鈉‑葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT‑2)抑制劑的製作方法

2023-06-26 17:54:11

背景技術：
：鈉-d-葡萄糖協同轉運蛋白2(sglt-2)抑制劑提供了治療糖尿病和肥胖症的藥物，特別是如diabetes，1999，48，1794-1800；dapagliflozin(diabetes，2008，57，1723-1729)。各種不同的o-芳基和o-雜芳基糖苷類已經被報導作為sglt-2抑制劑，例如wo01/74834，wo03/020737，us04/0018998，wo01/68660，wo01/16147，wo04/099230，wo05/011592，us06/0293252和wo05/021566。各種吡喃葡萄糖基取代的芳香烴類和雜環化合物也已經被報導作為sglt-2抑制劑，例如wo01/27128，wo04/080990，us06/0025349，wo05/085265，wo05/085237，wo06/054629和wo06/011502。其他公開發表的包括：us7838498；us8586550；wo2012172566；wo2013191549；us2006074031；us8,614,195；us20060074031；us20080004336；wo2005012326。技術實現要素：一方面，本發明提供通式i的吡喃葡萄糖苷化合物：其中：r1-r3中的一個為氧基；r1-r3中的兩個為獨立的氫，氟，-or6，其中每個r6為獨立地氫、甲基或乙醯基(ch3co-)；r4為氫，氟或-or7，其中r7為氫、甲基或乙醯基(ch3co-)；r5為芳基或雜芳基或其鹽或乙酸鹽。包括特定實施方案的所有組合：其中r2或r3為氧基；r2為氧基；r1-r3中的兩個為獨立的氟或-or6，其中每個r6為獨立的氫，甲基或乙醯基(ch3co-)，且r4為氟或or7，其中r7為氫，甲基或乙醯基(ch3co-)；r1-r3中的兩個為獨立的-or6，其中每個r6為獨立的氫，甲基或乙醯基(ch3co-)，且r4為or7，其中r7為氫，甲基或乙醯基(ch3co-)；r1-r3中的兩個為獨立的-or6，其中每個r6為氫或乙醯基(ch3co-)，且r4為or7，其中r7為氫或乙醯基(ch3co-)；和/或r1-r3中的兩個為獨立的-or6，其中每個r6為氫，且r4為or7，其中r7為氫；其中r5為取代的苯基；其中r5為下式取代的苯基：其中每個r8為烴或含雜原子的官能團(非氫取代基)，r9為芳基，n為0，1，2，3或4，其中r8也可以與吡喃葡萄糖苷環的c1位結合(例如，甲氧基形成醚)；其中每個r8為獨立的取代或未取代的低級烷基(例如甲基)，低級烯基，低級炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，滷素，羥基，羰基，醛，羧基，酯，縮醛，醯胺，胺，亞胺，疊氮化物，偶氮，氰酸鹽，硝酸鹽，腈，硝基，亞硝基，巰基，硫化物，碸，硫氰酸鹽，膦，磷酸鹽等；其中r5為下式取代的苯基：其中(r8)n為r8'和r8」且r8」為氫，滷素，低級烷基(例如甲基或乙基)，低級烯基，低級炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，並且r8'為氫，滷素，低級烷基(例如甲基或乙基)，低級烯基，低級炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其中烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)也可與吡喃葡萄糖苷環的c1位結合；其中r9為取代或未取代的，同或雜，5或6元環或9或10元雙環芳基；其中r9為取代或未取代的：苯基，苯基哌啶-6-基，吡咯-2-基，3,4-二氫-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-7-基，呋喃-2-基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基，噻吩-2-基，二氫吲哚-5-基或5-二氫吲哚基，苯並二氫吡喃-6-基，2,3-二氫苯並呋喃-5-基；和/或如圖所示：其中每個r10為烴或含雜原子的官能團(非氫取代基)，包括烷基或雜烷基，烷氧基或雜烷氧基，包括各自的成環形式，和例如獨立取代或未取代的(c1-c4)烷基，(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c1-c4)烷氧基，3-氧雜環丁基氧基，3-四氫呋喃基氧基，滷素，氟取代的(c1-c2)烷基，(c1-c4)烷基磺醯基,(c3-c6)環烷基，或(c5-c6)雜環，其具有1或2個雜原子，每個獨立選自n，o或s，例如氯，氟，羥基，羰基，醛，羧基，酯，縮醛，醯胺，胺，亞胺，疊氮化物，偶氮，氰酸鹽，硝酸鹽，腈，硝基，亞硝基，巰基，硫化物，碸，硫氰酸鹽，膦，磷酸鹽等；其中r9為：其中如下式的權利要求1的化合物：另一方面，本發明提供2-芳基-6-甲基-β-二氫-吡喃酮化合物，其中所述甲基可以被取代。包括上文和這裡的具體實施方案的所有組合：其中該化合物為3-氧代-吡喃葡萄糖苷或4-氧代-吡喃葡萄糖苷。其中芳基為取代的苯基；其中芳基為3-(甲基-芳基)5-(低級烷基)苯基，其中甲基芳基為甲基-(取代或未取代的，同或雜，5或6元環或9或10元雙環芳基)；其中芳基為3-(甲基-芳基)5-(低級烷基)苯基，其中甲基芳基為甲基-(苯基，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，吡咯-2-基，3,4-二氫-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基，呋喃-2-基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧化-6-基，噻吩-2-基，二氫吲哚-5-基，或苯並二氫吡喃-6-基，2,3-二氫苯並呋喃-5-基)；其中芳基為：4-乙氧基苯基；4-氟苯基噻吩-2-基；苯並[b]噻吩-2-基；四氫呋喃-3-基氧基-苯基；或苯並二氫吡喃-6-基-苯基。另一方面，本發明提供了所公開的化合物的乙酸鹽或其鹽。另一方面，本發明提供了本文任意表格中的化合物或其乙酸鹽，或其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽，或其氫化物或立體異構體。在實施方案中，本發明提供了一種公開的化合物，其為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-1(sglt2)抑制劑。在實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含單位劑型的公開化合物和/或與不同的抗糖尿病藥物共配製或共包裝或共同施用。本發明還提供了使用所公開化合物或組合物的方法，包括將其施用於確定對其有需要的人，以及任選地檢測所得到的治療效果。本發明提供了包含題述化合物的藥物組合物，以及製備和使用題述化合物的方法，包括抑制sglt-2的方法。組合物可以包含有效的單位劑型的藥學上可接受的賦形劑，和/或包含用於靶向疾病或病症的另外不同的治療劑。在實施方案中，本發明提供了用有效量的題述化合物或藥物組合物治療有需要的人的方法，並且任選地檢測人的健康或狀況所得到的改善。該方法還可任選地包括確定該人，特別是診斷和適用的疾病或病症(本文)的前提步驟。本發明包括本文所述的具體實施方案的所有組合。附圖說明圖1實施例5的單次口服劑量在24小時內降低zdf大鼠的血糖。圖2實施例5的單次口服劑量在24小時內增加zdf大鼠的尿體積和尿葡萄糖排洩。本發明具體實施方案的描述具體實施方案和實施例的以下描述是通過說明而非限制的方式提供的。本領域技術人員將容易地識別可以改變或修改的各種非關鍵參數以產生基本相似的結果。本發明提供2-芳基，6-甲基-β-二氫-吡喃酮化合物以及相關製品，組合物，製劑，製備方法和使用方法。如本文所詳細描述的，本發明提供了大量的實施例。適用的疾病或病症至少部分通過sglt-2活性介導，並且至少部分通過抑制sglt-2進行改善或治療，並包括糖尿病和肥胖症。除非有相反提示或另有說明，在這些描述和整個說明書中，術語「一個」指一個或多個，術語「或」指和/或並且多核苷酸序列應被理解為包括相反鏈以及本文所述的可選擇骨架。此外，屬類為該屬類所有成員的敘述的簡寫；例如，(c1-c3)烷基的敘述是所有c1-c3烷基敘述的簡寫：甲基，乙基和丙基，包括其異構體。本文所述術語「雜原子」通常是指碳或氫之外的任何原子。優選的雜原子包括氧(o)、磷(p)、硫(s)、氮(n)和滷素，且優選的雜原子官能團為滷代甲醯基、羥基、醛、胺、偶氮、羧基、氰基、硫氰酸鹽、羰基、滷素、過氧羥基、亞胺、醛亞胺、異氰化物、異氰酸酯、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸鹽、膦醯基、硫化物、磺醯基、磺基和巰基。除非另外說明，術語「烷基」本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈或者環狀烴基，或其組合，其為完全飽和的具有指定碳原子數(即c1-c8指1至8個碳)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等同系物和異構體。術語「烯基」本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈或環狀烴基或其組合，其可以是單不飽和或多不飽和的，具有指定的碳原子數(即c2-c8指2至8個碳)和一個或多個雙鍵。烯基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)及其高級同系物和異構體。術語「炔基」本身或作為另一取代基的一部分，是指直鏈或支鏈烴基或其組合，其可以是單不飽和或多不飽和的，具有指定的碳原子數(即c2-c8指2至8個碳)和一個或多個三鍵。炔基的實例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高級同系物和異構體。術語「亞烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二價基團，例如以-ch2-ch2-ch2-ch2-實例。通常，烷基(或亞烷基)基團將具有1至24個碳原子，在本發明中優選具有10個或更少碳原子的那些基團。「低級烷基」或「低級亞烷基」為較短鏈的烷基或亞烷基，通常具有8個或更少的碳原子。術語「烷氧基」，「烷基氨基」和「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其常規含義使用，並且分別指的是通過氧原子、氨基或硫原子與分子剩餘部分連接的那些烷基。除非另外說明，術語「雜烷基」本身或與另一術語組合是指穩定的直鏈或支鏈或環狀烴基或其組合，由確定數目的碳原子和一至三個選自氧、氮、磷、矽和硫的雜原子組成，其中氮、硫和磷原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子氧、氮、磷和硫可置於雜烷基的任何內部位置。雜原子矽可置於雜烷基的任何位置，包括烷基與分子剩餘部分連接的位置。實例包括-ch2-ch2-o-ch3，-ch2-ch2-nh-ch3，-ch2-ch2-n(ch3)-ch3，-ch2-s-ch2-ch3，-ch2-ch2，-s(o)-ch3，-ch2-ch2-s(o)2-ch3，-ch＝ch-o-ch3，-si(ch3)3，-ch2-ch＝n-och3和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。最多兩個雜原子可以是連續的，例如-ch2-nh-och3和-ch2-o-si(ch3)3。類似地，術語「雜亞烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自雜烷基的二價基團，例如以-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-為實例。對於雜亞烷基，雜原子也可以佔據鏈末端的任一個或兩個(例如亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。此外，對於亞烷基和雜亞烷基連接基團，沒有暗示連接基團的取向。除非另外說明，術語「環烷基」和「雜環烷基」自身或與其它術語組合，分別表示「烷基」和「雜烷基」的環狀形式。相應地，環烷基具有指定的碳原子數(即c3-c8表示3至8個碳)，並且還可以具有一個或兩個雙鍵。雜環烷基由指定的碳原子數和選自氧，氮，矽和硫的一至三個雜原子組成，並且其中氮和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。另外，對於雜環烷基，雜原子可以佔據雜環與分子的剩餘部分連接的位置。環烷基的實例包括環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環烷基的實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。除非另有說明，術語「滷代」和「滷素」本身或作為另一取代基的一部分，是指氟，氯，溴或碘原子。另外，術語例如「滷代烷基」是指包括被一個到(2m'+1)的數目範圍內的相同或不同的滷素原子取代的烷基，其中m'是烷基中碳原子的總數。例如，術語「滷代(c1-c4)烷基」是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術語「滷代烷基」包括單滷代烷基(被一個滷素原子取代的烷基)和多滷代烷基(被2至(2m'+1)個滷素原子取代的烷基，其中m'為烷基中碳原子的總數)。除非另外說明，術語「全滷代烷基」是指被(2m'+1)個滷素原子取代的烷基，其中m'是烷基中的碳原子的總數。例如術語「全滷代(c1-c4)烷基」是指包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。術語「醯基」是指通過除去酸的羥基部分衍生自有機酸的那些基團。相應地，醯基是指包括如乙醯基、丙醯基、丁醯基、癸醯基、新戊醯基、苯甲醯基等。除非另外說明，術語「芳基」是指多不飽和的，通常為芳香族的烴取代基，其可以是稠合在一起或共價連接的單環或多環(至多三個環)。芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基和1,2,3,4-四氫萘。術語「雜芳基」是指含有0至4個選自氮，氧和硫的雜原子的芳基(或環)，其中氮和硫原子任選地被氧化，且氮雜原子任選地被季銨化。雜芳基可以通過雜原子連接到分子的剩餘部分。雜芳基的非限制性實例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。為簡便起見，當與其它術語(例如芳氧基芳基硫氧基芳基烷基)組合使用時，術語「芳基」包括如上定義的芳環和雜芳基環。因此，術語「芳基烷基」是指包括其中芳基連接至烷基的那些基團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其碳原子(例如亞甲基基團)被例如氧原子替代的烷基基團(如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。上述術語(如「烷基」、「雜烷基」、「芳基」和「雜芳基」)中的每一個是指包含所示基團的取代和未取代兩種形式。每種類型的基團的優選取代基提供如下。烷基和雜烷基(以及被稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基可以是選自以下的各種基團：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r"、-sr'、滷素、-sir'r"r'"、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r"、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr'-c(o)nr"r'"、-nr'-so2nr'"、-nr"co2r'、-nh-c(nh2)＝nh、-nr'c(nh2)＝nh、-nh-c(nh2)＝nr'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-cn和-no2，數量範圍從0至3，那些具有0、1或2個取代基的基團是特別優選的。r'、r"和r'"每個獨立地指氫、未取代的(c1-c8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被一至三個滷素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(c1-c4)烷基基團。當r'和r"連接到相同的氮原子時，它們可以與氮原子組合形成5-，6-或7-元環。例如，-nr'r"是指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通常，烷基或雜烷基具有0至3個取代基，在本發明中優選具有兩個或更少取代基的那些基團。更優選地，烷基或雜烷基將是未取代的或單取代的。最優選地，烷基或雜烷基是未取代的。從上述取代基的討論中，本領域技術人員將理解術語「烷基」意指包括例如三滷代烷基(例如，-cf3和-ch2cf3)的基團。烷基和雜烷基的優選取代基選自：-or'、＝o、-nr'r"、-sr'、滷素、-sir'r"r'"、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r"、oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-so2nr"r'"、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-cn和-no2，其中r'和r"如上面所定義的。進一步優選的取代基選自：-or'、＝o、-nr'r"、滷素、-oc(o)r'、-co2r'、-conr'r"、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-so2nr"r'"、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-cn和-no2。類似地，芳基和雜芳基的取代基是不同的，並且選自：滷素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-sr'、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-c(o)r'、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-nr"co2r'、-nr'-c(o)nr"r'"、-nr'-so2nr"r'"、-nh-c(nh2)＝nh、-nr'c(nh2)＝nh、-nh-c(nh2)＝nr'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-n3、-ch(ph)2，全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基，數量範圍為0至芳族環系統上的開放化合價的總數；並且其中r'，r"和r'"獨立地選自氫、(c1-c8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-(c1-c4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(c1-c4)烷基。