作為組胺H₃受體調節劑的四氫異喹啉化合物的製作方法

2023-06-25 04:57:26 2

專利名稱：作為組胺H3受體調節劑的四氫異喹啉化合物的製作方法
專利說明作為組胺H3受體調節劑的四氫異喹啉化合物 發明領域 本發明涉及某些四氫異喹啉化合物，包含它們的藥用組合物，和使用它們治療由組胺H3受體介導的疾病、障礙和病症的方法。

背景技術：
組胺H3受體最初被描述為中樞神經系統(CNS)中的突觸前自身受體(Arrang，J.-M.等.Nature 1983，302，832-837)，控制組胺的合成和釋放。組胺H3受體主要表達在哺乳動物中樞神經系統(CNS)，少量表達在周圍組織如血管平滑肌中。
因此，根據用已知的組胺H3拮抗劑(如噻普醯胺)進行的動物藥理學及其它實驗已提出組胺H3拮抗劑和反激動劑的幾種適應症。(參閱Krause等和Phillips等在″The Histamine H3 Receptor-A Target for NewDrugs(組胺H3受體-新藥的靶標)″，Leurs，R.和Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998，175-196和197-222頁；Morisset，S.等Nature 2000，408，860-864.)這些疾病包括例如認知障礙、睡眠障礙、精神病及其它疾病。
例如，已顯示組胺H3拮抗劑具有與抑鬱症的幾種主要症狀有關的藥理學活性，所述症狀包括睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡)和認知困難(如記憶和注意力集中缺陷)，如上所述。綜述可參閱Celanire，S.Drug Discovery Today 2005，10(23/24)，1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113；Bonaventure，P.等Biochem.Pharm.2007，73，1084-1096；和Letavic，M.A.等Prog.Med.Chem.1996，44，181-206。仍然需要具有所需藥學特性的有效的組胺H3受體調節劑。
四氫異喹啉異羥肟酸已被描述於國際專利申請公開號WO2005/108367。在國際專利申請公開號WO 01/12187中已將四氫異喹啉苯甲酸衍生物描述為PPAR受體拮抗劑。四氫異喹啉二醯胺描述於國際專利申請公開號WO 96/29309中。作為組胺H3受體和5-羥色胺轉運體調節劑的四氫異喹啉已被描述於國際專利申請公開號WO2006/066197(等同於美國專利申請公開號US 2006/0194837)和WO2006/138604(等同於美國專利申請公開號US 2006/0293316)，作為組胺H3受體和5-羥色胺轉運體調節劑的萘啶已被描述於國際專利申請公開號WO 2006/138714(等同於美國專利申請公開號US2006/0287292)。四氫異喹啉作為組胺H3受體拮抗劑已被描述於國際專利申請公開號WO 02/076925和國際專利申請公開號WO2004/026837，和Jesudason，CD.等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(13)，3415-3418)。
發明概述 現在已發現某些四氫異喹啉衍生物具有組胺H3受體調節活性。因此，本發明涉及分別通過附屬的獨立和從屬權利要求限定的一般和優選實施方案，其通過引用結合到本文中。
在本發明一個總體方面，涉及以下式(I)化合物
其中 R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一個是-H； 其中L是C(O)或CH2；和 -N(R3)R4是下列部分其中一種
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自獨立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd與它們連接的氮結合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或嗎啉基；且 Rb是-C1-4烷基或-C3-7環烷基； R5是-H，C1-4烷基，C3-7環烷基，-CH2-苯基，-CH2-(單環雜芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7環烷基，-C(O)-(單環雜環烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(單環雜芳基)，-C(O)CH2-C3-7環烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(單環雜芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基； 其中R5中的每個環烷基，苯基，單環雜芳基，或單環雜環烷基未被取代或被1或2個獨立選自-C1-4烷基、-CF3、滷代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7環烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自獨立是H或-C1-4烷基； 前提是式(I)化合物包含至少一個不是醯胺、氨基甲醯基、氰基、硝基或磺醯氨基一部分的氮原子； 或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物。
在另一個總體方面，本發明涉及各自包含以下成分的藥用組合物(a)有效量的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
在另一個總體方面，本發明涉及治療患有或診斷出由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或病症的受試者的方法，包括給予需要這樣治療的受試者有效量的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物。
在本發明方法的某些優選實施方案中，所述疾病、障礙或病症選自認知障礙、睡眠障礙、精神病及其它疾病。
從以下詳述和通過實施本發明將清楚本發明的其它實施方案、特徵和優點。
詳述 通過參考以下描述，包括以下術語表和最後的實施例，將更全面地理解本發明。為簡單起見，在本說明書中引用的出版物的公開(包括專利)通過引用結合到本文中。
用於本文時，術語「包括」、「包含」和「含有」以其開放、非限制性含義用於本文。
術語「烷基」指在鏈內具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me，也可以用鍵″/″在結構上表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，和根據本領域一般技術和本文提供的教導將視為等同於上述任何一種實例的基團。
術語「環烷基」指每個碳環具有3-12個環原子的飽和或部分飽和的單環、稠合多環，或螺多環碳環。環烷基的例示性實例包括以下部分，採用適當鍵合部分的形式
「雜環烷基」指飽和或部分飽和的單環結構，每個環結構具有4-7個選自碳原子和至多2個選自氮、氧和硫的雜原子的環原子。環結構在硫環成員上可任選包含至多2個氧代基。採用適當鍵合部分形式的例示性部分包括
術語「雜芳基」指每個雜環具有3-12個環原子的單環、稠合雙環或稠合多環的芳族雜環(環結構具有選自碳原子和至多4個選自氮、氧和硫的雜原子的環原子)。雜芳基的例示性實例包括以下部分，採用適當鍵合部分的形式
本領域技術人員將理解上文列出或舉例的環烷基、雜環烷基和雜芳基並非窮舉，也可以選擇這些限定術語範圍內的其它基團。
術語「滷素」代表氯、氟、溴或碘。術語「滷代基」代表氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
術語「取代的」指特定基團或部分攜帶一個或多個取代基。術語「未被取代的」指特定基團不攜帶取代基。術語「任選取代的」指特定基團未被取代或被一個或多個取代基取代。當術語「取代的」用於描述結構系統時，指在系統上任何化學價允許的位置發生取代。在其中沒有明確指出特定部分或基團是被任選取代或被任何特定取代基取代的情況下，應理解此類部分或基團預計未被取代。
本文給定的任何結構式預計代表具有該結構式描述的結構以及某些變化或形式的化合物。具體來講，本文任何給定式的化合物可具有不對稱中心，因此存在不同對映體形式。通式化合物的所有旋光異構體和立體異構體及其混合物都在該通式的範圍內。因此，本文任何給定式預計代表外消旋化合物，一種或多種對映體形式，一種或多種非對映體形式，一種或多種阻轉異構體形式，及其混合物。而且，某些結構可作為幾何異構體(即順式和反式異構體)，作為互變異構體，或作為阻轉異構體存在。另外，本文任何給定式意欲包括此類化合物的水合物、溶劑合物和多晶形，及其混合物。
本文任何給定式還預計代表化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有本文給定式描述的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替之外。可摻入本發明化合物內的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl和125I。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(優選用14C)、反應動力學研究(如用2H或3H)、檢測或顯像技術[如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射計算機斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或底物組織分布測定，或用於患者的放射性治療。具體來講，18F或11C標記的化合物可特別優選用於PET或SPECT研究。而且，用較重同位素如氘(即2H)取代，可通過更大的代謝穩定性提供某些治療優點，例如增加體內半衰期或減少劑量需求。通常可用很容易獲得的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑，通過實施公開於下文描述的方案或實施例和製備方法的程序，製備本發明的同位素標記化合物及其前藥。
當提到本文任何給定式時，從一組可能選項中選擇指定變量的具體部分時，預計不限定該變量在其他地方出現時的選擇部分。換句話說，當變量不止一次地出現時，從指定目錄的選擇獨立於對相同變量在式中其他地方的選擇。
在式(I)的優選實施方案中，R1是-L-N(R3)R4且R2是-H。
在優選實施方案中，L是C(O)。
在優選實施方案中，-N(R3)R4是下列部分其中一種
其中Ra和Rb如式(I)限定。
在優選實施方案中，Ra是-H，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，1-羥基-1-甲基-乙基，-OH，二甲氨基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基。
在優選實施方案中，Rb是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。
在優選實施方案中，-N(R3)R4是4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，4-環戊基-哌嗪-1-基，4-環己基-哌嗪-1-基，八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-環丁基-哌嗪-1-基，4-異丙基-哌嗪-1-基，4-環丙基-哌嗪-1-基，4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基，4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基，六氫-吡咯並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-二甲氨基-哌啶-1-基，3-二甲氨基-吡咯烷-1-基，[1，4′]聯哌啶-1′-基，4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基，N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)，2-叔丁氧基羰基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基，1-叔丁氧基羰基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，2-叔丁氧基羰基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-5-基，六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基，2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基，六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，5-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基，5-環丁基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基，1-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，4-叔丁基-哌啶-1-基，或4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。在又一個優選實施方案中，-N(R3)R4是4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-環丁基-哌嗪-1-基，4-異丙基-哌嗪-1-基，4-環丙基-哌嗪-1-基，4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基。
在優選實施方案中，R5是-H，甲基，乙基，丙基，或異丙基。在又一個優選實施方案中，R5是環丙基，環丁基，或環戊基。在還有其它優選實施方案中，R5是苯甲基，噻吩-3-基甲基，或呋喃-3-基甲基。在還有其它優選實施方案中，R5是乙醯基，丙醯基，丁醯基，或2，2-二甲基丙醯基。在還有其它優選實施方案中，R5是環丙烷羰基，環丁烷羰基，環戊烷羰基，或環己烷羰基。在還有其它優選實施方案中，R5是四氫呋喃-2-羰基，四氫呋喃-3-羰基，或哌啶-4-羰基。在還有其它優選實施方案中，R5是苯甲醯基，呋喃-3-羰基，或噻吩-3-羰基。在還有其它優選實施方案中，R5是2-環戊基-乙醯基，苯基乙醯基，或2-呋喃-2-基-乙醯基。在還有其它優選實施方案中，R5是叔丁氧羰基。在還有其它優選實施方案中，R5是乙磺醯基，丙-1-磺醯基，丙-2-磺醯基，或苯磺醯基。
