120目篩，稱取處方量吲達帕胺、微粒化非諾貝特、微晶纖維素、預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠和硬酯酸鎂，混合均勻，粉末直接壓成1000片即得。
權利要求
1.含有藥用劑量的鈣拮抗劑、藥用劑量的苯氧酸類藥物及藥劑學上可接受的載體的組合物在製備具有協同降血壓作用、或/和協同降血脂作用、或/和協同改變血管的順應性作用，或/和協同延緩靶器官損害作用的藥物中的應用。
2.根據權利要求1中所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的鈣拮抗劑選自氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼莫地平、尼伐地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯地平、阿折地平、吲達帕胺、地爾硫卓、維拉帕米，及其藥用前體、活性代謝產物、或鹽類中的一種，含量為2.5～480mg。
3.根據權利要求1中所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的苯氧酸類化合物選自氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依託貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、氯煙貝特、苄氯貝特，及其藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類中的一種，含量為100～1200mg。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的鈣拮抗劑化合物選自2.5～10mg氨氯地平/左旋氨氯地平、10～20mg尼群地平、8～16mg阿折地平、4～8mg拉西地平、2.5～20mg非洛地平、2.5～5mg吲達帕胺中的一種。
5.根據權利要求1～4任一所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的苯氧酸類化合物選自200～600mg苯扎貝特、300～1200mg吉非貝齊、200～600mg非諾貝特、100～200mg環丙貝特、100～200mg苄氯貝特中的一種。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述藥物組合物的製藥劑型為口服製劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
7.含有藥用劑量的鈣拮抗劑、藥用劑量的苯氧酸類藥物及藥劑學上可接受的載體的組合物在製備用於預防、治療及延緩高血壓或/和高血脂，以及由高血壓或/和高血脂引起的心腦血管疾病藥物中的應用。
8.根據權利要求7中所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的鈣拮抗劑選自氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼莫地平、尼伐地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯地平、阿折地平、吲達帕胺、地爾硫卓、維拉帕米，及其藥用前體、活性代謝產物、或鹽類中的一種，含量為2.5～480mg。
9.根據權利要求7中所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的苯氧酸類化合物選自氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依託貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、氯煙貝特、苄氯貝特，及其藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類中的一種，含量為100～1200mg。
10.根據權利要求7或8所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的鈣拮抗劑化合物選自2.5～10mg氨氯地平/左旋氨氯地平、10～20mg尼群地平、8～16mg阿折地平、4～8mg拉西地平、2.5～20mg非洛地平、2.5～5mg吲達帕胺中的一種。
11.根據權利要求7～10中任一所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的苯氧酸類化合物選自200～600mg苯扎貝特、300～1200mg吉非貝齊、200～600mg非諾貝特、100～200mg環丙貝特、100～200mg苄氯貝特中的一種。
12.根據權利要求7所述的藥物組合物的應用，其特徵在於所述的心腦血管疾病選自高血壓、冠心病、腦卒中、高血脂、動脈粥樣硬化、肥胖、高血糖、糖耐量異常、糖尿病、代謝症候群、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主動脈夾層、良性小動脈性腎硬化症、惡性小動脈性腎硬化症、腎功能衰竭、視網膜動脈硬化和高血壓眼底病變中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種藥物組合物的用途，即含有藥用劑量的鈣拮抗劑、藥用劑量的苯氧酸類藥物及藥劑學上可接受的載體的組合物在製備具有協同降血壓作用、或/和協同降血脂作用、或/和協同改變血管的順應性作用，或/和協同延緩靶器官損害作用的藥物中的應用。本發明還涉及該藥物組合物在製備用於預防、治療及延緩心腦血管疾病，尤其對高血壓伴有高血脂患者藥物中的應用。通過本發明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫療費用，具有較好市場前景。
文檔編號A61P9/00GK1891296SQ20051008167
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月6日 優先權日2005年7月6日
發明者陳光亮, 王琳琳, 段炎炎, 李莉 申請人:安徽省現代中藥研究中心