當芳基是1,2,3,4-四氫萘時，它可以被取代或未取代的(c3-c7)螺環烷基取代。(c3-c7)螺環烷基可以以本文對「環烷基」所定義的相同方式取代。通常，芳基或雜芳基具有0至3個取代基，在本發明中優選具有兩個或更少取代基的那些基團。在本發明的一個實施方案中，芳基或雜芳基是未取代的或單取代的。在另一個實施方案中，芳基或雜芳基將是未取代的。芳基和雜芳基的優選取代基選自：滷素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-sr'、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-c(o)r'、-oc(o)nr'r"、-nr"c(o)r'、-s(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、-n3、-ch(ph)2、全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基，其中r'和r"如上所定義。進一步優選的取代基選自：滷素、-or'、-oc(o)r'、-nr'r"、-r'、-cn、-no2、-co2r'、-conr'r"、-nr"c(o)r'、-so2r'、-so2nr'r"、-nr"so2r、全氟(c1-c4)烷氧基和全氟(c1-c4)烷基。本文所用的取代基-co2h包括其生物電子等排置換；參見例如thepracticeofmedicinalchemistry；wermuth，c.g.，ed.；academicpress:newyork,1996；p.203。芳環或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-t-c(o)-(ch2)q-u-的取代基替代，其中t和u獨立地為-nh-、-o-，-ch2-或單鍵，且q為0-2的整數。或者，芳環或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-a-(ch2)r-b-的取代基替代，其中a和b獨立地為-ch2-、-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr'-或單鍵，且r為1-3的整數。如此形成的新環的單鍵之一可任選地被雙鍵代替。或者，芳環或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-(ch2)s-x-(ch2)t-的取代基替代，其中s和t獨立地為0至3的整數，並且x為-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr'-。-nr'-和-s(o)2nr'-中的取代基r'選自氫或未取代的(c1-c6)烷基。本文公開了優選的取代基並在表格、結構，實施例和權利要求中舉例說明，並且取代基可以應用於本發明的不同化合物，即任何給定化合物的取代基可以與其它化合物組合使用。在具體的實施方案中，適用的取代基獨立地為取代或未取代的雜原子，取代或未取代的、任選的雜原子c1-c6烷基，取代或未取代的、任選的雜原子c2-c6烯基，取代或未取代的、任選的雜原子c2-c6炔基，或取代或未取代的、任選地雜原子c6-c14芳基，其中每個雜原子獨立地為氧、磷，硫或氮。在更具體的實施方案中，適用的取代基獨立地為醛、醛亞胺、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮、滷素、氨基甲醯基、羰基、甲醯氨基、羧基、氰基、酯、滷代、滷代甲醯基、過氧烴基、羥基、亞胺、異氰化物、異氰酸酯、n-叔丁氧羰基、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸酯、膦醯基、硫化物、磺醯基、磺基、巰基、硫醇、硫氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(ocf3)。術語「藥學上可接受的鹽」意指包括用相對無毒的酸或鹼製備的活性化合物的鹽，這取決於在本文所述化合物上發現的具體取代基。當本發明的化合物含有相對酸性的官能團時，鹼加成鹽可以通過使這種化合物的中性形式與足量的所需鹼(要麼是純的要麼在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。藥學上可接受的鹼加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨，有機胺或鎂鹽，或類似的鹽。當本發明的化合物含有相對鹼性的官能團時，酸加成鹽可以通過將這種化合物的中性形式與足量的所需酸(要麼是在純的要麼在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括那些衍生自無機酸的如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸，氫碘酸或亞磷酸等，和衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸，甲磺酸等的鹽。還包括胺基酸，例如精氨酸等的鹽，以及有機酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本發明的某些特定化合物同時含有鹼性和酸性官能團，其允許化合物轉化為鹼或酸加成鹽。化合物的中性形式可以通過使鹽與鹼或酸接觸並以常規方式分離母體化合物來再生成。化合物的母體形式在某些物理特性，例如在極性溶劑中的溶解度方面，不同於各種鹽的形式，但是對於本發明的目的而言，這些鹽等同於化合物的母體形式。除了鹽形式之外，本發明提供了前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是指在生理條件下經過化學變化以提供本發明化合物的那些化合物。另外，前藥可以在體外環境中通過化學或生物化學方法轉化為本發明的化合物。例如，當與合適的酶或化學試劑共同置於透皮貼劑儲庫中時，前藥可被緩慢轉化為本發明的化合物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能比母體藥物更容易施用。例如，它們可能比母體藥物更具口服生物利用度。前藥在藥物組合物中也可能有比母體藥物改善的溶解性。本領域已知各種各樣的前藥衍生物，例如依賴於水解裂解或氧化活化的那些前藥。前藥的一個非限制性實例是本發明中的一個化合物作為酯(「前藥」)給藥，但隨後代謝水解成羧酸，即活性形式。另外的實例包括本發明化合物的肽基衍生物。本發明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合物形式。通常，溶劑化形式等同於非溶劑化形式，並且包括在本發明的範圍內。本發明的某些化合物可以以多種結晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式對於本發明考慮的用途是等效的，並且包含在本發明的範圍內。一些題述化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體，幾何異構體和特別指定或描述的手性是優選的，並且在許多情況下對於最佳活性是關鍵的；但所有這些異構體都旨在包括在本發明的範圍內。本發明的化合物還可以在構成這種化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性標記，例如氚(3h)，碘-125(125i)或碳-14(14c)。本發明化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，都旨在包括在本發明的範圍內。術語「治療有效量」是指將在一定程度上引起組織、系統、動物或人的生物或醫學反應的題述化合物的量，這正是研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求的，例如當施用時，足以預防所治療的病症或障礙的一種或多種症狀的發展或在一定程度上減輕所治療的病症或障礙的一種或多種症狀。治療有效量會根據化合物、疾病及其嚴重程度，以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等的不同而變化。本發明還提供了包含題述化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，特別是包含單位劑量的題述化合物的組合物，尤其是該組合物與描述組合物用於治療適用疾病或病症(本文中)的說明書共包裝。施用的組合物可以是散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末的形式。然而，更普遍地，組合物以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」是指適合作為人類受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理上不連續的單位，每個單位含有計算產生所需治療效果的預定量的活性物質，並與合適的藥物輔料結合。典型的單位劑型包括液體組合物的預先填充的、預先測量的安瓿或注射器，或在固體組合物的情況下的丸劑、片劑、膠囊、錠劑等。在這樣的組合物中，化合物通常是次要組分(約從0.1％至50％重量，或優選地約為從1％至40％重量)，其餘是各種載體和加工助劑，有助於形成所需劑量。合適的賦形劑或載體和用於製備可施用組合物的方法是本領域技術人員已知或顯而易見的，並且在諸如remington'spharmaceuticalscience，mackpublishingco，nj(1991)的出版物中有更詳細地描述。此外，該化合物與本文所述的或本領域已知的其它治療劑、特別是其它抗糖尿病或抗肥胖劑，聯合用藥時可有利地使用。因此，組合物可以單獨、聯合或組合施用於單一劑量單位。施用量取決於化合物劑型，施用途徑等，並且通常在常規試驗中憑經驗確定，並且根據靶標、宿主和施用途徑等將必然發生變化。通常，根據具體應用，單位劑量製劑中活性化合物的量可以從約1，3，10或30到約30，100，300或1000mg變化或調節。在一個具體實施方案中，單位劑型包裝在適於順序使用的多包裝中，例如泡罩包裝，包括至少6，9或12個單位劑型的片材。所用的實際劑量可以根據患者的需要和所治療的病症的嚴重程度而變化。對於特定情況的適當劑量的確定在本領域的技術範圍內。通常，用小於化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，劑量增加少量，直到達到在這種情況下的最佳效果。為了方便起見，如果需要，總日劑量可以分開並在當天內分批給藥。化合物可以通過多種方法施用，包括但不限於胃腸外、體表、口服或局部施用，例如通過氣霧劑或經皮，用於預防和/或治療性處理。此外，根據熟練臨床醫生的知識，治療方案(例如，給藥的劑量和次數)可以視所觀察到的給予的治療劑對患者的作用及所觀察到的疾病與所施用的治療劑的反應而變化。在用於治療患者的治療有效方案的過程中，可以以治療有效劑量和總量施用本發明的治療劑。對於更有效的化合物，每千克患者的微克(μg)量可能是足夠的，例如在約1，10或100ug/kg至約0.01，0.1，1，10或100mg/kg的患者體重範圍內，儘管最佳劑量是化合物特定的，並且通常每種化合物是根據經驗確定的。一般來說，臨床試驗中的常規實驗將確定最佳治療效果的具體範圍，對於每種治療劑，每種給藥方案，並且對特定患者的給藥也將根據患者狀況和對初始劑量的反應被調整到有效和安全的範圍內。然而，最終給藥方案將根據主治臨床醫生的判斷，考慮諸如年齡、病人的狀況和大小以及化合物效力、所治療疾病的嚴重性等因素來調整。例如，化合物的劑量方案可以是以兩至四個(優選兩個)分開的劑量口服給藥，從10毫克至2000毫克/天，優選的是10至1000毫克/天，更優選的是50至600毫克/天。還可以使用間歇治療(例如，三周內一周或四周內三周)。應理解，本文所述的實施例和實施方案僅用於說明目的，並且鑑於本領域技術人員會聯想到其各種修改或變化，且包括在本申請的精神和範圍以及所附權利要求的範圍內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請(包括其中的引用)在此以其全文併入作為參考用於所有目的。具體實施方式表a：示例性化合物表b：示例性化合物：3-氧代-吡喃葡萄糖苷和4-氧代-吡喃葡萄糖苷：表c：附加示例性化合物表d：附加示例性化合物第i部分：合成過程(2s,3r,4r,5s)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(1)和(2s,3r,4r,5s)-2-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(2)的合成步驟1：(3r,4s,5s)-3,4-二(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫呋喃-2-醇(1b)在氮氣流下，-78℃，向攪拌的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷(0.64g，1.54mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加正丁基鋰溶液(0.77ml，2.4m，1.84mmol)同時保持溫度低於-70℃。攪拌30分鐘後，將內酯1a(500mg，1.54mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液加到上述溶液中，將混合物在-78℃下再攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合併有機層，乾燥並濃縮，所得殘餘物通過快速柱色譜法純化(矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:6)，得到0.56g無色油狀物內半縮醛1b，收率：55％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.45-7.43(m,1h),7.37-7.24(m,14h),7.10-7.08(m,2h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),6.85-6.82(m,1h),6.80-6.73(m,2h),4.67-4.44(m,6h),4.35-4.29(m,2h),4.14-3.93(m,6h),3.67-3.60(m,1h),3.54(dd,j＝3.6,10.4hz,1h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。步驟2：(2s,3s,4s,5s)-3,4-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基四氫呋喃(1c)-30℃下，向冷的乳醇1b(0.56g，0.84mmol)的乙腈和1,2-二氯乙烷(1:1,15ml)溶液中加入三乙基矽烷(0.27ml，1.68mmol)和三氟化硼乙醚(0.31ml，1.18mmol)，並攪拌4.5小時。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物並用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合併有機層，乾燥並濃縮，所得殘餘物通過快速柱色譜(矽膠，乙酸乙酯:石油醚＝1:10)純化，得到0.38g無色油狀物1c，收率：69％。步驟3：(2s,3r,4r,5s)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(1)和(2s,3r,4r,5s)-2-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(2)將10％鈀/碳(38mg)加到化合物1c(0.38g，0.58mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，將所得懸浮液在氫氣氣流下室溫下攪拌2小時。體系吹入氮氣流，濾出鈀/碳。將溶液真空濃縮，通過製備型hplc純化，得到124mg的1和2，總收率：42％。化合物1：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.22(m,1h),7.12(m,1h),7.05-6.99(m,3h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),4.59(d,j＝6.8hz,1h),4.33(br,3h),4.16(t,j＝6.0hz,1h),3.92-3.86(m,6h),3.72-3.59(m,2h),1.31(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.20,139.21,139.61,131.26,129.69,128.35,124.82,114.41,83.24,83.14,82.30,76.79,63.41,61.70,38.28,14.78；lc-ms(esi)m/z：計算值[c20h23clo5h+]，379.13，測得值379.1。化合物2：1hnmr(400mhz,meod)δ7.12(t,j＝7.6hz,1h),7.06(s,1h),7.04(d,j＝8.4hz,3h),6.95(d,j＝7.6hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,2h),3.98(t,j＝6.8hz,1h),3.96(q,j＝6.8hz,2h),3.81(s,2h),3.74(dd,j＝3.6,11.2hz,1h),3.65-3.60(m,1h),3.53(dd,j＝6.0,10.8hz,1h),2.78(d,j＝7.6hz,2h),1.31(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,meod)δ158.70,143.15,140.59,131.07,130.78,129.32,128.15,127.58,115.37,73.37,73.08,72.73,65.17,64.38,41.94,41.14,15.22。