在某些優選實施方案中，式(I)化合物選自 及其藥學上可接受的鹽。
本發明還包括式(I)化合物、優選上文描述的那些化合物和本文舉例的具體化合物的藥學上可接受的鹽，和用此類鹽治療的方法。
「藥學上可接受的鹽」指式(I)代表的化合物的游離酸或鹼的鹽，非毒性、生物學上可耐受，或者生物學上適合給予受試者。通常參閱S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts(藥用鹽)″，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse(藥用鹽、特性、選擇和使用手冊)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。藥學上可接受的鹽的實例是藥理學上有效並適合接觸患者組織、不產生過度毒性、刺激性或過敏反應的那些鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團、足夠鹼性的基團，或者兩種類型的官能團，因此與多種無機或有機鹼、無機和有機酸反應，以形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽(propiolate)，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，枸櫞酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，和扁桃酸鹽。
如果式(I)化合物包含鹼性氮，則可用本領域可獲得的任何合適方法製備所需藥學上可接受的鹽，例如，用無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，硼酸，磷酸等)或用有機酸處理游離鹼，所述有機酸如乙酸，苯基乙酸，丙酸，硬脂酸，乳酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，羥乙基磺酸，琥珀酸，纈草酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，油酸，棕櫚酸，月桂酸，吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)，α-羥酸(如扁桃酸、枸櫞酸或酒石酸)，胺基酸(如天冬氨酸或穀氨酸)，芳族酸(如苯甲酸，2-乙醯氧基苯甲酸，萘甲酸，或肉桂酸)，磺酸(如月桂基磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸)，例如本文作為實例給定的那些酸的任何相容性混合物，以及根據本專業一般技術水平視為等同或可接受的替代品的任何其它酸及其混合物。
如果式(I)化合物是酸，如羧酸或磺酸，可用任何合適方法製備所需藥學上可接受的鹽，例如用無機或有機鹼處理游離酸，所述鹼如胺(伯、仲或叔)，鹼金屬氫氧化物，鹼土金屬氫氧化物，例如本文作為實例給定的那些鹼的任何相容性混合物，以及根據本專業一般技術水平視為等同或可接受的替代品的任何其它鹼及其混合物。合適的鹽的例示性實例包括衍生自胺基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯、仲和叔胺以及環胺如苯甲胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪的有機鹽，和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。
本發明還涉及式(I)化合物藥學上可接受的前藥，和應用此類藥學上可接受的前藥的治療方法。術語「前藥」指指定化合物的前體，其在給予受試者之後，在體內通過化學或生理學過程如溶劑分解或酶裂解，或者在生理條件下得到所述化合物(如處於生理學pH中的前藥轉化為式(I)化合物)。「藥學上可接受的前藥」是非毒性、生物學上可耐受和生物學上適合給予受試者的前藥。選擇和製備合適前藥衍生物的例示性程序描述於例如″Design of Prodrugs(前藥的設計)″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前藥實例包括具有胺基酸殘基，或者兩個或多個(如2、3或4個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物，所述殘基通過醯胺或酯鍵與式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧基共價結合。胺基酸殘基的實例包括20種天然存在的胺基酸(常用3個字母符號表示)，以及4-羥基脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基組氨酸，戊氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸同型半胱氨酸，同型絲氨酸，鳥氨酸和蛋氨酸碸。
例如，可通過將式(I)結構的游離羧基衍生為醯胺或烷基酯製備其它類型的前藥。醯胺的實例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些醯胺。仲胺包括5-或6-元雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺的實例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些醯胺。本發明的酯實例包括C1-7烷基，C5-7環烷基，苯基，和苯基(C1-6烷基)酯。優選酯包括甲酯。還可通過用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷醯氧基甲氧羰基在內的基團衍生游離羥基製備前藥，按照如描述於Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115的方法進行。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可得到前藥。羥基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可得到前藥。將羥基衍生為(醯氧基)甲醚和(醯氧基)乙醚，其中醯基可以是被一種或多種醚、胺或羧酸官能團任選取代的烷基酯，或其中醯基是如上所述的胺基酸酯，也可用於得到前藥。這種類型前藥的製備方法描述於J.Med.Chem.1996，39，10。還可將游離胺衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有這些前藥部分都可包含包括醚、胺和羧酸官能團在內的基團。
本發明還涉及式(I)化合物的藥學活性代謝物，也可用於本發明的方法。「藥學活性代謝物」指式(I)化合物或其鹽在體內代謝的藥學活性產物。可用本領域已知或可獲得的常規技術確定化合物的前藥和活性代謝物。參閱如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan，等，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(前藥的設計)(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(前藥的設計和應用、藥物設計和開發)(Krogsgaard-Larsen等，eds.，Harwood Academic Publishers，1991). 本發明的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥和藥學活性代謝物可作為組胺H3受體調節劑用於本發明的方法。作為此類調節劑，化合物可充當拮抗劑、激動劑或反激動劑。「調節劑」既包括抑制劑也包括活化劑，其中「抑制劑」指降低、預防、鈍化、脫敏或下調組胺H3受體表達或活性的化合物，「活化劑」是增加、激活、促進、致敏或上調組胺H3受體表達或活性的化合物。
術語「治療」或「治療的」用於本文指將本發明的活性劑或組合物給予受試者，通過調節組胺H3受體活性用於實現治療或預防效益的目的。治療包括逆轉、改善、緩解、抑制由組胺H3受體活性的調節介導的疾病、障礙或病症或者此類疾病、障礙或病症的一種或多種症狀的進展，減輕其嚴重度，或者預防它們。術語「受試者」指需要這樣治療的哺乳動物患者，如人。
因此，本發明涉及用本文所述化合物治療受試者的方法，所述受試者診斷出或患有由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或病症，如認知障礙，睡眠障礙，精神障礙及其它疾病。症狀或疾病狀態預計包括在「病症、障礙或疾病」的範圍內。
認知障礙包括例如痴呆，阿爾茨海默病(Panula，P.等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)，認知功能障礙，輕度認知缺陷(前痴呆)，注意力缺陷多動障礙(ADHD)，注意力缺陷障礙，以及學習和記憶障礙(Barnes，J.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。學習和記憶障礙包括，例如學習缺陷，記憶缺陷，年齡相關性認知減退，和記憶喪失。已顯示H3拮抗劑在多種記憶測試中可改善記憶，所述測試包括小鼠的高架十字迷宮測試(Miyazaki，S.等，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)，雙試驗位置識別任務(Orsetti，M.等，Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)，小鼠的被動迴避測試(Miyazaki，S.等，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠的八臂迷宮測試(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。而且，自發性高血壓大鼠(注意力缺陷障礙的學習缺陷的動物模型)中，顯示H3拮抗劑可改善記憶(Fox，G.B.等，Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障礙包括例如失眠，睡眠紊亂，發作性睡病(伴隨或不伴隨猝倒)，猝倒症，睡眠/喚醒穩態的障礙，特發性嗜睡，過度日間睡眠(EDS)，晝夜節律障礙，疲勞，嗜睡，時差症候群(時差延遲)，和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠缺陷可由各種原因引起或與各種原因相關，例如睡眠呼吸暫停，圍絕經期激素變化，帕金森病，多發性硬化(MS)，抑鬱症，化療，或輪班工作制。
精神障礙包括例如精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)，包括認知缺陷和與精神分裂症有關的負性症狀，雙相障礙，躁狂症，抑鬱症(Lamberti，C.等，Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.等，Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(還參閱Stark，H.等，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.等，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及其中引用的文獻)，包括雙相抑鬱症，強迫症，和創傷後精神緊張性障礙。
其它障礙包括，例如運動病，眩暈(如眩暈或良性體位性眩暈)，耳鳴(tinitus)，癲癇(Yokoyama，H.等，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)，偏頭痛，神經源性炎症，神經性疼痛，唐氏症候群，癲癇發作，進食障礙(Machidoh，H.等，Brain Res.1992，590，180-186)，肥胖，藥物濫用，運動障礙(如多動腿症候群)，和眼相關性障礙(如黃斑變性和視網膜色素沉著)。
作為組胺H3受體調節劑，本發明的化合物特別可用於治療或預防抑鬱症、睡眠紊亂、發作性睡病、疲勞、嗜睡、認知缺陷、記憶缺陷、記憶喪失、學習缺陷、注意力缺陷障礙，和進食障礙。
在本發明的治療方法中，將有效量的至少一種本發明化合物給予患有或診斷出具有此類疾病、障礙或病症的受試者。「有效量」指在需要對指定疾病、障礙或病症進行這樣治療的患者中，足以總體產生所需治療或預防效益的量或劑量。通過常規方法如建立模型、劑量增加研究或臨床試驗，並考慮常規因素如給藥或藥物遞送的方式或途徑，化合物的藥代動力學，疾病、障礙或病症的嚴重度和過程，受試者以前和目前接受的治療，受試者的健康狀況和對藥物的反應，以及主治醫生的判斷，可確定本發明化合物的有效量或劑量。劑量範圍的實例是每天每公斤受試者體重約0.001-約200mg化合物，優選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，以單劑量或分開的劑量單位給藥(如BID、TID、QID)。對於70-kg的人，合適劑量的例示性範圍是約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天。
一旦出現患者疾病、障礙或病症的改善，可調節劑量進行預防或維持性治療。例如，可根據症狀將給藥劑量或頻率或者兩者都減少至維持所需治療或預防作用的水平。當然，如果症狀已減輕至適當水平，可停止治療。但是，患者可能因為症狀的任何復發而需要長期間斷治療。
另外，本發明化合物可與其它活性成分聯合用於治療以上疾病。在例示性實施方案中，其它活性成分是已知或發現可有效治療由組胺H3受體活性介導的病症、障礙或疾病的那些活性成分，或者對於與具體病症、障礙或疾病有關的另一種目標有活性的活性成分，如H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、託吡酯(TOPAMAXTM)，和神經遞質調節劑如5-羥色胺-去甲腎上腺素重吸收抑制劑、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素能重吸收抑制劑、非選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(NSSRI)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(ARICEPTTM)、卡巴拉汀或加蘭他敏(REMINYLTM))，或莫達非尼。該組合可用於增強功效(如將增強本發明化合物效應或有效性的化合物包括在該組合中)，減少一種或多種副作用，或者減少本發明化合物的所需劑量。
更具體來講，本發明化合物與莫達非尼組合可用於治療發作性睡病，過度日間睡眠(EDS)，阿爾茨海默病，抑鬱症，注意力缺陷障礙，MS-相關性疲勞，麻醉後東倒西歪(post-anesthesia grogginess)，認知缺陷，精神分裂症，腦性麻痺相關性痙攣狀態，年齡相關性記憶減退，特發性嗜睡，或時差症候群。優選組合方法每劑量使用約20-300mg莫達非尼。