(2s,3r,4r,5s)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(3)的合成步驟1：(3r,4s,5s)-3,4-二(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)四氫呋喃-2-醇(3a)按上述將1a轉化為1b的方法處理內酯1a(0.5g，1.64mmol)，得到0.79g無色油狀物3a，收率：75％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(m,2h),7.36-7.24(m,15h),7.15-7.14(m,2h),7.04(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),6.31(s,1h),5.04(s,2h),4.69(s,2h),4.53(s,2h),4.41(s,2h),4.33(s,2h),4.32(s,1h),3.98-3.92(m,5h),3.71-3.68(m,1h),3.59-3.56(m,1h),2.20(s,3h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。步驟2：(2s,3s,4s,5s)-3,4-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-5-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)四氫呋喃(3b)如上所述1b還原成1c的方法，處理乳醇3a(0.79g，1.19mmol)，得到0.62g無色油狀物3b，收率：91％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34-7.11(m,18h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),4.61-4.57(m,2h),4.54-4.52(m,2h),4.42-4.34(m,3h),4.19(t,j＝4.4hz,1h),4.14-4.11(m,1h),4.06-4.01(m,1h),3.99-3.93(m,2h),3.90(s,2h),3.66(dd,j＝2.0,5.6hz,1h),2.21(s,3h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。步驟3：(2s,3r,4r,5s)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(3)如上所述1c脫保護為1的方法處理3b(0.62g，0.99mmol)，得到0.16g白色漿狀物3，收率：46％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07-7.02(m,3h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.72(d,j＝8.0hz,2h),4.65(m,1h),4.19(m,3h),4.04(m,1h),3.96(m,1h),3.92(q,j＝6.8hz,2h),3.81(s,2h),3.73-3.66(m,2h),2.11(s,3h),1.32(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.01,139.51,137.25,136.54,132.02,130.59,129.42,127.56,123.84,114.30,83.85,83.32,83.29,82.34,63.33,61.91,38.63,19.35,14.82；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h26o5nh4+]，376.21，測得值376.10。(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-(羥甲基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(4)的合成步驟1：(4ar,6s,7r,8r,8as)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-苯基六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二氧雜環己烯-7,8-二醇(4a)向達格列淨24(1.05g，2.57mmol)，苯甲醛二甲基縮醛(0.58ml，3.86mmol)和催化量的對甲苯磺酸(49mg，0.26mmol)的混合物中加入無水n,n-二甲基甲醯胺(15ml)，在氮氣氛圍下100℃攪拌過夜。濃縮溶劑並通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1)純化，得到1.21g白色固體4a，收率：95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.51(m,2h),7.37-7.35(m,4h),7.21-7.17(m,2h),7.12(d,j＝8.4hz,2h),6.83(d,j＝8.4hz,2h),5.51(s,1h),4.32-4.29(m,1h),4.13-3.96(m,5h),3.76-3.68(m,2h),3.55-3.43(m,3h),1.40(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.88,157.40,139.00,137.17,137.13,134.11,131.14,130.40,129.85,129.56,129.23,128.33,126.49,126.39,114.48,101.76,81.77,80.92,75.46,74.77,70.69,68.77,63.37,38.42,14.89；lc-ms(esi)m/z：計算值[c28h29clo6h+]，497.17，測得值497.4。步驟2：(4ar,6s,7s,8r,8ar)-7,8-二(苯氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-苯基六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二惡英(4b)在0℃下，向氫化鈉(48mg，1.19mmol)的無水n,n-二甲基甲醯胺(5ml)懸浮液加入4a(0.27g，0.54mmol)，攪拌30分鐘後，將溴化苄(0.20g，0.14ml)加入到上述混合物，繼續反應2小時，然後加入飽和氯化銨(5ml)水溶液淬滅。濃縮，溶解於乙酸乙酯(10ml)中，分離有機層，並將水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合併有機相，乾燥並濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1)純化殘餘物，得到0.27g白色固體4b，收率：73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59-7.57(m,2h),7.47-7.40(m,6h),7.37-7.32(m,3h),7.30-7.24(m,5h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),6.97(dd,j＝1.6,7.2hz,2h),6.83-6.81(m,2h),5.68(s,1h),5.07(d,j＝11.2hz,1h),4.89(d,j＝11.2hz,1h),4.58(d,j＝10.8hz,1h),4.43(q,j＝5.2hz,1h),4.34(d,j＝9.2hz,1h),4.14(d,j＝15.6hz,1h),4.04-3.94(m,5h),3.88-3.80(m,2h),3.62(q,j＝4.8hz,1h),3.59-3.54(m,1h),1.43(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.47,139.14,138.53,137.61,137.57,137.43,134.18,131.14,130.52,129.85,129.64,129.00,128.43,128.31,128.26,128.11,128.08,127.76,127.71,126.62,126.05,114.53,101.17,83.25,82.84,82.37,81.83,75.35,75.23,70.80,68.95,63.36,38.37,14.95；lc-ms(esi)m/z：計算值[c42h41clo6h+]，677.27，測得值677.60。步驟3：(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃-3-醇(4c)在0℃下，將三氟醋酸(0.15ml，1.92mmol)滴加到4b(0.26g，0.38mmol)和三乙胺(0.3ml，1.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。加完後，將反應升至室溫攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其通過快速柱色譜法純化(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:5)得到0.22g淺黃色油狀物4c，收率：85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.4-7.41(m,3h),7.39-7.34(m,8h),7.29-7.26(m,5h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),7.00-6.96(m,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),5.00-4.96(m,2h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),4.67-4.58(m,1h),4.47(t,j＝10.8hz,1h),4.27-4.23(m,1h),4.20-4.12(m,1h),4.04-3.98(m,3h),3.95-3.78(m,4h),3.76-3.59(m,2h),3.52-3.45(m,1h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c42h43clo6nh4+]，696.31，測得值696.67。步驟4：(2r,4r,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(4d)在氬氣下將化合物4c(0.22g,0.32mmol)，氯鉻酸吡啶鹽(0.33g，1.52mmol)，乙酸鈉(0.21g，1.52mmol)和活化分子篩(0.55g)的混合物置於避光保護的燒瓶中，然後加入無水二氯甲烷(20ml)，反應2小時後，反應液用二氯甲烷稀釋，加入矽膠，將混合物蒸發至幹。所得殘餘物通過快速柱色譜(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)純化，得到0.2g無色漿狀物4d(約60％hplc純度)。步驟5：(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-(羥甲基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(4)向4d(0.2g，約60％hplc純度)，1,2-二氯苯(0.22g，1.48mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入鈀/碳(10wt％；20mg)，此混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，濾液濃縮，得到殘餘物，將其通過製備薄層色譜法(甲醇：二氯甲烷＝1:15)純化，得到4mg白色固體4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.27(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.20(d,j＝2.0hz,1h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),4.48(d,j＝9.6hz,1h),4.26(d,j＝9.6hz,1h),4.18(d,j＝9.6hz,1h),4.11-3.98(m,5h),3.91(dd,j＝4.4,12.4hz,1h),3.52-3.48(m,1h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h23clo6nh4+]，424.15，測得值424.33。(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(5)的合成將達格列淨24(1.8g，4.40mmol)溶於乙腈/水(30ml，10:1)中。然後加入催化劑a(b或c)(230mg，5mol％)，此混合物在室溫下攪拌2天。lc-ms顯示反應完成後旋幹溶劑，所得殘餘物通過快速柱色譜法(矽膠，甲醇/二氯甲烷＝1:100～1:50)純化，得到0.92g白色固體5，收率：51％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.27(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),4.48(d,j＝9.6hz,1h),4.26(d,j＝9.6hz,1h),4.19(d,j＝9.6hz,1h),4.15-4.09(m,1h),4.07-3.97(m,4h),3.92(dd,j＝4.4,12.4hz,1h),3.51-3.47(m,1h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.41,157.46,156.90,139.37,136.11,134.77,130.96,129.86,129.76,129.70,125.93,115.73,114.47,84.29,83.18,77.05,72.73,63.39,62.50,38.36,14.84；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h23clo6nh4+]，424.15，測得值424.6。(2s,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-6-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(6)的合成步驟1：((2r,3s,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(6a)在0℃下，向充分攪拌的達格列淨24(0.54g，1.32mmol)的無水吡啶(10ml)溶液中加入對甲苯磺醯氯(0.63g，3.3mmol)。將所得體系再攪拌2小時。反應用水淬滅，在真空下濃縮吡啶。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(15ml)和1n鹽酸(5ml)中，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合併有機相併濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至純乙酸乙酯)純化，得到0.65g無色油狀物6a，收率：88％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72-7.68(m,2h),7.31-7.26(m,2h),7.22-7.17(m,3h),7.13(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.06-7.04(m,2h),6.78-6.75(m,2h),4.36(dd,j＝4.4,11.2hz,1h),4.21(d,j＝9.6hz,1h),4.04-3.99(m,2h),3.96-3.91(m,3h),3.65(t,j＝9.2hz,1h),3.58(t,j＝9.2hz,1h),3.52-3.49(m,1h),3.38(t,j＝9.2hz,1h),3.20(br,3h),2.37(s,3h),1.35(t,j＝6.8hz,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c28h31clo8snh4+]，580.18，測得值580.4。步驟2：(2s,3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(6b)在0℃下，向攪拌的6a(0.33g，0.59mmol)無水四氫呋喃(15ml)溶液中逐滴加入四氫鋁鋰(89mg，2.36mmol)。攪拌30分鐘後，將整個系統加熱至65℃再攪拌2小時。然後將反應冷卻至0℃，加入1n鹽酸淬滅反應，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合併有機層，真空濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至純乙酸乙酯)純化殘餘物，得到190mg無色油狀物6b，收率：83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.19(s,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),4.29(br,3h),4.05-3.90(m,5h),3.44(m,1h),3.34-3.27(m,2h),3.11(t,j＝8.0hz,1h),1.35(t,j＝6.8hz,3h),1.25(d,j＝5.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.31,139.01,137.23,134.06,131.09,130.34,129.69,129.63,126.68,114.43,80.92,77.92,75.77,75.60,75.12,63.32,38.37,17.92,14.79；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h25clo5nh4+]，410.17，測得值410.13。步驟3：(4ar,5r,7s,8s,8ar)-7-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,5-三甲基六氫-2h-吡喃並[4,3-b][1,4]二氧雜環己烯-8-醇(6c)和(4as,5s,7r,8r,8as)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,7-三甲基六氫-2h-吡喃並[4,3-b][1,4]二氧雜環己烯-8-醇(7a)將含有6b(0.38g，0.97mmol)，2,3-丁二酮(0.42g，4.85mmol，0.42ml)，原甲酸三甲酯(0.41g，3.88mmol)和10-樟腦磺酸(0.12g，0.49mmol))的20ml甲醇溶液加熱回流過夜。冷卻的反應混合物用三乙胺中和，並在減壓下濃縮。殘餘物通過快速柱色譜(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)純化，得到0.19g的6c和0.21g的7a。收率：82％。6c：黃色油，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.19(m,2h),7.11-7.07(m,2h),6.82-6.79(m,2h),4.14-4.09(m,2h),4.06-3.95(m,4h),3.76(t,j＝9.6hz,1h),3.67-3.62(m,2h),3.39(t,j＝9.6hz,1h),3.29(s,6h),1.39(t,j＝6.8hz,3h),1.33(s,3h),1.29-1.28(m,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.37,137.34,134.16,131.20,130.26,129.83,129.70,126.54,114.45,99.59,81.58,74.11,73.86,72.67,71.22,63.36,47.98,47.83,38.41,17.71,17.67,16.99,14.87；lc-ms(esi)m/z：計算值[c27h35clo7nh4+]，524.24，測得值524.19。7a：白色糖漿，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.22-7.20(m,2h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),6.79-6.76(m,2h),4.32(d,j＝9.6hz,1h),4.02-3.96(m,4h),3.75(t,j＝9.6hz,1h),3.55-3.42(m,3h),3.31(s,3h),2.65(s,3h),1.40-1.34(m,6h),1.29(s,3h),1.14(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.26,138.53,137.16,133.41,131.48,129.76,129.64,129.12,125.98,114.29,99.59,99.50,78.22,76.13,74.29,72.94,71.13,63.28,47.85,47.43,38.18,17.86,17.55,17.44,14.79；lc-ms(esi)m/z：計算值[c27h35clo7na+]，529.20，測得值529.31。步驟4：(4ar,5r,7s,8as)-7-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,5-三甲基四氫-2h-吡喃並[4,3-b][1,4]二惡英-8(3h)-酮(6d)在氬氣流下將化合物6c(0.19g，0.38mmol)，氯鉻酸吡啶鹽(0.33g，1.52mmol)，乙酸鈉(0.21g，1.52mmol)和活化分子篩(0.55g)的混合物置於避光保護的燒瓶中，加入無水二氯甲烷(20ml)。反應2小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，加入矽膠，將混合物蒸發至幹。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)純化所得殘餘物，得到0.16g無色油狀物6d，收率：84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.09-7.01(m,4h),6.82-6.79(m,2h),4.80(s,1h),4.62(d,j＝10.8hz,1h),4.04-3.97(m,5h),3.74(t,j＝9.6hz,1h),3.29,3.27(s,6h),1.40-1.34(m,12h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ197.53,157.33,156.93,138.71,134.43,132.78,131.07,130.89,129.91,129.43,127.30,114.40,100.53,99.59,73.73,75.32,74.32,73.75,63.33,48.49,47.85,38.35,17.61,17.45,16.79,14.85；lc-ms(esi)m/z：計算值[c27h33clo7nh4+]，522.23，測得值522.22。步驟5：(2s,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-6-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(6)向含有6d(0.16g，0.32mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入10:1的三氟醋酸-水(4.4ml)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後通過向上述反應中加水分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和過量的三氟醋酸。濃縮有機相，並通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至純乙酸乙酯)純化，得到90mg白色固體6，收率：72％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.09-7.06(m,3h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.83-6.81(m,2h),4.87(s,1h),4.32(d,j＝9.2hz,1h),4.05-4.01(m,4h),3.92(m,1h),3.54(t,j＝9.6hz,1h),2.90(br,2h),1.45-1.38(m,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.17,157.43,139.01,139.01,134.68,132.29,130.98,130.41,129.91,129.56,126.86,114.46,82.04,80.21,79.87,75.69,63.39,38.34,17.55,14.87；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h23clo5nh4+]，408.16，測得值408.24。(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(7)的合成步驟1：(4as,5s,7r,8ar)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,7-三甲基四氫-2h-吡喃並[4,3-b][1,4]二惡英-8(3h)-酮(7b)用如上所述6c氧化成6d的方法處理7a(0.33g,0.65mmol)，通過快速柱色譜純化產物得到0.28g白色漿狀物7b，收率：85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.23-7.21(m,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),4.66(d,j＝9.6hz,1h),4.62(d,j＝10.4hz,1h),4.13-4.08(m,1h),4.02-3.93(m,4h),3.80(t,j＝10.0hz,1h),3.26(s,3h),2.60(s,3h),1.38-1.31(m,9h),1.12(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ198.83,156.95,138.46,135.60,133.41,130.84,129.26,129.22,128.87,125.55,113.94,100.09,99.17,78.02,76.43,74.53,73.43,62.85,47.94,47.05,37.75,16.95,14.39,13.58；lc-ms(esi)m/z：計算值[c27h33clo7nh4+]，522.23，測得值522.30。步驟2：(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(7)用如上所述6d脫保護至6的方法處理7b(0.28g，0.55mmol)，用快速柱色譜法純化產物，得到0.21g白色固體7，收率100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.24-7.21(m,2h),7.11-7.10(m,1h),7.09-7.08(m,1h),6.84-6.82(m,1h),6.81-6.80(m,1h),4.52(d,j＝9.2hz,1h),4.33(d,j＝9.2hz,1h),4.21(q,j＝6.4hz,1h),4.11-4.07(m,1h),4.03(q,j＝6.8hz,2h),3.70(t,j＝9.2hz,1h),1.41-1.37(m,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ203.54,157.74,139.42,135.89,134.56,131.05,130.03,129.85,129.81,126.23,114.50,80.63,79.38,79.20,63.40,38.37,14.87,13.97；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h23clo5nh4+]，408.16，測得值408.4。(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-(甲氧基甲基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(8)的合成步驟1：(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(羥基甲基)四氫-2h-吡喃-3-醇(8a)4b(0.27g，0.40mmol)溶於80％醋酸和二氯甲烷(5:1，6ml)的混合物中，將其在室溫下攪拌過夜。濃縮溶劑並用乙酸乙酯(10ml)溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合併有機相，乾燥並濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:3)純化，得到0.25g白色固體8a，收率：100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.34(m,6h),7.25-7.21(m,5h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.94-6.92(m,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),4.96(d,j＝11.6hz,1h),4.82(d,j＝11.6hz,1h),4.39(d,j＝10.4hz,1h),4.20(d,j＝9.2hz,1h),4.10-4.06(m,1h),3.99-3.94(m,3h),3.87-3.82(m,2h),3.78(dd,j＝4.8,12.0hz,1h),3.67(t,j＝9.2hz,1h),3.62-3.58(m,1h),3.44-3.39(m,2h),3.17(br,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.28,138.98,138.38,137.63,137.36,133.93,131.02,130.82,130.38,129.67,129.48,128.72,128.48,128.14,127.84,127.79,127.76,127.58,126.45,114.38,85.89,83.58,80.91,79.30,75.26,74.63,70.76,63.22,62.50,38.17,14.76；lc-ms(esi)m/z：計算值[c35h37clo6nh4+]，606.26，測得值606.5。步驟2：((2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3-羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(8b)在0℃下，向充分攪拌的8a(0.31g，0.53mmol)的無水吡啶(5ml)溶液中加入對甲苯磺醯氯(0.63g，3.3mmol)。將所得體系再攪拌2小時。反應用水淬滅，真空下濃縮吡啶。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(10ml)和1n鹽酸(5ml)中，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合併有機相併濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)純化，得到0.33g無色油狀物8b，收率：85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.29(m,6h),7.25-7.21(m,5h),7.16-7.14(m,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),6.93-6.90(m,2h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),4.93(d,j＝11.6hz,1h),4.74(d,j＝11.6hz,1h),4.34-4.26(m,3h),4.11-4.05(m,2h),3.99-3.93(m,3h),3.81(d,j＝10.4hz,1h),3.65(t,j＝9.2hz,1h),3.55-3.46(m,2h),3.36(t,j＝9.2hz,1h),2.39(s,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.35,144.71,138.99,138.33,137.35,137.29,133.94,132.77,131.09,130.37,129.72,129.70,129.48,128.61,128.24,127.96,127.88,127.81,127.71,126.40,114.43,85.60,83.50,80.90,77.10,75.33,74.75,69.63,68.95,63.29,38.26,21.59,14.84；lc-ms(esi)m/z：計算值[c42h43clo8nh4+]，760.27，測得值760.8。步驟3：(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(甲氧基甲基)四氫-2h-吡喃-3-醇(8c)將甲醇鈉(28mg，0.51mmol)加到8b(0.13g，0.17mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(2ml)和甲醇(0.26ml)的混合溶液中，將其在85℃加熱3小時。冷卻至室溫並加水淬滅上述反應，用乙酸乙酯萃取有機層，然後用1n鹽酸水溶液洗滌，乾燥並濃縮，粗產物通過快速柱色譜法純化(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝1：10至1：4至1：1)，得到47mg無色油狀物8c，收率：46％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28-7.30(m,6h),7.27-7.21(m,5h),7.08-7.04(m,2h),6.95-6.93(m,2h),6.79-6.76(m,2h),4.96(d,j＝11.6hz,1h),4.84(d,j＝11.2hz,1h),4.40(d,j＝10.4hz,1h),4.20(d,j＝9.6hz,1h),4.11-4.07(m,1h),4.02-3.95(m,3h),3.86(d,j＝10.8hz,1h),3.73-3.66(m,3h),3.64-3.59(m,1h),3.55-3.51(m,1h),3.45(t,j＝9.2hz,1h),3.39(s,3h),2.71(br,1h),1.41(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.32,138.89,138.57,137.79,137.48,133.84,131.14,130.41,129.75,129.44,128.53,128.19,127.95,127.82,127.63,126.58,114.39,85.98,83.56,81.11,78.19,75.26,74.73,72.91,71.93,63.28,59.60,38.23,14.83；lc-ms(esi)m/z：計算值[c36h39clo6nh4+]，620.28，測得值620.8。步驟4：(2r,4r,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(甲氧基甲基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(8d)如上述6c氧化成6d的方法處理8c(47mg，0.78mmol)，得到13mg無色油狀物8d，收率：28％。lc-ms(esi)m/z：計算值[c36h37clo6nh4+]，618.26，測得值618.7。步驟5：(2r,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羥基-2-(甲氧基甲基)二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(8)將10％鈀/碳(3mg)加入到8d(13mg，0.022mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中。所得懸浮液在氫氣氛圍下室溫下攪拌2小時。體系吹入氮氣，濾出鈀/碳。將溶液真空濃縮，通過快速柱色譜法純化，得到3mg無色油狀物8，收率：33％。