在另一個實施方案中，本發明化合物聯合託吡酯可用於治療肥胖。優選組合方法每劑量使用約20-300mg託吡酯。
本發明化合物單獨或與一種或多種其它活性成分聯合用於配製本發明的藥用組合物。本發明的藥用組合物包含(a)有效量的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
「藥學上可接受的賦形劑」指加入藥理學組合物內或用作溶媒、載體或稀釋劑以促進本發明化合物給藥的非毒性、生物學上可耐受和在生物學上適合給予受試者的物質，如惰性物質，並與其可相容。賦形劑實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
通過使用合適的藥用賦形劑和本領域技術人員現在或以後已知或可獲得的調配技術，可製備含有一個或多個劑量單位的本發明化合物的藥用組合物遞藥形式。可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過吸入以本發明的方法給予組合物。
製劑可採用片劑、膠囊、扁囊、糖衣片、散劑、粒劑、錠劑、用於重新配製的粉劑、液體製劑或栓劑形式。優選配製的組合物用於靜脈內輸注、局部給藥或口服給藥。
對於口服給藥，可提供片劑或膠囊形式，或者作為溶液、乳液或混懸液的本發明化合物。為了製備口服組合物，可配製化合物以得到例如約每天0.01-約100mg/kg的劑量，或者每天約0.05-約35mg/kg，或者每天約0.1-約10mg/kg。
口服片劑可包含本發明化合物，與其混合的是藥學上可接受的賦形劑，如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉、微晶纖維素和海藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可包括澱粉和明膠。如果存在潤滑劑，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可將片劑用材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣以延遲在胃腸道的吸收，或者可用腸溶衣包衣。
用於口服給藥的膠囊包括硬和軟明膠膠囊。為了製備硬明膠膠囊，可使本發明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。通過使本發明化合物與水、油(如花生油或橄欖油)、液狀石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合，可製備軟明膠膠囊。
用於口服給藥的液體可採用混懸液、溶液、乳液或糖漿劑的形式，或者可作為幹製品提供，在使用前用水或其它合適的溶媒重新配製。此類液體組合物可任選包含藥學上可接受的賦形劑如懸浮劑(例如山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁明膠等)；非水性溶媒，如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)；溼潤劑如卵磷脂；和調味劑或著色劑(如果需要)。
本發明化合物還可通過非口服途徑給藥。例如，可將組合物配製成栓劑用於直腸給藥。對於胃腸外使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑，可將本發明化合物提供在無菌水溶液或混懸液中，緩衝至合適的pH和等滲性，或者提供在胃腸外可接受的油中。合適的水性溶媒包括林格氏液和等滲氯化鈉。可將此類形式提供為單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置，提供為多劑量形式如小瓶(從中可抽取適當劑量)，或提供為固體形式或預濃縮劑(可用於製備注射用製劑)。例示性輸注劑量範圍是約1-1000μg/kg/分鐘化合物，與其混合的是藥用載體，輸注期為幾分鐘至幾天。
對於局部給藥，可使化合物與藥用載體以約0.1％至約10％藥物/溶媒的濃度混合。本發明化合物的另一種給藥方式可利用貼劑製劑實現經皮遞藥。
或者可將本發明化合物以本發明方法通過吸入、經鼻或口服途徑給藥，如在還含有合適載體的噴霧製劑中給藥。
現在將通過參考以下通用製備例示性合成方案及其後具體實施例描述用於本發明方法的例示性化合物。技術人員將理解為了獲得本文的各種化合物，可適當選擇原料以便最終所需的取代基被攜帶通過反應流程，根據需要進行保護或不保護，以得到所需產物。或者，在最終所需取代基的位置，可能需要或優選使用可攜帶通過反應流程並且必要時用所需取代基置換的合適基團。除非另外說明，否則變量如上文關於式(I)的限定。反應可在溶劑熔點與回流溫度之間，優選在0℃與溶劑回流溫度之間進行。
方案A
用市售獲得的烷基酯取代的四氫-異喹啉衍生物(如A1)製備式(I)化合物的某些實施方案，如醯胺A5，如方案A顯示。在標準條件下安裝合適的氮保護基團得到被保護的胺A2。優選PG是叔丁氧羰基。在通用條件下水解酯部分得到酸A3或其相應的鹽。使酸A3與合適的胺HNR3R4偶合得到醯胺A4。優選反應條件包括例如1)在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-羥基苯並三唑(HOBt)處理；或者2)形成混合酸酐，接著用胺HNR3R4處理。在本領域已知的條件下脫除PG保護基團得到醯胺A5。
方案B
製備式(I)化合物的其它實施方案，如化合物B1(其中R10是C1-4烷基，C3-7環烷基，-CH2-苯基，或-CH2-(單環雜芳基)，B2(其中R11是-C1-4烷基，-C3-7環烷基，-(單環雜環烷基)，-苯基，-(單環雜芳基)，-CH2-C3-7環烷基，-CH2-苯基，或-CH2-(單環雜芳基)，和B3(其中R12是C1-4烷基或苯基)，如方案B顯示。用合適的醛或酮使胺A5還原性氨化得到胺B1。優選條件包括在溶劑如1，2-二氯乙烷(DCE)中用還原劑如NaBH(OAc)3或NaCNBH3處理，具有任選添加劑如乙酸或路易士酸(如ZnCl2)。如下形成醯胺B2例如1)在溶劑如二氯甲烷(DCM)中，在合適的鹼如三乙胺的存在下使胺A5與醯基氯R11C(O)Cl反應；2)在肽偶合條件下使胺A5與酸R11CO2H反應；或者3)製備相應的混合酸酐，使其與R11-OH反應。在溶劑如DCM中，在合適的鹼(如三乙胺)的存在下，使胺A5與磺醯氯R12SO2Cl反應，合成磺醯胺B3。
方案C
根據方案C製備式(I)化合物的其它實施方案，如化合物C3)。用描述於方案B的方法使酯A1反應，得到R5-取代的酯C1。按照方案A描述水解和形成醯胺，得到化合物C3。
方案D
按照方案C顯示製備式(I)的其它實施方案，如胺D2。用標準方法將酸C2還原為醛D1(例如，經相應的混合酸酐或酯還原成醇接著氧化為醛；或者通過轉化為酯然後還原為醛)。在還原性氨化條件下使醛D1與胺HNR3R4反應，得到氨基甲基化合物D2。
本領域技術人員應理解上文描述的幾種化學轉換可按照與以上方案敘述不同的順序進行。
可用本領域技術人員已知的方法將式(I)化合物轉化為其相應的鹽。例如，可將式(I)的胺用三氟乙酸(TFA)、HCl、馬來酸或枸櫞酸在溶劑如乙醚(Et2O)、DCM、四氫呋喃(THF)或甲醇(MeOH)中處理，得到相應的鹽形式。
通過對映-、非對映-或區域特異性合成，或通過拆分，可獲得作為單種對映體、非對映體或區域異構體的根據上述方案製備的化合物。或者根據上述方案製備的化合物可作為外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或作為非對映體或區域異構體的混合物獲得。當獲得對映體的外消旋和非外消旋混合物時，可用本領域技術人員已知的常規分離方法分離單種對映體，如手性層析、再結晶、形成非對映體鹽、衍生為非對映體加合物、生物轉換，或酶轉換。當獲得區域異構體或非對映體混合物時，可用常規方法如層析或結晶分離單種異構體。
提供下列實施例以進一步解釋本發明和各種優選實施方案。
實施例 化學 除非另外說明，在製備描述於以下實施例的化合物和獲得相應的分析數據時，遵循以下實驗和分析方案。
除非另外說明，在N2(g)氣氛下在室溫(rt)磁攪拌反應混合物。當「乾燥」溶液時，通常將其用乾燥劑如Na2SO4或MgSO4乾燥。當「濃縮」混合物、溶液和提取物時，通常將其在旋轉蒸發器上減壓濃縮。
除非另外說明，正相快速柱層析(FCC)通常用

矽膠柱用MeOH/DCM或2M NH3在MeOH/DCM中作為洗脫劑進行。
反相高效液相層析(HPLC)在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上進行，梯度為16.3分鐘內由5達到100％乙腈/水(20mM NH4OH)，流速為30mL/min。
除非另外說明，用電噴射離子化(ESI)以正離子模式在Agilentseries 1100MSD上獲得質譜(MS)。計算的(calcd.)質量相當於確切質量。
在Bruker model DRX波譜儀上獲得核磁共振(NMR)譜。以下是1HNMR數據的格式四甲基甲矽烷參照物低磁場的化學位移ppm(多重性，偶合常數J Hz，積分)。對於多重性，″p″代表五重峰(quintuplet)。
用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)產生化學名稱。
實施例16-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.
步驟A1-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷.用NaBH(OAc)3(22.25g，105mmol)處理N-Boc-高哌嗪(20.0g，100mmol)和丙酮(7.4mL，100mmol)在DCE(330mL)中的溶液。攪拌過夜後，用1N NaOH(2x)洗滌混合物。將有機層乾燥和濃縮，得到4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色液體。1H NMR(CDCl3)3.50-3.36(m，4H)，2.90(dsept，J＝6.6，1.6，1H)，2.67-2.53(m，4H)，1.85-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.00(d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.6，3H)。將粗4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯在1，4-二氧六環(50mL)中的快速攪拌溶液用HCl(4.0M在1，4-二氧六環中；125mL)以適當速度處理，得到膠狀沉澱物。將混合物在45℃加熱6小時。濃縮混合物，得到1-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷鹽酸鹽，為粘稠液體。使粗鹽溶於水(300mL)中，用NaOH(250g)鹼化，用DCM提取。將合併的有機層乾燥和濃縮，得到呈無色液體的標題二氮雜環庚烷的游離鹼(11.7g，2個步驟得到82％)。1H NMR(CDCl3)2.97-2.85(m，5H)，2.70-2.62(m，4H)，2.25-2.08(bm，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.01(d，J＝6.6，6H)。
步驟B3，4-二氫-1H-異喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯.向6-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5.00g，22.0mmol)在MeOH(220mL)中的溶液內加入二碳酸二叔丁酯(7.20g，33.0mmol)和三乙胺(TEA；9.20mL，66.0mmol)。24小時後，濃縮混合物以得到黃色油狀物。使該油狀物溶於乙酸乙酯(EtOAc；200mL)中，用0.25M HCl(200mL)洗滌。用EtOAc提取水層。將合併的有機層乾燥和濃縮，得到6.84g(100％)標題化合物，為無色油狀物。該油狀物無需再純化即用於下一步。
步驟C2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鉀.向3，4-二氫-1H-異喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯(6.84g，23.5mmol)在i-PrOH(220mL)中的溶液內加入2N KOH(13.2mL，26.4mmol)。將溶液在80℃攪拌24小時，然後濃縮以得到7.37g(100％)標題化合物，為白色固體。該固體無需再純化即用於下一步。
步驟D6-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.攪拌2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鉀(1.00g，3.17mmol)和EDC(0.913g，4.76mmol)在DMF(30mL)中的溶液，直至溶液變澄清，然後用HOBt(0.643g，4.76mmol)和1-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷(0.900g，6.35mmol)處理。16小時後，濃縮反應混合物，使所得殘留物溶於DCM(30mL)中，用1N NaOH(30mL)洗滌。用DCM(3x30mL)提取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用FCC純化所得黃色油狀物，得到1.13g(89％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C23H35N3O3的質量計算值，401.27；m/z實測值，402.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.19(d，J＝7.8，1H)， 7.18(s，1H)，7.11(d，J＝7.8，1H)，4.58(s，2H)3.76-3.74(m，2H)，3.65(bs，2H)，3.46-3.42(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)2.84(t，J＝5.2，2H)，2.79(t，J＝4.7，1H)，2.68(t，J＝5.7，1H)，2.62-2.57(m，2H)1.91(p，J＝5.7，1H)，1.73(p，J＝4.7，1H)，1.49(s，9H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H). 用類似描述於實施例1步驟B-D的那些方法製備實施例2-4的化合物。
實施例26-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.
MS(ESI)C24H35N3O2的質量計算值，413.56；m/z實測值，414.3[M+H]+. 實施例36-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.
MS(ESI)C25H37N3O3的質量計算值，427.59；m/z實測值，428.3[M+H]+. 實施例46-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯
MS(ESI)C23H33N3O3的質量計算值，399.54；m/z實測值，400.3[M+H]+. 實施例5(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
向6-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.13g，2.81mmol)在DCM(21mL)中的溶液內加入TFA(9mL)。2小時後，將溶液濃縮，使所得殘留物溶於MeOH(30mL)中，用

Monosphere 550A(OH)陰離子交換樹脂(

樹脂)處理。2小時後，將混懸液過濾和濃縮，用FCC純化殘留物，得到400mg(47％)標題化合物，為黃色膠狀物。MS(ESI)C18H27N3O的質量計算值，301.22；m/z實測值，302.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.15(d，J＝7.9，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，J＝7.9，1H)，4.06(s，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.19(t，J＝5.8，2H)，3.08(sept，J＝6.5，0.5H)，2.96-2.88(m，1.5H)，2.86(t，J＝5.8，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.61-2.59(m，1H)，1.94(p，J＝5.7，1H)，1.85-1.81(bm，1H)，1.09(d，J＝6.5，3H)，1.00(d，J＝6.5，3H). 實施例6哌啶-1-基-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
步驟A6-(哌啶-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.用類似描述於實施例1步驟B-D的那些方法製備標題化合物。MS(ESI)C20H28N2O3的質量計算值，344.21；m/z實測值，345.2[M+H]+. 步驟B.如實施例7描述製備標題化合物。MS(ESI)C15H20N2O的質量計算值，244.16；m/z實測值，245.2[M+H]+. 用類似描述於實施例8的那些方法製備實施例7-10的化合物。
實施例7嗎啉-4-基-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
步驟A6-(嗎啉-4-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯.MS(ESI)C19H26N2O4的質量計算值，346.19；m/z實測值，347.2[M+H]+. 步驟B.MS(ESI)C14H18N2O2的質量計算值，246.14；m/z實測值，247.2[M+H]+. 實施例8(4-環戊基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C19H27N3O的質量計算值，313.45；m/z實測值，314.2[M+H]+. 實施例9(4-環己基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C20H29N3O的質量計算值，327.47；m/z實測值，428.2[M+H]+. 實施例10(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C18H25N3O的質量計算值，299.42；m/z實測值，300.2[M+H]+. 實施例11(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮.
在室溫下將乙酸(46μL，0.83mmol)、苯甲醛(88μL，0.83mmol)和(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮(125mg，0.415mmol)在DCE(4mL)中的混合物攪拌1小時，然後用NaBH(OAc)3(176mg，0.830mmol)處理。15小時後，將反應物用飽和(satd.)含水(aq.)NaHCO3(5mL)猝滅，用DCM(3x5mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用FCC純化所得黃色油狀物，得到103mg(64％)標題化合物，為無色膠狀物。MS(ESI)C25H33N3O的質量計算值，391.26；m/z實測值，392.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3，旋轉異構體混合物) 7.39(d，J＝7.1，2H).7.34(t，J＝7.1，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝7.9，1H)，6.99(d，J＝7.9，1H)，3.75-3.73(m，2H)，3.69(s，2H)3.63(s，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.78(t，J＝5.1，1H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，2.67(t，J＝5.8，1H)，2.59(t，J＝5.6，1H)，2.55(t，J＝5.1，1H)，1.90(p，J＝5.8，1H)，1.69(p，J＝5.6，1H)，1.02(d，J＝6.6，3H)，0.97(d，J＝6.6，3H). 用類似描述於實施例11的那些方法製備實施例12-13的化合物。
實施例12(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
MS(ESI)C22H26N2O的質量計算值，334.20；m/z實測值，335.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.39，(d，J＝7.1，2H)，7.33(t，J＝7.1，2H)，7.27(t，J＝7.1，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.69(s，2H)，3.68(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.33(bs，2H)，2.90(t，J＝5.9，2H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，1.68-1.60(m，4H)，1.49(bs，2H). 實施例13(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮.
MS(ESI)C21H24N2O2的質量計算值，336.18；m/z實測值，337.2[M+H]+. 實施例14(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
步驟A2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯. 用類似描述於實施例11的那些方法製備標題化合物，得到淺黃色油狀物，不需再純化即用於下一步。MS(ESI)C19H18F3NO2的質量計算值，349.13；m/z實測值，350.3[M+H]+. 步驟B2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鉀.向2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯(1.27g粗製品)在i-PrOH(18mL)中的溶液內加入2N KOH(2.0mL，4.0mmol)。將溶液在80℃攪拌16小時，然後濃縮以得到1.27g(100％)標題化合物，為淺黃色固體。該固體不需再純化即用於下一步。MS(ESI)C18H15F3KNO2的質量計算值，373.07；m/z實測值，335.1[M-K+H]+. 步驟C(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.將2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鉀(318mg，0.825mmol)和EDC(237mg，1.24mmol)在DMF(8mL)中攪拌，直至溶液變澄清。加入TEA(253μL，1.82mmol)和1-環丁基哌嗪二鹽酸鹽(194mg，0.908mmol)，在室溫下將溶液攪拌20小時。濃縮反應混合物後，使所得殘留物溶於DCM(10mL)中，用1NNaOH(10mL)洗滌。用DCM(3x10mL)提取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用FCC純化所得黃色膠狀物，得到198mg(52％)標題化合物，為橙色固體。MS(ESI)C26H30F3N3O的質量計算值，457.53；m/z實測值，458.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.59(d，J＝8.1，2H)，7.51(d，J＝8.1，2H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.73(s，2H)，3.63(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.7，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.38(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.65，(m，2H). 用類似描述於實施例14的那些方法製備實施例15-實施例26的化合物。
實施例15(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C23H29N3OS的質量計算值，395.20；m/z實測值，396.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.30(dd，J＝4.9，2.9，1H)，7.18(dd，J＝7.8，2.9，1H)，7.15(s，1H)，7.12-7.10(m，2H)，7.01(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.72(s，2H)，3.64(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.40(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.64(m，2H). 實施例16(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30F3N3O的質量計算值，457.23；m/z實測值，458.3[M+H]+. 實施例17[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H30ClN3O的質量計算值，423.21；m/z實測值，424.2[M+H]+. 實施例18(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H31N3O的質量計算值，389.25；m/z實測值，390.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.38，(d，J＝7.2，2H)，7.34(t，J＝7.2，2H)，7.28(t，J＝7.2，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.78(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.65(m，2H). 實施例19[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H29Cl2N3O的質量計算值，445.17；m/z實測值，446.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.51(d，J＝1.9，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.23(dd，J＝8.2，.9，1H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.62(s，2H)，3.44(bs，2H)，2.92(t，J＝5.8，2H)，2.70-2.68(m，3H)，2.58(bs，2H)，2.44(bs，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H). 實施例20(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H30F3N3O的質量計算值，445.23；m/z實測值，446.2[M+H]+. 實施例21(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H31N3O的質量計算值，377.25；m/z實測值，378.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.39，(d，J＝7.2，2H)，7.34(t，J＝7.2，2H)，7.29(t，J＝7.2，1H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.64(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.9，2H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，2.71(sept，J＝6.5，1H)，2.57(bs，2H)，2.42(bs，2H)，1.04(d，J＝6.5，6H). 實施例22[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
MS(ESI)C24H30ClN3O的質量計算值，411.21；m/z實測值，412.2[M+H]+. 實施例23(4-環丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS (ESI)C25H28F3N3O的質量計算值，443.22；m/z實測值，444.2[M+H]+. 實施例24[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H28ClN3O的質量計算值，409.19；m/z實測值，410.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.33-7.27(m，4H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.73(bs，2H)，3.64(s，2H)，3.61(s，2H)，3.38(bs，2H)，2.90(t，J＝5.8，2H)，2.73(t，J＝5.8，2H)，2.67(bs，2H)，2.53(bs，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.49-0.45(m，2H)，0.44-0.40(m，2H). 實施例254-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基]-苯甲腈.
MS(ESI)C26H30N4O的質量計算值，414.24；m/z實測值，415.2[M+H]+. 實施例26(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H31N3O的質量計算值，389.25；m/z實測值，390.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.39-7.32(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.03(s，1H)，3.76(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，3.42(bs，2H)，2.90(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.37(bs，2H)，2.22(bs，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.76-1.66(m，2H). 實施例27(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
將(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮(0.20g，0.67mmol)和TEA(190μL，1.4mmol)在DCM(7mL)中的0℃溶液用苯甲醯氯(160μL，1.4mmol)處理，用18小時讓反應物溫熱至室溫。將反應物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)猝滅，用DCM(2x20mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用反相HPLC純化所得殘留物，得到160mg(60％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C25H29N3O2的質量計算值，403.23；m/z實測值，404.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.45(s，5H)，7.26-7.14(m，2.6H)，6.92(bs，0.4)，4.91(bs，1.2H)，4.60(bs，0.8H)，4.00-3.45(m，6H)，2.98-2.89(m，2H)，2.74(p，J＝7.7，1H)，2.40(bs，2H)，2.27(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.66(m，2H). 用類似描述於實施例27的那些方法製備實施例28-實施例104的化合物。
實施例28(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H33N3O3的質量計算值，387.25；m/z實測值，388.3[M+H]+. 實施例291-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮.
MS(ESI)C19H27N3O2的質量計算值，329.21；m/z實測值，330.2[M+H]+. 實施例301-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮.
MS(ESI)C20H27N3O2的質量計算值，341.21；m/z實測值，342.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.25-7.13(m，3H)，4.75(s，1.25H)，4.63(s，0.75H)，3.83(t，J＝5.9，0.75H)，3.79(bs，2H)，3.68(t，J＝5.9，1.25H)，3.45(bs，2H)，2.93(t，J＝5.9，1.25H)，2.86(t，J＝5.9，0.75H)，2.75(p，J＝7.7，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.19(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.76-1.67(m，2H). 實施例31環丁基-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C23H31N3O2的質量計算值，381.24；m/z實測值，382.3[IvRH]+. 實施例32[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮.
MS(ESI)C24H33N3O2的質量計算值，395.26；m/z實測值，396.3[M+H]+. 實施例33[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C25H35N3O2的質量計算值，409.27；m/z實測值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.23-7.14(m，3H)，4.73(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.82(t，J＝5.8，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.72(t，J＝5.8，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.92(t，J＝5.8，1.2H)，2.85(t，J＝5.8，0.8H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.55(tt，J＝11.6，3.3，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.06-2.01(m，2.2H)，1.91-1.67(m，9.8H)，1.60-1.51(m，4H). 實施例34[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環丙基-甲酮.
MS(ESI)C22H29N3O2的質量計算值，367.23；m/z實測值，368.2[IvRH]+. 實施例35[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.24；m/z實測值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.44(s，5H)，7.22-7.16(m，2.6H)，6.92(bs，0.4H)，4.90(bs，1.2H)，4.59(bs，0.8H)，3.99(bs，0.8H)，3.77-3.75(m，2H)，3.64(bs，1.2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.97-2.82(m，3H)，2.62-2.61(m，1H)，2.51-2.49(m，1H)，2.44-2.40(m，2H)，2.08-1.93(m，3H)，1.87-1.74(m，3H)，1.72-1.57(m，2H). 實施例36[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.24；m/z實測值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.44(s，5H)，7.22-7.16(m，2.6H)，6.96(bs，0.4H)，4.90(bs，1.2H)，4.59(bs，0.8H)，3.99(bs，0.8H)，3.76-3.64(m，3.2H)，3.51-3.41(m，2H)，2.98-2.87(m，3H)，2.62(bs，1H)，2.50-2.42(m，3H)，2.04-1.95(m，3H)，1.86-1.75(m，3H)，1.70-1.61(m，2H). 實施例37[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮.
MS(ESI)C25H35N3O2的質量計算值，409.27；m/z實測值，410.3[M+H]+. 實施例38[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C26H37N3O2的質量計算值，423.29；m/z實測值，424.3[M+H]+. 實施例39[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮.