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.03,167.70,157.46,139.309,135.61,134.58,132.30,131.00,130.89,130.04,129.87,129.80,129.76,129.68,128.82,126.30,114.49,80.65,79.75,79.26,69.77,65.56,63.38,59.68,38.36,14.87；lc-ms(esi)m/z：計算值[c22h25clo6nh4+]，438.17，測得值438.6。((2r,3s,4r,5r,6s)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(9)的合成在氮氣流下，在-40至-30℃，向達格列淨24(204.4mg，0.5mmol)的無水吡啶(3ml)溶液中滴加乙醯氯(43μl，0.6mmol)。反應混合物在該溫度下攪拌4小時。旋幹有機溶劑後，殘餘物通過色譜法(200-300目矽膠，用甲醇/二氯甲烷＝1:50-1:30洗脫)純化，得到白色固體9(74mg，33％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.33(m,1h),7.18-7.15(m,2h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),6.79(d,j＝7.6hz,2h),4.32-4.27(m,2h),4.04-4.02(m,2h),3.98-3.94(m,2h),3.61-3.55(m,2h),3.46-3.35(m,3h),2.03(s,3h),1.36(t,j＝6.4hz,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c23h27clo7h+]，451.15，測得值451.12。(2s,3s,5r,6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(10)的合成按上述將達格列淨氧化成5的方法處理卡格列淨25(0.5g，1.12mmol)，得到0.2g白色糖漿10，收率：40％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.43(m,2h),7.27-7.20(m,3h),7.02-6.98(m,3h),6.64(d,j＝3.2hz,1h),4.45(d,j＝9.6hz,1h),4.30(d,j＝9.6hz,1h),4.19(d,j＝9.6hz,1h),4.13-4.11(m,2h),3.99(d,j＝12.0hz,1h),3.89-3.85(m,1h),3.47(d,j＝9.2hz,1h),2.31(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.64,163.22,160.77,142.82,141.50,138.33,137.34,135.28,130.74,128.42,127.05,126.97,126.02,125.49,122.63,115.76,115.54,84.69,82.98,77.08,72.70,62.36,34.02,19.22；lc-ms(esi)m/z：計算值[c24h23fo5snh4+]，460.16，測得值460.15。(2r,4r,5r,6s)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-4,5-二羥基-2-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(11)的合成步驟1：(4ar,6s,7r,8r,8as)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-苯基六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二惡英-7,8-二醇(11a)用上述保護達格列淨得到4a的方法處理卡格列淨25(4.5g，0.01mol)得到5.0g黃色固體11a，收率：94％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.49(m,2h),7.46-7.43(m,2h),7.38-7.34(m,3h),7.25(s,1h),7.23-7.16(m,2h),7.02-6.97(m,3h),6.65(d,j＝3.6hz,1h),5.55(s,1h),4.34(dd,j＝4.8,10.4hz,1h),4.25(d,j＝9.6hz,1h),4.11(s,2h),3.86(t,j＝8.4hz,1h),3.74(t,j＝10.0hz,1h),3.65-3.55(m,3h),3.22(br,2h),2.29(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.63,160.81,143.10,141.47,138.29,137.20,136.91,135.91,130.73,129.16,128.88,128.27,127.11,127.03,126.34,125.98,125.94,122.66,115.79,115.58,101.82,82.40,81.14,75.66,74.89,70.82,68.92,36.48,19.26；lc-ms(esi)m/z：計算值[c31h29fo5sh+]，533.18，測得值533.01。步驟2：(4ar,6s,7s,8r,8ar)-7,8-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-苯基六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二惡英(11b)按上述將4a轉化為4b的方法處理11a(1.8g，3.38mmol)，得到2.29g白色固體11b，收率：95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝7.6hz,2h),7.41-7.28(m,10h),7.25-7.17(m,4h),7.00-6.96(m,4h),6.66-6.65(m,1h),5.65(s,1h),5.02(d,j＝11.2hz,1h),4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.51(d,j＝10.4hz,1h),4.42-4.36(m,2h),4.20(d,j＝16.0hz,1h),4.13(d,j＝16.0hz,1h),4.01-3.92(m,2h),3.88-3.79(m,2h),3.68-3.59(m,2h),2.35(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.25,160.80,143.34,141.48,138.59,138.32,137.83,137.44,136.90,136.60,130.70,129.04,128.92,128.36,128.26,128.18,128.14,128.06,127.66,127.62,127.09,127.01,126.46,126.01,125.87,122.63,115.78,115.56,101.11,83.62,82.79,82.42,75.42,75.21,70.80,69.03,34.20,19.33。步驟3：(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-3-醇(11c)按上述將6d脫保護基成6的方法處理11b(1.36g，1.91mmol)，得到1.13g黃色油狀物11c，收率：95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37-7.25(m,10h),7.22-7.16(m,4h),6.98-6.93(m,5h),6.64(d,j＝3.6hz,1h),4.97(d,j＝11.6hz,1h),4.72(d,j＝11.6hz,1h),4.32(d,j＝10.4hz,1h),4.27(d,j＝8.8hz,1h),4.18-4.07(m,4h),3.90-3.87(m,2h),3.78(dd,j＝5.6,12.0hz,1h),3.66(t,j＝8.8hz,1h),3.59-3.52(m,2h),3.48-3.44(m,1h),2.33(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.24,160.79,143.28,141.48,138.51,138.37,137.63,136.89,136.76,130.68,129.00,128.67,128.24,128.13,127.97,127.84,127.70,127.06,126.98,126.42,125.85,122.60,115.75,115.53,85.90,84.13,81.68,79.16,75.29,74.81,71.03,62.97,34.17,19.31；lc-ms(esi)m/z：計算值[c38h37fo5snh4+]，642.27，測得值642.11。步驟4：((2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(11d)按上述甲苯磺醯化8a至8b的方法處理11c(1.13g，1.81mmol)，得到1.15g白色漿狀物11d，收率：82％。lc-ms(esi)m/z：計算值[c45h43fo7s2nh4+]，796.28，測得值796.12。步驟5：(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基四氫-2h-吡喃-3-醇(11e)按上述將6a轉化為6b的方法處理11d(1.15g，1.48mmol)，得到0.77g白色固體11e，收率：79％。lc-ms(esi)m/z：計算值[c38h37fo4sh+]，609.25，測得值608.87；[m+nh4+]，626.27，測得值626.20。步驟6：(2r,4r,5s,6s)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(11f)按上述6c氧化成6d的方法處理11e(0.77g，1.26mmol)，得到0.38g黃色油狀物11f，收率：49％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝1.6,7.6hz,2h),7.41-7.30(m,7h),7.25-7.21(m,4h),7.02-6.97(m,5h),6.68(d,j＝3.2hz,1h),5.07(d,j＝11.6hz,1h),4.70(d,j＝11.6hz,1h),4.60(d,j＝9.6hz,1h),4.53(d,j＝10.4hz,1h),4.32(d,j＝9.2hz,1h),4.17(d,j＝7.6hz,2h),4.09-4.05(m,2h),3.88(t,j＝9.6hz,1h),2.38(s,3h),1.41(d,j＝6.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.80,163.26,160.81,143.32,141.50,138.40,137.71,137.67,136.90,136.20,130.75,128.86,128.46,128.19,128.14,127.92,127.66,127.11,127.03,126.27,125.95,122.67,115.80,115.58,86.32,85.94,81.65,77.38,75.12,73.94,34.19,19.36,14.12；lc-ms(esi)m/z：計算值[c38h35fo4snh4+]，624.26，測得值623.99。步驟7：(2r,4r,5r,6s)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-4,5-二羥基-2-甲基二氫-2h-吡喃-3(4h)-酮(11)向冷的11f(80mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入五甲基苯(0.15g，0.98mmol)和三氯化硼(1.0m的己烷溶液；0.52ml，0.52mmol)，在-78℃攪拌4小時。在-78℃下加入meoh淬滅反應混合物，然後升至室溫。旋幹溶液，所得殘餘物通過快速柱色譜法純化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2至乙酸乙酯：甲醇＝30:1)，得到52mg黃色油狀物11，收率：95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.44(m,2h),7.27-7.19(m,3h),7.03-6.99(m,3h),6.66(d,j＝3.6hz,1h),4.52(d,j＝9.6hz,1h),4.29(d,j＝9.2hz,1h),4.15-4.11(m,3h),3.76(t,j＝9.6hz,1h),2.32(s,3h),1.37(d,j＝6.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ203.86,163.29,160.84,157.05,142.99,141.55,138.45,137.14,135.09,130.84,128.74,127.13,127.05,126.04,125.80,122.28,115.81,115.60,81.26,79.83,79.24,76.70,34.11,19.29,14.02；lc-ms(esi)m/z：計算值[c24h23fo4sna+]，449.12，測得值449.12。((2r,3r,5s,6s)-6-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羥基-4-氧代四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(12)和((2r,3s,4r,5r,6s)-6-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(15)的合成步驟1：((2r,3s,4r,5r,6s)-6-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(15)按上述將達格列淨轉化為9的方法處理伊格列淨,26(510mg，1.26mmol)，得到230mg白色固體15，收率：41％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.32-7.26(m,4h),7.19-7.15(m,2h),5.24(d,j＝5.6hz,1h),5.08(d,j＝4.8hz,1h),4.91(d,j＝5.6hz,1h),4.39(d,j＝11.2hz,1h),4.27(s,2h),4.09(d,j＝9.2hz,1h),4.02(dd,j＝6.8,11.6hz,1h),3.50-3.47(m,1h),3.31(dd,j＝4.8,8.4hz,1h),3.23-3.15(m,2h),1.97(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ170.36,160.83(d,jc,f＝242.8hz),143.67,139.62,138.94,136.51(d,j＝3.4hz),130.41(d,j＝3.9hz),128.13(d,j＝7.6hz),125.67(d,j＝13.0hz),124.32,123.84,123.06,122.24,121.73,114.87(d,j＝21.8hz),80.57,77.98,77.79,74.64,70.30,64.24,29.45(d,j＝2.9hz),20.67。lc-ms(esi)m/z：計算值[c23h23fo6sh+]447.13，測得值447.2。步驟2：((2r,3r,5s,6s)-6-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羥基-4-氧代四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(12)按上述將達格列淨氧化為5的方法處理15(80mg，0.18mmol)，得到10mg12，收率：13％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.46(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.40-7.36(m,1h),7.29-7.21(m,2h),7.15-7.10(m,1h),7.06(s,1h),4.51(dd,j＝2.0,12.0hz,1h),4.37-4.27(m,4h),4.25(s,2h),3.71-3.67(m,1h),2.01(s,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c23h21fo6sh+]445.11，測得值445.2。(2s,3s,5r,6r)-2-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(13)的合成在氮氣保護下，向含有伊格列淨26(0.35g，0.87mmol)和過量分子篩的無水氯仿(20ml)的混合物中加入三丁基氧化錫(0.88ml，1.74mmol)。將混合物加熱回流2小時，然後冷卻至室溫，在0℃攪拌下滴加1m液溴的二氯甲烷(2.7ml)溶液，直到溶液顏色變為淺色(40分鐘)。混合物用二氯甲烷萃取，用食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯：甲醇＝20:1)純化，得到60mg13，收率：17％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.75-7.70(m,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.47-7.42(m,1h),7.28-7.21(m,2h),7.14-7.10(m,1h),7.03(s,1h),4.40(d,j＝10.0hz,1h),4.26-4.23(m,4h),3.95(dd,j＝2.0,12.0hz,1h),3.84-3.79(m,1h),3.51-3.47(m,1h)；13cnmr(100mhz,meod)δ208.38,163.22(d,jc,f＝244.1hz),141.43(d,j＝36.3hz),136.50(d,j＝3.4hz),131.60(d,j＝4.4hz),129.20(d,j＝8.5hz),127.75(d,j＝16.1hz),126.33(d,j＝14.2hz),125.21,124.79,123.99,123.64(d,j＝17.2hz),122.97,122.86,116.22(d,j＝22.2hz),85.16,84.60,78.68,74.02,62.88,30.71(d,j＝3.1hz)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h19fo5snh4+]，420.13，測得值420.1。(2s,3s,5r,6r)-2-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羥基-6-甲基二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(14)的合成步驟1：((2r,3s,4r,5r,6s)-6-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2h-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(14a)按上述將達格列淨26保護生成6a的方法處理伊格列淨,26(1.5g,3.71mmol)，得到1.8g14a，收率：72％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(t,j＝2.0hz,1h),7.75(t,j＝2.0hz,1h),7.73-7.71(m,1h),7.66(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.31-7.26(m,6h),7.24-7.22(m,2h),7.07(t,j＝9.2hz,1h),7.04(s,1h),4.39(dd,j＝4.0,11.2hz,1h),4.25-4.22(m,3h),4.10(d,j＝9.6hz,1h),3.71(t,j＝9.2hz,1h),3.63(t,j＝8.8hz,1h),3.57-3.53(m,1h),3.41(t,j＝9.2hz,1h),2.39(s,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c28h27fo7s2h+]，559.13，測得值559.1。步驟2：(2s,3r,4s,5s,6r)-2-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-6-甲基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(14b)按上述將6a轉化為6b的方法處理14a(1.3g，2.33mmol)，得到0.6g14b，收率：66％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.74-7.72(m,1h),7.67(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.39(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.33-7.28(m,1h),7.26(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),7.23(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),7.11-7.08(m,1h),7.06(s,1h),4.31-4.22(m,2h),4.10(d,j＝9.2hz,1h),3.43-3.38(m,2h),3.11(t,j＝9.2hz,1h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h21fo4sh+]，389.12，測得值389.3。步驟3：(2s,3s,5r,6r)-2-(3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羥基-6-甲基二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(14)按上述將達格列淨氧化為5的方法處理14b(0.15g，0.39mmol)，得到40mg14，收率：27％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.75-7.72(m,1h),7.67-7.65(m,1h),7.46(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.41-7.37(m,1h),7.28(dt,j＝1.2,7.2hz,1h),7.23(dt,j＝1.2,7.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.8,10.0hz,1h),7.06(s,1h),4.28(m,2h),4.26-4.20(m,2h),4.06(dd,j＝1.2,9.6hz,1h),3.56-3.50(m,1h),1.45(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(100mhz,meod)δ207.85,163.19(d,jc,f＝244.0hz),144.79,141.45(d,j＝35.3hz),136.68(d,j＝3.5hz),131.42(d,j＝4.4hz),129.02(d,j＝8.4hz),127.79(d,j＝16.1hz),125.21,124.80,124.01,122.98,122.92,116.24(d,j＝22.4hz),85.00,80.41,79.32,78.76,30.68(d,j＝3.4hz),19.37；lc-ms(esi)m/z：計算值[c21h19fo4sh+]387.11，測得值387.2。(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(苯並二氫吡喃-6-基甲基)苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(16)的合成使用在us2011/0171159中公開的方法製備16a，按上述將達格列淨氧化為5的方法處理16a(0.45g，1.07mmol)，得到0.22g淡黃色固體16，收率：49％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.28(dd,j＝2.4,8.0hz,1h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),6.91(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),6.86(m,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),4.49(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),4.28(dd,j＝1.6,9.2hz,1h),4.20(d,j＝9.6hz,1h),4.16(t,j＝5.2hz,2h),4.08-3.96(m,3h),3.93(dd,j＝4.8,12.4hz,1h),3.52-3.48(m,1h),2.74(t,j＝6.4hz,2h),2.01-1.95(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.37,153.39,139.40,136.05,134.78,130.52,130.11,129.78,129.76,127.68,125.84,122.16,116.66,84.31,83.20,77.05,72.72,66.41,62.56,38.36,24.88,22.34；lc-ms(esi)m/z：計算值[c22h23clo6nh4+]，436.15，測得值436.38(2r,3r,5s,6s)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-氯-3-(苯並噻唑-6-基甲基)苯基)-4-氧代四氫-2h-吡喃-3,5-二基二乙酸酯(17)的合成將化合物16(0.1g，0.239mmol)溶解在二氯甲烷(10.0ml)中。加入醋酐(0.24g，2.39mmol)，吡啶(0.19g，2.39mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(1.5mg0.012mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。lc-ms表明反應完成後，將水(10ml)加入到反應混合物中，並將有機層與水層分離。水層用二氯甲烷(2×15ml)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物，通過色譜法(矽膠，乙酸乙酯：石油醚＝5:1至10:1)純化，得到60mg白色固體17，收率：46％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.26-7.20(m,1h),7.12-7.11(m,1h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),6.83(s,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),5.44(d,j＝10.4hz,1h),5.29(d,j＝10.0hz,1h),4.54(d,j＝10.0hz,1h),4.35-4.30(m,2h),4.17-4.14(m,2h),4.14-3.94(m,3h),2.75(t,j＝6.4hz,2h),2.19(s,3h),2.10(s,3h),2.02-1.97(m,2h),1.94(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ194.73,170.54,168.88,168.55,153.46,139.43,135.00,134.82,130.43,130.10,129.90,129.44,127.67,125.53,122.22,116.72,80.91,77.57,77.17,72.93,66.40,62.54,38.26,24.86,22.31,20.73,20.30,20.06；lc-ms(esi)m/z：計算值[c28h29clo9nh4+]，562.18，測得值562.47。(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4–((r)-四氫呋喃-3-基氧基)苄基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(18)的合成方法a：按上述將伊格列淨氧化為13的方法處理依帕列淨27(0.5g，1.11mmol)，得到0.13g白色固體化合物18，產率：26％。方法b：將依帕列淨27(50mg，0.11mmol)和2,6-二氯-1,4-苯醌(59mg，0.33mmol)懸浮於乙腈/水(2.0ml，10:1)中。然後加入催化劑a(b或c)(5.8mg，5mol％)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。lc-ms顯示反應完成後，經純化得到20mg化合物18，收率：45％。方法c：按上述將達格列淨氧化為5的方法處理依帕列淨27(50mg，0.11mmol)，得到23mg化合物18，收率：47％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.41(m,1h),7.23-7.12(m,2h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.83(d,j＝8.4hz,2h),4.97-4.94(m,1h),4.27(d,j＝9.2hz,1h),4.21(d,j＝9.2hz,1h),4.01-3.99(m,2h),3.88-3.70(m,6h),3.63-3.41(m,2h),2.22-2.13(m,1h),1.96-1.90(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.57,155.78,139.02,136.54,134.54,131.58,130.02,129.95,129.75,126.20,115.37,83.92,82.87,77.19,77.11,72.97,72.67,67.16,62.16,38.31,32.87；lc-ms(esi)m/z：計算值[c23h25clo7h+]，449.14，測得值449.12。(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)-3,6-二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(20)使用在us2011/0171159中公開的方法製備20a，按上述達格列淨氧化為5的方法處理20a(150mg，0.35mmol)，得到70mg化合物20，白色固體，收率47％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.28-7.26(m,1h),7.24-7.22(m,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.69-6.66(m,2h),4.49(dd,j＝2.0,10.0hz,1h),4.28(dd,j＝2.0,10.0hz,1h),4.23(s,4h),4.20(d,j＝9.6hz,1h),4.06(d,j＝9.6hz,1h),4.04(d,j＝15.6hz,1h),3.98(d,j＝15.6hz,1h),3.94-3.89(m,1h),3.53-3.49(m,1h)；lc-ms(esi)m/z:計算值[c21h21clo7nh4+],438.13,測得值438.18.(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)-3,6-二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(21)使用在ep1845095中公開的方法製備21a，按上述達格列淨氧化為5的方法處理21a(150mg,0.34mmol)，得到63mg的化合物21，白色固體，收率：42％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(s,1h),7.09-7.07(m,2h),6.96(s,1h),6.83-6.81(m,2h),4.67(d,j＝9.6hz,1h),4.48(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),4.44(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),4.03-3.98(m,5h),3.86(dd,j＝4.8,12.0hz,1h),3.82(s,3h),3.52-3.48(m,1h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；lc-ms(esi)m/z:計算值[c22h25clo7nh4+],455.16,測得值455.70.(2s,3s,5r,6r)-2-(5-(4-甲氧基苄基)-2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)-3,6-二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(22)使用在ep1845095中公開的方法製備22a，按上述達格列淨氧化為5的方法處理22a(150mg,0.35mmol)，得到70mg的化合物22，白色固體，收率：47％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10-7.07(m,3h),6.81-6.77(m,2h),6.48(s,1h),4.66(d,j＝9.6hz,1h),4.53(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),4.43(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),4.00(q,j＝6.8hz,2h),3.99(d,j＝9.6hz,1h),3.87-3.84(m,3h),3.84(s,3h),3.83(s,3h),3.50-3.46(m,1h),1.39(t,j＝6.8hz,3h)；lc-ms(esi)m/z:計算值[c21h21clo7nh4+],450.21,測得值450.11.(2s,3s,5r,6r)-2-(2-乙氧基-5-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)-3,6-二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(23)使用在ep1845095中公開的方法製備23a，按上述達格列淨氧化為5的方法處理23a(203mg,0.45mmol)，得到65mg的化合物23，白色固體，收率：32％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08-7.06(m,3h),6.78(m,2h),6.46(s,1h),4.62(d,j＝9.6hz,1h),4.57(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),4.41(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),4.08(q,j＝6.8hz,2h),3.97(m,j＝7.2hz,2h),3.85-3.81(m,4h),3.79(s,3h),3.48-3.43(m,1h),1.38(t,j＝6.8hz,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)；lc-ms(esi)m/z:計算值[c21h21clo7nh4+],464.23,測得值464.37.3-氧代吡喃葡糖苷(化合物5)合成路線1的實施例步驟1：(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(19a)向冷卻(0℃)的1,2,3,4,6-五-o-乙醯基-β-d-吡喃葡萄糖(50.0g，128mmol)和4-甲氧基苯酚(19.1g，154mmol)的乾燥二氯甲烷(400ml)溶液中加入三氟化硼乙醚(17.7ml，141mmol)。攪拌16小時後，混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋並用水(200ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和水(2×200ml)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用乙酸乙酯和石油醚重結晶，得到白色固體19a(57.5g，99％)；lc-ms(esi)：472.77[m+nh4]+。