MS(ESI)C25H35N3O2的質量計算值，409.27；m/z實測值，410.3[M+H]+. 實施例40[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C26H37N3O2的質量計算值，423.29；m/z實測值，423.3[M+H]+. 實施例411-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮.
MS(ESI)C23H33N3O2的質量計算值，383.26；m/z實測值，384.3[M+H]+. 實施例42(2-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H28N3O2的質量計算值，437.19；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例431-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-環戊基-乙酮.
MS(ESI)C25H35N3O2的質量計算值，409.27；m/z實測值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.23-7.12(m，3H)，4.75(s，1.2H)，4.64(s，0.8H)，3.83(t，J＝5.8，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.70(t，J＝5.8，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，1.2H)，2.85(t，J＝5.8，0.8H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.43(d，J＝7.2，2H)，2.39(bs，2H)，2.33-2.25(m，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，4H)，1.75-1.56(m，6H)，1.22-1.14(m，2H). 實施例44[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-呋喃-3-基-甲酮.
MS(ESI)C23H27N3O3的質量計算值，393.21；m/z實測值，394.2[M+H]+. 實施例45(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮.
MS(ESI)C22H31N3O2的質量計算值，369.24；m/z實測值，370.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.33-7.29(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，4.79-4.71(m，1.2H)，4.63(s，0.8H)，4.42(bs，0.8H)，4.01-3.41(m，4.2H)，2.91-2.85(m，2.8H)，2.63(bs，3.2H)，2.44(q，J＝7.5，2H)，2.26-1.60(m，10H)，1.21-1.17(m，3H). 實施例46(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮.
MS(ESI)C23H33N3O2的質量計算值，383.26；m/z實測值，384.3[M+H]+. 實施例47(S)-2，2-二甲基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮.
MS(ESI)C24H35N3O2的質量計算值，397.27；m/z實測值，398.3[M+H]+. 實施例48(S)-苯基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.24；m/z實測值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.45(s，5H)，7.36-7.21(m，2.6H)，6.93(bs，0.4H)，4.91(bs，1.2H)，4.60(bs，0.8H)，4.42(bs，0.8H)，4.01(bs，1H)，3.72-3.42(m，3.2H)，2.99-2.88(m，2.8H)，2.63(bs，3.2H)，2.41-1.61(m，10H). 實施例49(S)-(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C30H39N3O2的質量計算值，473.30；m/z實測值，474.3[M+H]+. 實施例50(S)-(2-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，451.20；m/z實測值，452.2[M+H]+. 實施例51(S)-(3-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，451.20；m/z實測值，452.2[M+H]+. 實施例52(S)-3-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS(ESI)C27H30N4O2的質量計算值，442.24；m/z實測值，443.3[M+H]+. 實施例53(S)-4-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS(ESI)C27H30N4O2的質量計算值，442.24；m/z實測值，443.3[M+H]+. 實施例54(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-鄰甲苯基-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O2的質量計算值，431.26；m/z實測值，432.3[M+H]+. 實施例55(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-對甲苯基-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O2的質量計算值，431.26；m/z實測值，432.3[M+H]+. 實施例56(S)-(2-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.23；m/z實測值，436.3[M+H]+. 實施例57(S)-(3-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.23；m/z實測值，436.3[M+H]+. 實施例58(S)-(4-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.23；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例59(S)-(3-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O3的質量計算值，447.25；m/z實測值，448.3[M+H]+. 實施例60(S)-(4-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O3的質量計算值，447.25；m/z實測值，448.3[M+H]+. 實施例61(S)-2-苯基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮.
MS(ESI)C28H35N3O3的質量計算值，461.27；m/z實測值，462.3[M+H]+. 實施例62(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O2的質量計算值，421.22；m/z實測值，422.2[M+H]+. 實施例631-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮.
MS(ESI)C22H31N3O2的質量計算值，369.51；m/z實測值，370.3[M+H]+. 實施例641-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮.
MS(ESI)C24H35N3O2的質量計算值，397.57；m/z實測值，398.3[M+H]+. 實施例65(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.56；m/z實測值，418.3[M+H]+. 實施例66(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.55；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例67(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.55；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例68[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，452.00；m/z實測值，453.2[M+H]+. 實施例69[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，452.00；m/z實測值，453.2[M+H]+. 實施例70(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O2的質量計算值，431.58；m/z實測值，432.3[M+H]+. 實施例711-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮.
MS(ESI)C27H32FN3O2的質量計算值，449.57；m/z實測值，450.3[M+H]+. 實施例72(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H32FN3O2的質量計算值，449.57；m/z實測值，450.3[M+H]+. 實施例73(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，2，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H32FN3O2的質量計算值，449.57；m/z實測值，450.3[M+H]+. 實施例74(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H32FN3O2的質量計算值，449.57；m/z實測值，450.3[M+H]+. 實施例75[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C27H32ClN3O2的質量計算值，466.03；m/z實測值，466.3[M]+. 實施例76[2-(3-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C27H32ClN3O2的質量計算值，466.03；m/z實測值，466.2[M]+. 實施例77[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C27H32ClN3O2的質量計算值，466.03；m/z實測值，466.2[M]+. 實施例78(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C28H35N3O3的質量計算值，461.61；m/z實測值，462.3[M+H]+. 實施例79(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C28H35N3O3的質量計算值，461.61；m/z實測值，462.3[M+H]+. 實施例80(3-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS(ESI)C28H32N4O2的質量計算值，456.59；m/z實測值，457.3[M+H]+. 實施例814-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS(ESI)C28H32N4O2的質量計算值，456.59；m/z實測值，457.3[M+H]+. 實施例82(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C28H35N3O2的質量計算值，445.61；m/z實測值，446.3[M+H]+. 實施例83(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C28H35N3O2的質量計算值，445.61；m/z實測值，446.3[M+H]+. 實施例84[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C31N41N3O2的質量計算值，487.69；m/z實測值，488.3[M+H]+. 實施例85(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C27H33N3O2的質量計算值，431.58；m/z實測值，432.3[M+H]+. 實施例86[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O2的質量計算值，421.52；m/z實測值，422.2[M+H]+. 實施例87[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O2的質量計算值，421.52；m/z實測值，422.2[M+H]+. 實施例88[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O2的質量計算值，421.52；m/z實測值，422.2[M+H]+. 實施例89[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28ClN3O2的質量計算值，437.97；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例90[2-(3-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28ClN3O2的質量計算值，437.97；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例91[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28ClN3O2的質量計算值，437.97；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例92[2-(2-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O3的質量計算值，433.56；m/z實測值，434.3[M+H]+. 實施例93[2-(3-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O3的質量計算值，433.56；m/z實測值，434.2[M+H]+. 實施例943-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS (ESI)C26H28N4O2的質量計算值，428.54；m/z實測值，429.3[M+H]+. 實施例954-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
MS(ESI)C26H28N4O2的質量計算值，428.54；m/z實測值，429.3[M+H]+. 實施例96[2-(2-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.56；m/z實測值，418.2[M+H]+. 實施例97[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.56；m/z實測值，418.2[M+H]+. 實施例98[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C29H37N3O2的質量計算值，459.64；m/z實測值，460.3[M+H]+. 實施例99(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H29N3O2的質量計算值，403.53；m/z實測值，404.2[M+H]+. 實施例100(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(2-乙磺醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C20H29N3O3S的質量計算值，391.19；m/z實測值，392.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.22-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝7.7，1H)，4.52(s，2H)，3.79(bs，2H)，3.61(t，J＝5.9，2H)，3.44(bs，2H)，3.03(q，J＝7.4，2H)，2.97(t，J＝5.8，2H)，2.75(p，J＝7.4，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.37(t，J＝7.4，3H). 實施例101(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-1-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C21H31N3O3S的質量計算值，405.21；m/z實測值，406.2[M+H]+. 實施例102(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-2-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C21H31N3O3S的質量計算值，405.21；m/z實測值，406.2[M+H]+. 實施例103(2-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H29N3O3S的質量計算值，439.19；m/z實測值，440.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.85(d，J＝7.5，2H)，7.61(t，J＝7.5，1H)，7.55(t，J＝7.5，2H)，7.16(d，J＝7.8，1H)，7.15(s，1H)，7.06(d，J＝7.8，1H)，4.28(s，2H)，3.77(bs，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.95(t，J＝5.8，2H)，2.73(p，J＝7.9，1H)，2.38(bs，2H)，2.24(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.67(m，2H). 實施例104(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C24H28FN3O3S的質量計算值，457.18；m/z實測值，458.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.87-7.85(m，2H)，7.22(t，J＝8.5，2H)，7.17(d，J＝7.9，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J＝7.9，1H)，4.28(s，2H)，3.77(bs，2H)，3.41-3.38(m，4H)，2.95(t，J＝5.8，2H)，2.74(p，J＝7.9，1H)，2.38(bs，2H)，2.24(bs，2H)，2.06-2.02(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.70(m，2H). 實施例105[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
向(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮(90mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液內加入EDC(110mg，0.75mmol)、HOBt(110mg，0.81mmol)和4-氯苯甲酸(110g，0.70mmol)。24小時後，將混合物用1N NaOH(10mL)稀釋，用DCM(2x10mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用反相HPLC純化所得黃色油狀物，得到54mg(41％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C25H28ClN3O2的質量計算值，437.19；m/z實測值，438.2[M+H]+.1HNMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.43-7.39(m，4H)，7.26-7.23(m，3H)，4.88(bs，1.2H)，4.58(bs，0.8H)，3.98(bs，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.64(bs，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.75(p，J＝7.9，1H)，2.39(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.66(m，2H). 用類似描述於實施例105的那些方法製備實施例106-實施例148的化合物。
實施例106(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C22H27N3O2S的質量計算值，397.18；m/z實測值，398.2[M+H]+. 實施例107[2-(4-羥基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H29N3O3的質量計算值，407.22；m/z實測值，408.2[M+H]+. 實施例108(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H31N3O3的質量計算值，421.24；m/z實測值，422.3[M+H]+. 實施例109(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-12，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H31N3O2的質量計算值，405.24；m/z實測值，406.3[M+H]+. 實施例110[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H28ClN3O2的質量計算值，425.19；m/z實測值，426.2[M+H]+. 實施例111[2-(3，4-二氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H27Cl2N3O2的質量計算值，459.15；m/z實測值，460.1[M+H]+. 實施例112(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O3的質量計算值，433.24；m/z實測值，434.2[M+H]+. 實施例113(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.24；m/z實測值，418.3[M+H]+. 實施例114.(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H27Cl2N3O2的質量計算值，471.15；m/z實測值，472.2[M+H]+. 實施例115(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C23H27N3O2S的質量計算值，409.18；m/z實測值，410.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.59(dd，J＝2.9，1.1，1H)，7.37(dd，J＝5.0，2.9，1H)，7.24(dd，J＝5.0，1.1，1H)，7.23-7.21(m，3H)，4.84(bs，2H)，3.99-3.79(m，4H)，3.44(bs，2H)，2.94(bs，2H)，2.75(p，J＝7.9，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.77-1.64(m，2H). 實施例116[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-二甲氨基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C27H34N4O2的質量計算值，446.27；m/z實測值，447.3[M+H]+. 實施例117[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C27H34N4O2的質量計算值，446.27；m/z實測值，447.3[M+H]+. 實施例118[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C25H27Cl2N3O2的質量計算值，471.15；m/z實測值，472.2[M+H]+. 實施例119(3-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H28ClN3O2的質量計算值，437.19；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例120[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-間甲苯基-甲酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.24；m/z實測值，418.3[M+H]+. 實施例121[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28N4O4的質量計算值，448.21；m/z實測值，449.2[M+H]+. 實施例122[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C25H28N4O4的質量計算值，448.21；m/z實測值，449.2[M+H]+. 實施例123[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C25H29N3O3的質量計算值，419.22；m/z實測值，420.2[M+H]+. 實施例124(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-3-羥基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O3的質量計算值，437.52；m/z實測值，438.2[M+H]+. 實施例125(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H28FN3O2的質量計算值，421.52；m/z實測值，422.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.47(dd，J＝8.5，5.6，2H)，7.33-6.95(m，3H)，7.13(t，J＝8.5，2H)，4.88-4.61(m，2H)，4.02-3.45(m，6H)，2.93(bs，2H)，2.75(p，J＝8.0，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.65(m，2H). 實施例126(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(2，4-二氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H27F2N3O2的質量計算值，439.51；m/z實測值，440.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.47-7.39(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.01-6.94(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，4.93-4.51(m，2H)，4.00-3.45(m，6H)，3.00-2.89(m，2H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.40(bs，2H)，2.27(bs，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.75-1.68(m，2H). 實施例127(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.55；m/z實測值，436.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.28-7.23(m，4H)，7.14-7.11(m，2H)，4.88-4.61(m，2H)，3.97-3.45(m，6H)，2.96-2.87(m，2H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.40(bs，2H)，2.32(s，3H)，2.27(bs，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.77-1.66(m，2H). 實施例128[2-(3-氯代-4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C25H27ClFN3O2的質量計算值，455.96；m/z實測值，459.2[M+H]+ 1H NMR(CDCl3)7.54(d，J＝6.8，1H)，7.35(bs，1H)，7.28-7.19(m 4H)，4.87-4.60(m，2H)，3.96-3.45(m，6H)，2.95-2.91(m，2H)，2.75(p，J＝7.6，1H)，2.39(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.68(m，2H). 實施例1291-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酮.