步驟2：(2r,3s,4s,5r,6s)-2-(羥甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(19b)向19a(20.0g，44mmol)的甲醇(200ml)溶液加入甲醇鈉的甲醇溶液(1m，17.6ml，17.6mmol)。將反應混合物攪拌2小時，然後加入dowex50wx8(100-200，酸性)中和。將混合物過濾並濃縮，得到殘餘物，用乙酸乙酯(30ml)洗滌，得到白色固體19b(10.9g，87％)；lc-ms(esi)：309.36[m+na]+。步驟3：((2r,3r,4r,5r,6s)-4-乙醯氧基-3,5-二羥基-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(19c)向19b(20.0g，70mmol)和活性分子篩(5.0g)的無水四氫呋喃(500ml)懸浮液中加入乙酸(12.0ml，210mmol)和三苯基膦(55.0g，210mmol)，並將所得溶液在60℃加熱20分鐘。在20分鐘內將二異丙基偶氮二羧酸(41.3ml，210mmol)滴加至該混合物中，所得溶液回流3小時，然後將溶液冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮並溶於乙酸乙酯/石油醚(2/3，500ml)中，攪拌，過濾除去三苯基氧磷，將所得濾液再次濃縮並溶解於乙酸乙酯/石油醚(2/3，200ml)中，攪拌，過濾以除去另一部分三苯基氧磷。將濾液濃縮，得到深紅色油狀物，不需進一步純化直接用於下一步。步驟4：(2r,3s,4r,5r,6s)-2-(羥甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(19d)向在最後一步中獲得的深紅色油狀物的甲醇(200ml)溶液中加入甲醇鈉的甲醇(1m，30ml，30mmol)溶液。將反應混合物攪拌2小時，然後加入dowex50wx8(100-200，酸性)中和。將混合物過濾並濃縮，得到殘餘物，將其溶於二氯甲烷(300ml)中，攪拌並過濾，得到第一批化合物19d，為白色固體(8.5g)。將濾液濃縮並通過柱色譜(200-300目矽膠，用甲醇/二氯甲烷＝1:30-1:10洗脫)純化，得到另一批化合物19d，為白色固體(5.8g)，兩步的總收率是72％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.02(d,j＝9.2hz,2h),6.81(d,j＝9.2hz,2h),5.11(d,j＝8.0hz,1h),4.11(t,j＝2.8hz,1h),3.85(dd,j＝2.0,11.6hz,1h),3.81-3.76(m,1h),3.72(s,3h),3.68-3.64(m,1h),3.54(dd,j＝2.8,11.6hz,1h),3.54(t,j＝2.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.22,151.75,117.57,114.43,99.56,74.64,71.55,70.35,67.19,61.10,55.38；lc-ms(esi)：304.32[m+nh4]+。步驟5：(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃(19e)0℃下將氫化鈉(6.3g，157.2mmol)加到化合物19d(10.0g，34.9mmol)的無水n,n-二甲基甲醯胺(150ml)溶液中。攪拌30分鐘後，在0℃下滴加苄基溴(20.7ml，174.6mmol)的無水n,n-二甲基甲醯胺(50ml)溶液。該混合物在室溫下攪拌2小時，然後倒入飽和氯化鈉水溶液(100ml)中，並用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合併的有機萃取物用水(50ml)，食鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物，通過柱色譜法(200-300目矽膠，乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:5洗脫)，得到化合物19e，為白色固體(21.0g，95％)；lc-ms(esi)：664.61[m+nh4]+。步驟6：(3r,4r,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2h-吡喃-2-醇(19f)在-15℃下將硝酸鈰銨(28.8g，52.4mmol)的水(105ml)溶液滴加至化合物19e(14.1g，21.8mmol)的乙腈(420ml)的冷溶液中。該反應混合物在-15℃下攪拌2小時，然後在二氯甲烷(400ml)和水(50ml)之間分層。水層用二氯甲烷(200ml)萃取。合併的有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)，飽和食鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，通過柱色譜法(200-300目矽膠，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:5-1:3)，得到化合物19f，為黃色固體(7.1g，62％)；lc-ms(esi)：558.70[m+nh4]+。步驟7：(3r,4r,5r,6r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氫-2h-吡喃-2-酮(19g)在30℃下將乙酸酐(26.6ml，280mmol)加到化合物19f(9.0g，16.7mmol)的無水二甲基亞碸(40ml)溶液中。反應混合物在30℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水(50ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合併的有機相用水(30ml)，食鹽水(30ml)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，通過柱色譜法(200-300目矽膠，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:6洗脫)，得到化合物19g，為白色固體(8.7g，99％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.24(m,18h),7.24-7.16(m,2h),5.11(d,j＝12.4hz,1h),4.94(d,j＝12.0hz,1h),4.82(d,j＝12.0hz,1h),4.64-4.60(m,2h),4.54(d,j＝12.0hz,1h),4.44(d,j＝12.0hz,1h),4.43(d,j＝12.0hz,1h),4.33(d,j＝12.0hz,1h),4.17(t,j＝2.0hz,1h),3.91(dd,j＝2.0,9.2hz,1h),3.86(d,j＝2.0hz,1h),3.76(dd,j＝2.0,11.2hz,1h),3.73(dd,j＝2.0,11.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.04,138.11,137.77,137.58,137.17,128.51,128.50,128.46,128.44,128.26,128.19,128.12,128.10,127.96,127.90,127.89,127.85,127.84,127.80,127.78,127.64,78.58,76.53,73.56,73.54,73.49,73.42,73.38,73.09,72.92,72.86,72.53,71.86,68.04；lc-ms(esi)：556.55[m+nh4]+。步驟8：(3r,4r,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃-2-醇(19h)冰浴下，將(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)溴化鎂的無水四氫呋喃(10ml)溶液加到化合物19g(540mg，1.0mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，其中格式試劑由4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(486mg，1.5mmol)和鎂(54mg，2.25mmol)新製備。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用飽和氯化銨水溶液(10ml)淬滅並用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合併的有機相用水(10ml)，飽和食鹽水(10ml)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，通過柱色譜法(200-300目矽膠，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10洗脫)，得到化合物19h，為白色固體(150mg，20％)；lc-ms(esi):803.36[m+nh4]+。步驟9：(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃(19i)在-20℃和氮氣保護下，將三乙基矽烷(0.06ml，0.38mmol)和三氟化硼乙醚(0.03ml，0.21mol)滴加至化合物19h(150mg，0.19mmol)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中。反應混合物在-20℃下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)加到反應混合物中，並將有機層與水層分離。水層用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到殘餘物，通過色譜法(200-300目矽膠，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10洗脫)純化，得到化合物19i，為白色固體(103mg，70％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.38(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),7.32-7.17(m,19h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),6.90(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),4.90(d,j＝12.0hz,1h),4.82(d,j＝12.0hz,1h),4.73(d,j＝9.6hz,1h),4.61(d,j＝12.0hz,1h),4.53(d,j＝12.0hz,1h),4.51(d,j＝12.0hz,1h),4.46(d,j＝12.0hz,1h),4.46(t,j＝2.4hz,1h),4.12(d,j＝12.0hz,1h),4.09-4.06(m,1h),4.01-3.98(m,3h),3.94(q,j＝6.8hz,2h),3.76(dd,j＝4.0,11.2hz,1h),3.73(dd,j＝2.0,11.2hz,1h),3.59(dd,j＝2.4,10.0hz,1h),3.20(dd,j＝2.4,10.0hz,1h),1.37(t,j＝6.8hz,3h)；lc-ms(esi):786.76[m+nh4]+。步驟10：(2s,3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(19)將鈀/碳(10wt％；10mg)加到化合物19i(103mg，0.13mmol)，1,2-二氯苯(96mg，0.65mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，將混合物在氫氣氣球下室溫攪拌2小時。反應混合物通過硅藻土過濾，濾液濃縮，得到殘餘物，通過色譜法(200-300目矽膠，用甲醇/二氯甲烷＝1:30-1:15洗脫)純化，得到化合物19，為白色固體(41mg，76％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.32-7.31(m,2h),7.28-7.26(m,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),4.43(d,j＝9.6hz,1h),4.07(t,j＝2.8hz,1h),4.01(d,j＝7.6hz,2h),3.98(q,j＝6.8hz,2h),3.84(d,j＝10.0hz,1h),3.73-3.65(m,2h),3.57(dd,j＝2.8,9.6hz,1h),3.42(dd,j＝2.8,9.6hz,1h),1.34(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ158.75,140.57,139.72,134.22,132.91,131.95,130.76,130.00,128.17,115.38,78.00,77.40,73.77,72.96,69.09,64.40,63.34,39.23,15.19；lc-ms(esi):426.44[m+nh4]+。步驟11：(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(5)將化合物19(14mg，0.034mmol)溶於乙腈/水(10/1,2.0ml)中。然後加入催化劑a(b或c)(2.0mg，～5mol％)，在氧氣流下該混合物在室溫攪拌19小時。lc-ms顯示反應完成後，蒸乾溶劑，殘餘物經過製備薄層色譜法(甲醇/二氯甲烷＝1:10)，得到化合物5，為白色固體(7mg，50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.27(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.19(d,j＝2.4hz,1h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),4.48(d,j＝1.6,9.6hz,1h),4.27(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),4.18(d,j＝9.6hz,1h),4.11-4.02(m,3h),4.00(q,j＝6.8hz,2h),3.90(dd,j＝4.4,12.4hz,1h),3.52-3.48(m,1h),1.40(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.56,157.47,139.35,136.28,134.75,131.05,129.90,129.80,126.06,114.55,84.16,83.03,72.71,63.46,62.37,38.39,14.90；lc-ms(esi)：424.39[m+nh4]+。3-氧代吡喃葡糖苷(化合物5)合成路線2的實施例步驟1:(2r,3s,4s,5r,6s)-2–(((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(5a)在0℃和氮氣保護條件下，向溶解有化合物19b(3.74g,13.1mmol)，咪唑(1.96g,28.8mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯矽烷(2.37g,15.7mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(5ml)溶液，室溫攪拌12小時，將反應液倒入水(100ml)中，並用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，蒸乾有機相，所得粗品經柱層析純化(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:1洗脫)，得到白色固體化合物5a(3.85g，74％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),5.30(d,j＝5.2hz,1h),5.11(d,j＝4.8hz,1h),5.06(d,j＝5.2hz,1h),4.68(d,j＝7.6hz,1h),3.88(d,j＝10.8hz,1h),3.69(s,3h),3.65-3.58(m,1h),3.34-3.28(m,1h),3.25-3.16(m,2h),3.11-3.07(m,1h),0.85(s,9h),0.03(s,3h),0.01(s,3h)；lc-ms(esi):418.23[m+nh4]+.步驟2:叔丁基二甲基((2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氫-2h-吡喃-2-基)甲氧基)矽烷(5b)0℃條件下，向化合物5a(4.4g,11mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(40ml)溶液中分批加入氫化鈉(60％,1.76g,44mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。向其中逐滴加入溴化苄(5.19ml,44mmol)，室溫攪拌反應過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應並用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。蒸乾有機相，所得粗品經柱層析(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脫)純化，得到白色固體化合物5b(6.37g，86％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.28(m,15h),7.03(d,j＝9.2hz,2h),6.80(d,j＝9.2hz,2h),5.05(d,j＝10.8hz,1h),4.93(d,j＝10.8hz,1h),4.88-4.80(m,4h),4.68(d,j＝10.8hz,1h),3.87-3.85(m,1h),3.77(s,3h),3.71-3.68(m,2h),3.66-3.61(m,2h),3.40-3.68(m,1h),0.89(s,9h),0.05(s,3h),0.02(s,3h)；lc-ms(esi):688.33[m+nh4]+.