MS(ESI)C26H31N3O2的質量計算值，417.56；m/z實測值，418.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.35-7.24(m，5H)，7.22-7.00(m，3H)，4.78-4.61(m，2H)，3.87-3.42(m，6H)，3.78(s，2H)，2.88-2.66(m，3H)，2.38(bs，2H)，2.25(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.74-1.67(m，2H). 實施例1301-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.55；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例131[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)C29H37N3O2的質量計算值，459.64；m/z實測值，460.3[M+H]+. 實施例132(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-環己基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)C31H39N3O2的質量計算值，485.68；m/z實測值，486.3[M+H]+. 實施例133(4-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，451.20；m/z實測值，452.2[M+H]+. 實施例134[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-氟代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.23；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例135(3-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H30ClN3O2的質量計算值，451.20；m/z實測值，452.2[M+H]+. 實施例136[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2-氟代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O2的質量計算值，435.23；m/z實測值，436.2[M+H]+. 實施例137[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(四氫-呋喃-3-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H33N3O3的質量計算值，411.25；m/z實測值，412.3[M+H]+. 實施例138[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H33N3O3的質量計算值，411.25；m/z實測值，412.3[M+H]+. 實施例1391-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮.
MS(ESI)C22H31N3O2的質量計算值，369.24；m/z實測值，370.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.22-7.11(m，3H)，4.75(s，1.2H)，4.62(s，0.8H)，3.84(t，J＝5.9，0.8H)，3.78-3.76(m，2H)，3.68(t，J＝5.9，1.2H)，3.50-3.43(m，2H)，2.92-2.84(m，3H)，2.63-2.61(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，2.46-2.41(m，4H)，2.08-1.94(m，3H)，1.88-1.76(m，3H)，1.71-1.58(m，2H)，1.21-1.17(m，3H). 實施例140[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C29H37N3O2的質量計算值，459.29；m/z實測值，460.3[M+H]+. 實施例141[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-氟代-3-羥基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C26H30FN3O3的質量計算值，451.23；m/z實測值，452.3[M+H]+. 實施例142[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-氟代-4-甲基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C27H32FN3O2的質量計算值，449.25；m/z實測值，450.3[M+H]+. 實施例143[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C26H29Cl2N3O2的質量計算值，485.16；m/z實測值，486.2[M+H]+. 實施例144[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氟代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)C26H29F2N3O2的質量計算值，453.22；m/z實測值，454.3[M+H]+. 實施例145(3-氯代-4-氟代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H29ClFN3O2的質量計算值，469.19；m/z實測值，470.2[M+H]+. 實施例146[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-甲氧基-環己基)-甲酮.
MS(ESI)C27H39N3O3的質量計算值，453.30；m/z實測值，454.3[M+H]+. 實施例147反式-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-甲氧基-環己基)-甲酮(外消旋混合物).
MS(ESI)C27H39N3O3的質量計算值，453.30；m/z實測值，454.3[M+H]+. 實施例148順式-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-甲氧基-環己基)-甲酮(外消旋混合物).
MS(ESI)C27H39N3O3的質量計算值，453.30；m/z實測值，454.3[M+H]+. 實施例149[2-(1-異丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮.
步驟A1-異丙基-哌啶-4-羧酸鉀.將六氫異煙酸甲酯(19.3mL，143mmol)、丙酮(21.0mL，285mmol)和乙酸(15.6mL，285mmol)在DCE(500mL)中的溶液攪拌3小時。加入NaBH(OAc)3(45.4g，214mmol)，將溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物用1N NaOH(300mL)稀釋，用DCM(3x300mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮，得到1-異丙基-哌啶-4-羧酸甲酯，不需再純化即用於下一步。MS(ESI)C10H16NO2的質量計算值，185.14；m/z實測值，186.2[M+H]+。使粗製的1-異丙基-哌啶-4-羧酸甲酯溶於i-PrOH(500mL)中，用2N KOH(86mL)處理。將溶液在80℃加熱20小時，然後濃縮得到褐色固體(15.1g，用2步得到51％)，不需再純化即用於下一步。MS(ESI)C9H16KNO2的質量計算值，209.08；m/z實測值，172.2[M-K+H]+. 步驟B2-(1-異丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮.向嗎啉-4-基-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮(74mg，0.30)在DMF(3mL)中的溶液內加入1-異丙基-哌啶-4-羧酸鉀(75mg，0.30mmol)、EDC(86mg，0.45mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)。20小時後，將混合物用飽和NaHCO3水溶液(3mL)稀釋，用DCM(3x10mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用FCC純化所得殘留物，得到呈無色油狀物的標題化合物(15.8mg，13％)。MS(ESI)C23H33N3O3的質量計算值，399.25；m/z實測值，400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.23-7.15(m，3H)，4.74(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.60(m，8H)，3.46(bs，2H)，2.97-2.91(m，3.2H)，2.87-2.84(m，0.8H)，2.73(sept，J＝6.4，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.05(d，J＝6.4，6H). 實施例150(S)-環己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
步驟A2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯.向1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯(8.0g，35mmol)在DCM(350mL)中的0℃溶液內加入TEA(9.8mL，70mmol)和環己烷碳醯氯(9.5mL，70mmol)。用16小時讓反應混合物溫熱至室溫，在此期間三乙基氯化銨沉澱。過濾除去該固體，讓剩餘溶液在室溫下靜置2小時。將形成的白色沉澱物過濾收集和乾燥，得到(8.2g，77％)標題化合物。MS(ESI)C18H23NO3的質量計算值，301.17；m/z實測值302.2，[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.87-7.84(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.77(s，1.2H)，4.71(s，0.8H)，3.91(s，3H)，3.84(t，J＝57，0.8H)，3.74(t，J＝5.7，1.2H)，2.96(t，J＝5.7，1.2H)，2.88(t，J＝5.7，0.8H)，2.56(tt，J＝11.6，3.4，1H)，1.85-1.69(m，5H)，1.60-1.51(m，2H)，1.35-1.22(m，3H). 步驟B2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羰酸.向2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯(8.15g，27.1mmol)在i-PrOH(250mL)中的溶液內加入2N KOH(16.2mL，32.5mmol)。將溶液在80℃攪拌20小時，濃縮，然後溶於水中。滴加6N HCl，直至產物從溶液中沉澱。將白色固體收集，真空乾燥，得到7.3g(94％)標題化合物。MS(ESI)C17H21NO3的質量計算值，287.15；m/z實測值288.2，[M+H]+. 步驟C(S)-環己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.向2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸(0.200g，0.700mol)、EDC(0.208g，0.108mol)和HOBt(0.146mg，0.108mol)在DCM(8mL)中的溶液內加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.130mg，0.840mmol)。24小時後，將混合物用1N NaOH(10mL)稀釋，用DCM(2x10mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用反相HPLC純化所得殘留物，得到124mg(41％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C26H37N3O2的質量計算值，423.29；m/z實測值424.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.34-7.27(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.43(bs，0.8H)，4.04-3.38(m，4.2H)，2.95-2.82(m，2.8H)，2.69(m，3.2H)，2.58-2.53(m，1H)，2.25-1.24(m，20H). 用類似描述於實施例150的那些方法製備實施例151-實施例162的化合物。
實施例151環己基-{6-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-甲酮.
MS(ESI)C26H37N3O3的質量計算值，439.28；m/z實測值，440.3[M+H]+. 實施例152環己基-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H35N3O2的質量計算值，409.27；m/z實測值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.22-7.14(m，3H)，4.74(s，0.7H)，4.67-4.62(m，0.8H)，4.54-4.50(m，0.5H)，3.85-3.81(m，0.8H)，3.75-3.65(m，1.7H)，3.55-3.50(m，0.5H)，3.34-3.27(m，0.5H)，3.07-2.98(m，0.5H)，2.95-2.82(m，4H)，2.71-2.52(m，2H)，2.28-2.03(m，2H)，2.00-1.10(m，18H). 實施例153環己基-[6-(六氫-吡咯並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C24H33N3O2的質量計算值，395.26；m/z實測值，396.3[M+H]+. 實施例154環己基-[6-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C24H35N3O2的質量計算值，397.27；m/z實測值，398.3[M+H]+. 實施例155(R)-環己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS (ESI)C23H33N3O2的質量計算值，383.26；m/z實測值，384.3[M+H]+. 實施例156(S)-環己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C23H33N3O2的質量計算值，383.26；m/z實測值，384.3[M+H]+. 實施例157[6-([1，4′]聯哌啶基-1′-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C27H39N3O2的質量計算值，437.30；m/z實測值，438.3[M+H]+. 實施例158環己基-[6-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H37N3O3的質量計算值，439.28；m/z實測值，440.3[M+H]+. 實施例159環己基-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H37N3O2的質量計算值，423.29；m/z實測值，424.3[M+H]+. 實施例160環己基-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C27H39N3O2的質量計算值，437.30；m/z實測值，438.3[M+H]+. 實施例1612-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-醯胺.
MS(ESI)C23H33N3O2的質量計算值，383.26；m/z實測值，384.3[M+H]+. 實施例162環己基-[6-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H37N3O2的質量計算值，411.29；m/z實測值，412.3[M+H]+. 實施例163(5-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
步驟A5-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羰基)-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯.用類似描述於實施例150的那些方法製備標題化合物。MS(ESI)C28H39N3O4的質量計算值，481.29；m/z實測值，482.3[M+H]+. 步驟B.(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮.向5-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羰基)-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.351g，0.729mmol)在DCM(8mL)中的溶液內加入TFA(4mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液，使所得殘留物溶於MeOH(20mL)中，用

樹脂處理。2小時後，過濾和濃縮混懸液。將殘留物用反相HPLC純化，得到190mg(68％)標題化合物，為無色膠狀物。MS(ESI)C23H31N3O2的質量計算值，381.24；m/z實測值，382.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.33-7.29(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，4.73(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.57(m，6H)，3.43-3.30(m，1H)，3.08-2.76(m，5H)，2.55(tt，J＝11.5，3.3，1H)，1.96-1.53(m，9H)，1.35-1.25(m，3H). 步驟C.在室溫下將(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮(53mg，0.14mmol)、乙酸(25μL，0.42mmol)和環丁酮(32μL，0.42mmol)在DCE(5mL)中的溶液攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)，讓反應混合物攪拌15小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(5mL)稀釋，用DCM(3x5mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用反相HPLC純化所得殘留物，得到54mg(89％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C27H37N3O2的質量計算值，435.29；m/z實測值，436.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.33-7.27(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，4.74(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.49(5H)，3.40-3.34(m，0.5H)，3.17-2.72(m，4.5H)，2.58-2.53(m，1H)，2.38(q，J＝8.6，0.5H)，2.07-1.25(m，20.5H). 用類似描述於實施例163的那些方法製備實施例164-165的化合物。
實施例164(1S，4S)-(5-環丁基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
步驟A(1S，4S)-5-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羰基)-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯.MS(ESI)C27H37N3O4的質量計算值，467.28；m/z實測值，468.3[M+H]+. 步驟B(1S，4S)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-甲酮.MS(ESI)C22H29N3O2的質量計算值，367.23；m/z實測值，368.2[M+H]+. 步驟C.MS(ESI)C26H35N3O2的質量計算值，421.27；m/z實測值，422.3[M+H]+. 實施例165(1-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
步驟A(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基)-甲酮.MS(ESI)C28H39N3O4的質量計算值，481.29；m/z實測值，482.3[M+H]+. 步驟B5-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羰基)-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯.MS(ESI)C23H31N3O2的質量計算值，381.24；m/z實測值，382.3[M+H]+. 步驟C.MS(ESI)C27H37N3O2的質量計算值，435.29；m/z實測值，436.3[M+H]+. 實施例166環己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮.
步驟A環己基-(6-羥甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮.向2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸(1.00g，3.48mmol)在THF(35mL)中的0℃溶液內加入TEA(0.531mL，3.83mmol)和氯甲酸異丁酯(0.501mL，3.83mmol)。在0℃2小時後，過濾混合物，通過濃縮使濾液減半。將溶液冷卻至0℃，用NaBH4(263mg，6.96mmol)處理。邊攪拌邊滴加水(15mL)，讓混合物溫熱至室溫16小時。將反應物用1NHCl(10mL)猝滅，用EtOAc(3x50mL)提取。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥和濃縮，得到0.79g(83％)白色固體，不需再純化即用於下一步。MS(ESI)C17H23NO2的質量計算值，273.17；m/z實測值，274.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.22-7.17(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，4.70(s，1.2H)，4.66(bs，2.8H)，3.81(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，2.90(t，J＝5.8，1.2H)，2.83(t，J＝5.8，0.8H)，2.58-2.52(m，1H)，1.81-1.69(m，5H)，1.60-1.49(m，2H)，1.35-1.26(m，3H). 步驟B2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲醛.用MnO2(1.19g，13.7mmol)處理環己基-(6-羥甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(0.750g，2.75mmol)在THF/CHCl3(2∶1)中的溶液，將所得混合物在60℃加熱16小時。用硅藻土墊過濾混合物，將濾液濃縮，得到0.71g(95％)淺黃色膠狀物。該物質不需再純化即用於下一步反應。MS(ESI)C17H21NO2的質量計算值，271.16；m/z實測值，272.2[M+H]+. 步驟C環己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮在室溫下將2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲醛(115mg，0.424mmol)、哌啶(51μL，0.51mmol)和乙酸(48μL，0.85mmol)在DCE(4mL)中的溶液攪拌2小時。加入NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)，讓混合物攪拌20小時。將反應物用飽和NaHCO3水溶液(5mL)稀釋，用DCM(3x5mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。用反相HPLC純化所得黃色膠狀物，得到53mg(34％)淺黃色油狀物。MS(ESI)C22H32N2O的質量計算值，340.25；m/z實測值，341.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.17-7.05(m，3H)，4.70(s，1.15H)，4.64(s，0.85H)，3.81(t，J＝5.8，0.85H)，3.71(t，J＝5.8，1.15H)，3.42(s，2H)，2.90(t，J＝5.8，1.15H)，2.82(t，J＝5.8，0.85H)，2.59-2.52(m，1H)，2.36(bs，4H)，1.84-1.71(m，5H)，1.60-1.54(m，6H)，1.46-1.40(m，2H)，1.33-1.26(m，3H). 用類似描述於實施例166的那些方法製備實施例167-實施例171的化合物。
實施例167環己基-(6-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C21H30N2O2的質量計算值，342.23；m/z實測值，343.3[M+H]+. 實施例168環己基-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C25H37N3O的質量計算值，395.29；m/z實測值，396.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.16-7.06(m，3H)，4.70(s，1.2H)，4.64(s，0.8H)，3.81(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，3.45-3.43(m，2H)，2.90-2.88(m，1.2H)，2.83-2.78(m，2.8H)，2.72-2.66(m，2H)，2.57-2.53(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.87-1.69(m，7H)，1.63-1.46(m，5H)，1.34-1.16(m，5H). 實施例169環己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)C26H39N3O的質量計算值，409.31；m/z實測值，410.3[M+H]+. 實施例170[6-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C25H37N3O的質量計算值，395.29；m/z實測值，396.3[M+H]+. 實施例171[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮.
MS(ESI)C26H39N3O的質量計算值，409.31；m/z實測值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋轉異構體混合物) 7.19-7.05(m，3H)，4.71(s，1.2H)，4.64(s，0.85)，3.82(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，3.59(s，2H)，2.94-2.88(m，2.2H)，2.82(t，J＝5.8，0.8H)，2.71-2.66(m，4H)，2.56-2.50(m，5H)，2.03-1.99(m，2H)，1.86-1.51(m，13H)，1.34-1.25(m，3H). 實施例172(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮.
步驟A2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸異丁酸酐.向2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鉀(5.9g，21mmol)在THF/DMF(200mL/10mL)中的0℃溶液內加入TEA(3.2mL，23mmol)和氯甲酸異丁酯(3.2mL，23mmol)。將溶液攪拌20小時，同時溫熱至室溫。將反應混合物濃縮，用鹽水(100mL)稀釋，用DCM(3x100mL)提取，得到6.9g(96％)棕色油狀物。該產物無需再純化即用於下一步。MS(ESI)C20H27NO4的質量計算值，345.19；m/z實測值，346.2. 1H NMR(CDCl3)7.82-1.80(m，2H)，7.13(d，J＝7.9，1H)，3.75-3.40(m，8H)，2.96(t，J＝5.9，2H)，2.80(t，J＝5.9，2H)，2.72(p，J＝8.0，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.63-1.48(m，3H)，1.01(d，J＝6.7，4H). 步驟B(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮.向嗎啉(47μL，0.53mmol)和TEA(74μL，0.53mmol)在DCM(3mL)中的溶液內加入2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸異丁酸酐(120mg，0.35mmol)。20小時後，濃縮混合物，將所得殘留物用反相HPLC純化，得到17mg(15％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C19H26N2O2的質量計算值，314.42；m/z實測值315.2， 1H NMR(CDCl3)7.15(s，1H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，7.06(d，J＝7.8，1H)，3.81-3.38(m，10H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.80(t，J＝5.9，2H)，2.70(p，J＝8.0，1H)，2.00-1.94(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.62-1.48(m，4H). 用類似描述於實施例172的那些方法製備實施例173-實施例194的化合物。
實施例173(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
MS(ESI)C18H26N2O的質量計算值，286.42；m/z實測值，287.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.14-7.11(m，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，3.73(s，2H)，3.69(bs，1.5H)，3.33(bs，1.5H)，2.95-2.90(m，3H)，2.78(t，J＝5.8，2H)，1.94(bs，1H)，1.67(bs，4H)，1.49(bs，2H)，1.15(d，J＝7.0，6H). 實施例174(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮.
MS(ESI)C17H24N2O2的質量計算值，288.39；m/z實測值，289.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.16-7.12(m，2H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，3.74(s，2H)，3.70-3.44(bm，8H)，2.95-2.89(m，3H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，1.15(d，J＝6.5，6H). 實施例175(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C21H31N3O的質量計算值，341.50；m/z實測值，342.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.15-7.12(m，2H)，7.06(d，J＝8.0，1H)，4.65-4.49(m，1H)，3.74(s，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.27-2.96(m，1H)，2.95-2.77(m，7H)，2.64-2.55(m，1H)，2.24-2.10(m，1H)，2.08-1.60(m，6H)，1.32-1.18(m，2H)，1.15(d，J＝5.2，6H). 實施例176(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H34N2O的質量計算值，342.53；m/z實測值，343.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.14-7.11(m，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，4.79(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.74(s，2H)，2.95-2.87(bm，4H)，2.78(t，J＝5.8，2H)，2.64(bs，1H)，1.93(bs，1H)，1.79(bs，1H)，1.60(bs，1H)，1.25-1.20(m，2H)，1.15(d，J＝6.5，6H)，0.84(s，9H). 實施例177(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H33N3O的質量計算值，355.53；m/z實測值，356.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.11(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝8.4，1H)，4.76-3.72(m，4H)，3.47-3.41(m，2H)，2.95-2.76(m，4H)，2.77(t，J＝5.8，2H)，2.62-2.60(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.08-1.58(m，8H)，1.14(d，J＝6.5，6H). 實施例178[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C21H32N2O2的質量計算值，344.50；m/z實測值，345.3[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.12(d，J＝8.6，2H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，4.80(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.73(s，2H)，2.96-2.87(m，4H)，2.78(t，J＝6.4，2H)，2.61(bs，1H)，1.85-1.71(m，3H)，1.59-1.40(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)，1.18(s，6H)，1.14(d，J＝6.5，6H). 實施例179哌啶-1-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C18H26N2O的質量計算值，286.42；m/z實測值，287.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.13-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，3.68(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.33(bs，2H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.71(t，J＝5.9，2H)，2.50-2.46(m，2H)，1.67-1.57(m，6H)，1.50(bs，2H)，0.95(t，J＝7.4，3H). 實施例180嗎啉-4-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C17H24N2O2的質量計算值，288.39；m/z實測值，289.2[M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.16-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝7.6，1H)，3.68(bs，6H)，3.63(s，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.73(t，J＝5.9，2H)，2.50-2.46(m，2H)，1.61(p，J＝7.5，2H)，0.95(t，J＝7.5，3H). 實施例181(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C21H31N3O的質量計算值，341.50；m/z實測值，342.3[M+H]+. 實施例182(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H34N2O的質量計算值，342.53；m/z實測值，343.3[M+H]+. 實施例183(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H33N3O的質量計算值，355.53；m/z實測值，356.3[M+H]+. 實施例184[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI]C21H32N2O2的質量計算值，344.50；m/z實測值，345.3[M+H]+. 實施例185(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
MS(ESI)C19H26N2O的質量計算值，298.43；m/z實測值，299.2[M+H]+. 實施例186(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮.