步驟3:(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-醇(5c)向冷卻的化合物5b(5.95g,8.88mmol)的乙腈(60ml)溶液中，逐滴加入硝酸鈰銨(14.6g,26.6mmol)的水(15ml)溶液。反應混合物在室溫攪拌4小時，在二氯甲烷(100ml)和水(30ml)之間分層。水層用二氯甲烷(100ml)萃取。合併的有機萃取物使用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和食鹽水(15ml)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮產生殘餘物，經柱層析(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3-1:1洗脫)純化，得到黃色固體化合物5c(α和β異構體的混合物，50％)；lc-ms(esi):468.21[m+nh4]+.步驟4：(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((叔丁基二甲矽氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-2-醇(5d)在0℃和氮氣保護條件下，向化合物5c(1.858g,4.13mmol)，咪唑(618mg,9.08mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯矽烷(746mg,4.95mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(5ml)溶液。混合物室溫攪拌12小時。然後倒入水(100ml)中，並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。蒸乾有機相，所得粗品經柱層析純化(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3洗脫)，得到黃色固體化合物5d(α和β異構體的混合物，1.65g，71％)；lc-ms(esi):582.42[m+nh4]+.步驟5:(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(苄氧基)-6–((叔丁基二甲矽氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-2-酮(5e)在-65℃氮氣保護條件下，將草醯氯(0.27ml,3.19mmol)的無水二氯甲烷(5ml)溶液加到二甲基亞碸(0.46ml,6.39mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中。在該溫度下攪拌30分鐘後，在-65℃下加入化合物5d(1.5g,2.66mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液。然後將反應混合物在-65℃下攪拌1小時，在該溫度下滴加三乙胺(1.48ml,10.64mmol)。攪拌30分鐘後，將混合物緩慢升溫至-10℃，加水(15ml)淬滅並用二氯甲烷(3×10ml).萃取。將有機萃取物用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到殘留物，將其通過色譜法純化(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脫)，得到無色油狀化合物5e(1.178g，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.25(m,15h),5.02(d,j＝10.2hz,1h),4.76(d,j＝10.2hz,2h),4.66(d,j＝10.2hz,1h),4.64(d,j＝10.2hz,2h),4.30-4.26(m,1h),4.07-4.05(m,1h),3.95(t,j＝7.6hz,1h),3.90(t,j＝7.6hz,1h),3.86(dd,j＝2.0,11.6hz,1h),3.79-3.75(dd,j＝2.0,11.6hz,1h),0.85(s,9h),0.03(s,6h)；lc-ms(esi):580.34[m+nh4]+.步驟6:(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃-2-醇(5f)在-78℃和氮氣保護條件下，向4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(619mg,1.91mmol)的無水甲苯和四氫呋喃(2:1,12ml)的溶液中加入正丁基鋰(2.4m的正己烷溶液,0.8ml,1.91mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。滴加化合物5e(978mg,1.74mmol)在無水甲苯/四氫呋喃(2:1,12ml)中的混合物，在-78℃下再攪拌1小時。然後將混合物從-78℃升至-25℃，並向混合物中滴加飽和氯化銨水溶液(20ml)並用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將有機萃取液用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到殘留物，將其通過色譜法純化(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3-1:1洗脫)，得到化合物5f，為淡油狀物(以β-異構體為主，54％)；lc-ms(esi):826.34[m+nh4]+.步驟7：叔丁基二甲基((2r,3r,4r,5s,6s)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃吡啶-2-基)甲氧基)矽烷(5g)在-20℃和氮氣保護條件下，向化合物5f(760mg,0.94mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中滴加三乙基矽烷(0.3ml,1.88mmol)和三氟化硼乙醚(0.14ml,1.13mmol)。將反應混合物在-20℃下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)加入到反應混合物中，並將有機層與水層分離。水層用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將合併有機萃取物用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到殘餘物，將其通過色譜法純化(200-300目矽膠，用乙酸乙酯：石油醚＝1:2洗脫)，得到化合物5g，為白色固體(460mg，62％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34-7.28(m,11h),7.24-7.19(m,5h),7.04(d,j＝8.4hz,2h),6.90-6.87(m,2h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),4.88(d,j＝10.4hz,1h),4.89(s,2h),4.76(d,j＝10.8hz,1h),4.40(d,j＝10.8hz,1h),4.14(d,j＝10.4hz,1h),4.06-4.02(m,1h),3.99-3.91(m,4h),3.88-3.84(m,1h),3.84-3.79(m,2h),3.78-3.73(m,1h),3.39-3.35(m,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),0.91(s,9h),0.05(s,3h),0.02(s,3h)；lc-ms(esi):810.32[m+nh4]+.步驟8：(2r,3s,4r,5r,6s)-2-((叔丁基二甲矽氧基)甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇(5h)向化合物5g(460mg,0.58mmol)，1,2-二氯苯(426mg,2.9mmol)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液中加入鈀/碳(10重量％；50mg)，並將混合物在氫氣氣球下室溫條件下攪拌4小時，將反應混合物使用硅藻土過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其通過色譜法純化(200-300目矽膠，用甲醇：二氯甲烷＝1:30-1:15洗脫)，以產生化合物5h，為白色固體(236mg,78％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.18-7.16(m,2h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),4.04-3.95(m,5h),3.80-3.65(m,4h),3.48-3.42(m,5h),1.39(t,j＝7.2hz,3h),0.89(s,9h),0.08(s,3h),0.06(s,3h)；lc-ms(esi):540.46[m+nh4]+.步驟9：(2s,3s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)二氫-2h-吡喃-4(3h)-酮(5)將化合物5h(186mg,0.356mmol)溶於乙腈/水(12ml,10:1)中。然後加入催化劑a(b或c)(19mg,5mol％)，將混合物在室溫下攪拌兩天，質譜顯示反應完成，蒸乾溶劑，殘餘物經色譜法純化(200-300目矽膠，用甲醇：二氯甲烷＝1:10洗脫)，得到化合物5，為白色固體(70mg,49％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.27(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.19(d,j＝2.4hz,1h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),4.48(d,j＝1.6,9.6hz,1h),4.27(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),4.18(d,j＝9.6hz,1h),4.11-4.02(m,3h),4.00(q,j＝6.8hz,2h),3.90(dd,j＝4.4,12.4hz,1h),3.52-3.48(m,1h),1.40(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.56,157.47,139.35,136.28,134.75,131.05,129.90,129.80,126.06,114.55,84.16,83.03,72.71,63.46,62.37,38.39,14.90；lc-ms(esi):424.39[m+nh4]+.第ii部分:體外測定使用標準細胞培養技術，將表達hsglt1，hsglt2的中國倉鼠卵巢(cho)細胞維持在補充有500μg/ml潮黴素和10％fbs的ham'sf-12培養基中。將細胞鋪在組織培養處理的96孔板中，並在37℃下培養24小時。然後細胞用測定緩衝液krh-na+(120mm氯化鈉，4.7mm氯化鉀，1.2mm氯化鎂，2.2mm氯化鈣，10mmhepes，ph7.4含有1mmtris)或krh-nmg(120mmnmg，4.7mm氯化鉀，1.2mm氯化鎂，2.2mm氯化鈣，10mmhepes，ph7.4含有1mmtris)洗滌三次。通過在krh-na+緩衝液或krh-nmg緩衝液和抑制劑或dmso載體中加入10uci/ml[14c]-amg來啟動鈉依賴性葡萄糖轉運測定。將測定板在37℃孵育1小時。加入100μl冰冷的終止緩衝液(krh-na+緩衝液加0.5mm根皮苷)終止[14c]-amg攝取。用終止緩衝液洗滌細胞5次，然後用20μl/孔冰冷緩衝液(100mm氫氧化鈉)裂解。加入80μl/孔microscint40，並在microbetatrilux(perkinelmer)中計數微量滴定板。在每個測定中平行評價達格列淨。使用xlfit(idbs，guilford，u.k.)將劑量-反應曲線擬合至經驗四參數模型以確定反應被抑制一半時(ic50)的抑制劑濃度。表1測試化合物hsglt2(ic50)hsglt1(ic50)11-1000nmn21-1000nmn31-1000nmn41-100nm>1μm51-100nm>1μm61-1000nm>5um71-100nm>1μm81-1000nm>5um91-100nm>1μm101-100nm0-1μm111-100nm0-1μm121-1000nmn131-100nm>1μm141-1000nmn151-100nmn161-100nm>1μm181-1000nmn201-100nm0-1μm211-100nm>1μm221-100nm>1μm231-100nm>1μmn未檢測到。體內測定在正常大鼠中測試實施例5，13和16以評估葡萄糖耐受性試驗(ogtt)中血糖升高的控制以及/或者通過尿葡萄糖排洩對葡萄糖再吸收的抑制。對於ogtt測定，將雄性sprague-dawley大鼠(約250g)禁食過夜，但可隨意喝水。大鼠(n＝3/組)通過口服灌胃接受載體或化合物。對於1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg和30mg/kg劑量，給藥溶液分別為0.2mg/ml，0.6mg/ml，2mg/ml和6mg/ml。所有劑量的給藥體積為5ml/kg體重。一組接受載體，三組接受實施例5的3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg劑量，三組接受實施例13的3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg劑量，其他組接受實施例16的1mg/kg，3mg/kg或10mg/kg劑量。載體是5％1-甲基-2-吡咯烷酮，20％聚乙二醇和20mmol/l焦磷酸鈉。口服給予化合物或載體1小時後，口服給予大鼠40％葡萄糖水溶液(2g/kg)。在化合物給藥前，給葡萄糖刺激前，給葡萄糖刺激後15分鐘、30分鐘、60分鐘和120分鐘測量血糖濃度。使用血糖儀(onetouch，lifescaninc.)測量血糖。計算血糖的總auc，以評估化合物的葡萄糖控制功效，結果示於表2中。為了評估通過尿葡萄糖排洩對葡萄糖再吸收的抑制，將雄性spraguedawley大鼠(約300g)單獨圈養在代謝籠中用於收集尿液。化合物(實例5)和葡萄糖的給藥劑量與上述相同。在葡萄糖刺激後0至6小時和6至24小時收集尿液。使用葡萄糖(go)測定試劑盒(sigmagago-20)並通過使用酶標儀enspire(perkinelmer，inc.)測量540nm處的吸光度來測定尿糖濃度。記錄尿體積，並使用下式將其標準化為體重：標準化尿體積＝尿液體積(ml)×200/大鼠體重(g)。使用下式計算尿葡萄糖排洩量(uge)的總量作為尿葡萄糖濃度和尿體積的乘積：uge(mg)/200g體重＝尿葡萄糖濃度(mg/dl)×尿體積(dl)×200/大鼠體重(g)。通過上述方法從實例化合物5的大鼠獲得uge的量，並示於表3中。表2表3在zdf大鼠中測試實施例5和16以評估糖尿病動物的血糖升高的控制和/或通過uge抑制葡萄糖再吸收。對於急性糖尿病大鼠研究，稱重zdf大鼠，在餵食狀態下通過尾部末端放血，並隨機分成四組(約400g，每組n＝4)。大鼠給藥載體或藥物(5ml/kg；1mg/kg，3mg/kg或10mg/kg實施例5)並置於代謝籠中。在給藥前和給藥後2、4、6和24小時立即測量血糖，結果示於圖1中。在給藥後6小時和24小時收集尿。動物在6小時時間點後允許重新進食。使用類似於上述對sd大鼠研究的公式，將尿葡萄糖和尿體積數據標準化為每400g體重，結果示於圖2中。對於慢性糖尿病大鼠研究，將zdf大鼠隨機分成若干組(每組n＝3)，並且每天口服一次載體或藥物(5ml/kg；1mg/kg或10mg/kg實施例5或16)7天。在實驗開始和結束時測量隨意飼餵的血糖，結果示於表4中。表4第iii部分1)人肝微粒體，大鼠肝微粒體和小鼠肝微粒體穩定性表5註：孵育蛋白濃度＝1mg/ml，孵育測試化合物濃度＝1μm，孵育時間＝60分鐘2)細胞色素p450酶抑制表6註：孵育人肝微粒體濃度＝0.2mg/ml，孵育時間＝20分鐘3)血漿蛋白結合結果表7n未檢測到。註：孵育測試化合物濃度＝1μm或3μm或10μm，孵育時間6小時。4)大鼠藥代動力學試驗在大鼠中測試實例5，7，10，13，16，18以評估藥代動力學參數，包括最大濃度(cmax)，血漿濃度時間曲線下面積(auc)，清除率(cl)，穩態分布體積(vss)，半衰期(t1/2)和生物利用度(f)。使用雄性sprague-dawley大鼠(約250g)。大鼠通過靜脈內(iv)或口服灌胃(po)施用化合物，包括載體在內的配製劑量溶液的測試劑量列於表8中。iv或po給藥後，通過眼穿刺在各個時間點取樣0.2ml血液(表8)。將50微升等分試樣的血漿樣品和標準品用含有內標的乙腈進行蛋白質沉澱。將樣品渦旋並離心以獲得上清液，通過lc-ms/ms分析。用分析者(版本2.6.0)測量峰面積，並計算分析物與內標的峰面積比。lc-ms/ms條件如下：質譜儀+源類型為thermotsqquantumdiscoverymax；hplc為finnigan測定儀ms泵；自動樣本是finnigan測量自動樣本；注射體積為10.0微升；梯度使用的流動相a：5mm乙酸銨的水溶液；b：乙腈；流速0.300ml/分鐘(柱3.0×30mm2.6microkinetexc18柱(phenomenex)。檢測模式為負離子模式。通過應用加權線性(1/x2)回歸，從標準物與內標的峰面積比構建校準曲線。標準曲線的動態範圍為20.00ng/ml至5000ng/ml。使用phoenix64中的非隔室分析(winnonlin6.3)，從個體動物數據確定藥代動力學參數。低於定量限(bloq)的濃度記錄為0ng/ml，用於計算。使用以下計算：auclast＝使用線性梯形法確定aucinf＝auclast加上通過將上次時間的血漿濃度除以末次對數線性相的斜率確定的外推面積cl＝劑量/aucinfvss＝clxmrtcmax＝直接從血漿濃度時間曲線記錄tmax＝直接從血漿濃度時間曲線記錄t1/2＝ln(0.5)/末端對數線性相的斜率f％＝aucinfpo每劑量/aucinfiv每劑量c(0)＝通過iv給藥後的表觀分布階段的線性回歸外推mrt＝aumc(aucinf)/aucinf表8當前第1頁12