MS(ESI)C18H24N2O2的質量計算值，300.40；m/z實測值，301.2[M+H]+. 實施例187(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C22H31N3O的質量計算值，353.51；m/z實測值，354.3[M+H]+. 實施例188(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮。

MS(ESI)C23H34N2O的質量計算值，354.54；m/z實測值，355.3[M+H]+. 實施例189(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C23H33N3O的質量計算值，367.54；m/z實測值，368.3[M+H]+. 實施例190(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮.
MS(ESI)C22H32N2O2的質量計算值，356.51；m/z實測值，357.3[M+H]+. 實施例191(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
MS(ESI)C20H28N2O的質量計算值，312.46；m/z實測值，313.2[M+H]+. 實施例192(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)C23H33N3O的質量計算值，367.54；m/z實測值，368.3[M+H]+. 實施例193(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)C24H36N2O的質量計算值，368.57；m/z實測值，369.3[M+H]+. 實施例194(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮.
MS(ESI)C23H34N2O2的質量計算值，370.54；m/z實測值，371.3[M+H]+. 生物學方法 H3受體結合(人) 使化合物與穩定表達於SK-N-MC細胞中的複製人H3受體結合，如描述於Barbier，A.J.等(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)。將本測定中測試化合物的數據以所得結果的均數在表1中列出。
表1 H3受體結合(大鼠) 將去小腦的大鼠腦部(Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中勻漿化，以1,000rpm離心5分鐘。取出上清液，以15,000rpm離心30分鐘。使沉澱在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)中再勻漿化。將膜與0.8nM N-[3H]-α-甲基組胺+/-待測化合物在25C培養60分鐘，用GF/C玻璃纖維濾器(用0.3％聚乙烯亞胺預處理)快速過濾收集，接著用緩衝液洗滌4次。在100μM組胺的存在下確定非特異性結合。通過單部位曲線擬合程序(GraphPad，San Diego，CA)測定抑制濃度(造成最大作用的50％抑制，IC50)值，根據0.8nM的N-[3H]-α-甲基組胺解離常數(Kd)轉化為Ki值。將本測定中測試化合物的數據以所得結果的均數在表2中列出。
表2 環一磷酸腺苷蓄積 建立表達報導構件(reporter construct)和人或大鼠H3受體的SK-N-MC細胞亞系。獲得pA2值，如Barbier等(2004)描述。將這些測定中測試化合物的數據以所得結果的均數在表3列出(NT＝未測)。
表3
權利要求
1.式(I)化合物
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一個是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自獨立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd與它們連接的氮結合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或嗎啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7環烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7環烷基，-CH2-苯基，-CH2-(單環雜芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7環烷基，-C(O)-(單環雜環烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(單環雜芳基)，-C(O)CH2-C3-7環烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(單環雜芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每個環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷基未被取代或被1或2個獨立選自-C1-4烷基、-CF3、滷代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7環烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自獨立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一個不是醯胺、氨基甲醯基、氰基、硝基或磺醯氨基一部分的氮原子；
或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物。
2.權利要求1限定的化合物，其中R1是-L-N(R3)R4，R2是-H。
3.權利要求1限定的化合物，其中L是C(O)。
4.權利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是下列部分其中之一
其中Ra和Rb如式(I)限定。
5.權利要求1限定的化合物，其中Ra是-H，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，1-羥基-1-甲基-乙基，-OH，二甲氨基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基。
6.權利要求1限定的化合物，其中Rb是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。
7.權利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，4-環戊基-哌嗪-1-基，4-環己基-哌嗪-1-基，八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-環丁基-哌嗪-1-基，4-異丙基-哌嗪-1-基，4-環丙基-哌嗪-1-基，4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基，4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基，六氫-吡咯並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-二甲氨基-哌啶-1-基，3-二甲氨基-吡咯烷-1-基，[1，4′]聯哌啶-1′-基，4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基，N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)，2-叔丁氧基羰基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基，1-叔丁氧基羰基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，2-叔丁氧基羰基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-5-基，六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基，2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基，六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，5-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基，5-環丁基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基，1-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基，4-叔丁基-哌啶-1-基，或4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
8.權利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基，4-環丁基-哌嗪-1-基，4-異丙基-哌嗪-1-基，4-環丙基-哌嗪-1-基，4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基。
9.權利要求1限定的化合物，其中R5是-H，甲基，乙基，丙基，或異丙基。
10.權利要求1限定的化合物，其中R5是環丙基，環丁基，或環戊基。
11.權利要求1限定的化合物，其中R5是苯甲基，噻吩-3-基甲基，或呋喃-3-基甲基。
12.權利要求1限定的化合物，其中R5是乙醯基，丙醯基，丁醯基，或2，2-二甲基丙醯基。
13.權利要求1限定的化合物，其中R5是環丙烷羰基，環丁烷羰基，環戊烷羰基，或環己烷羰基。
14.權利要求1限定的化合物，其中R5是四氫呋喃-2-羰基，四氫呋喃-3-羰基，或哌啶-4-羰基。
15.權利要求1限定的化合物，其中R5是苯甲醯基，呋喃-3-羰基，或噻吩-3-羰基。
16.權利要求1限定的化合物，其中R5是2-環戊基-乙醯基，苯基乙醯基，或2-呋喃-2-基-乙醯基。
17.權利要求1限定的化合物，其中R5是叔丁氧羰基。
18.權利要求1限定的化合物，其中R5是乙磺醯基，丙-1-磺醯基，丙-2-磺醯基，或苯磺醯基。
19.一種化合物，所述化合物選自
6-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯；
(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
哌啶-1-基-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
嗎啉-4-基-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環戊基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基]-苯甲腈；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；
1-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；
環丁基-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環丙基-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-甲酮；
[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-甲酮；
[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮；
[7-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環戊基-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
1-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(2-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
1-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-環戊基-乙酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-呋喃-3-基-甲酮；
(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮；
(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮；
(S)-2，2-二甲基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮；
(S)-苯基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(2-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-3-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(S)-4-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-鄰甲苯基-甲酮；
(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-對甲苯基-甲酮；
(S)-(2-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-2-苯基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
1-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮；
1-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
1-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(3-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
4-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(2-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(2-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
3-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
4-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
[2-(2-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(2-苯甲醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(2-乙磺醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-1-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-2-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(2-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-羥基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3，4-二氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-二甲氨基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-間甲苯基-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-3-羥基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(2，4-二氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-4-甲基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(3-氯代-4-氟代-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酮；
1-[6-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-環己基-苯甲醯基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-甲酮；
(4-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-氟代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2-氟代-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(四氫-呋喃-3-基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮；
1-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-氟代-3-羥基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-氟代-4-甲基-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(2，4-二氟代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-4-氟代-苯基)-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(3-甲氧基-環己基)-甲酮；
反式-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-甲氧基-環己基)-甲酮；
順式-[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-(4-甲氧基-環己基)-甲酮；
[2-(1-異丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
(S)-環己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-{6-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-甲酮；
環己基-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-[6-(六氫-吡咯並[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-[6-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(R)-環己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-環己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-([1，4′]聯哌啶基-1′-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
環己基-[6-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-[6-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-[6-(4-環己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-醯胺；
環己基-[6-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
(5-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(1S，4S)-(5-環丁基-2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(1-環丁基-六氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-5-基)-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
環己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；
環己基-(6-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；
環己基-[6-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
環己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
[6-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-環己基-甲酮；
(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
哌啶-1-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
嗎啉-4-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；
(2-環丁基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-(八氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-甲酮；和
(2-環戊基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
及其藥學上可接受的鹽。
20.權利要求1限定的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
21.一種用於治療由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或病症的藥用組合物，包含
(a)有效量的式(I)化合物
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一個是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自獨立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd與它們連接的氮結合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或嗎啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7環烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7環烷基，-CH2-苯基，-CH2-(單環雜芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7環烷基，-C(O)-(單環雜環烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(單環雜芳基)，-C(O)CH2-C3-7環烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(單環雜芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每個環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷基未被取代或被1或2個獨立選自-C1-4烷基、-CF3、滷代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7環烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自獨立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一個不是醯胺、氨基甲醯基、氰基、硝基或磺醯氨基一部分的氮原子；
或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物；和
(b)藥學上可接受的賦形劑。
22.權利要求21的藥用組合物，還包含選自H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素重吸收抑制劑、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、去甲腎上腺素能重吸收抑制劑、非選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和莫達非尼的活性成分。
23.權利要求21的藥用組合物，還包含託吡酯。
24.一種治療患有或診斷出由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或病症的受試者的方法，包括給予需要這樣治療的受試者有效量的式(I)化合物
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一個是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自獨立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd與它們連接的氮結合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或嗎啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7環烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7環烷基，-CH2-苯基，-CH2-(單環雜芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7環烷基，-C(O)-(單環雜環烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(單環雜芳基)，-C(O)CH2-C3-7環烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(單環雜芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每個環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷基未被取代或被1或2個獨立選自-C1-4烷基、-CF3、滷代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7環烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自獨立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一個不是醯胺、氨基甲醯基、氰基、硝基或磺醯氨基一部分的氮原子；
或其藥學上可接受的前藥，或藥學活性代謝物。
25.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自認知障礙，睡眠障礙，精神病及其它疾病。
26.權利要求25的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自痴呆，阿爾茨海默病，認知功能障礙，輕度認知缺陷，前痴呆，注意力缺陷多動障礙，注意力缺陷障礙，以及學習和記憶障礙。
27.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自學習缺陷，記憶缺陷，年齡相關性認知減退，和記憶喪失。
28.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自失眠，睡眠紊亂，伴隨或不伴隨猝倒的發作性睡病，猝倒症，睡眠/喚醒穩態的障礙，特發性嗜睡，過度日間睡眠，晝夜節律障礙，疲勞，嗜睡，時差症候群和REM-行為障礙。
29.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自睡眠呼吸暫停，圍絕經期激素變化，帕金森病，多發性硬化，抑鬱症，化療，和輪班工作制。
30.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自精神分裂症，雙相障礙，躁狂症，抑鬱症，強迫症，和創傷後精神緊張性障礙。
31.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自運動病，眩暈，良性體位性眩暈，耳鳴，癲癇，偏頭痛，神經源性炎症，神經性疼痛，唐氏症候群，癲癇發作，進食障礙，肥胖，藥物濫用，運動障礙，多動腿症候群，眼相關性障礙，黃斑變性，和視網膜色素沉著。
32.權利要求24的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自抑鬱症，睡眠紊亂，疲勞，嗜睡，認知缺陷，記憶缺陷，記憶喪失，學習缺陷，注意力缺陷障礙，和進食障礙。
全文摘要
某些取代的四氫異喹啉化合物是可用於治療組胺H3受體-介導性疾病的組胺H3受體調節劑。
文檔編號C07D217/02GK101668746SQ200880014049
公開日2010年3月10日 申請日期2008年2月28日 優先權日2007年3月1日
發明者C·A·格賴斯, M·A·斯塔維克, A·小桑蒂蘭, K·L·施瓦茨 申請人:詹森藥業有限公司