取代的2－吖丁啶酮化合物、其製劑及其治療高膽甾醇血症的用途的製作方法

2023-06-27 04:39:21

專利名稱：取代的2－吖丁啶酮化合物、其製劑及其治療高膽甾醇血症的用途的製作方法
相關申請的交叉參照本申請要求2003年3月7日提交的美國臨時專利申請系列號60/452809的優先權益，其通過引用結合到本文中。
背景技術：
發明領域本發明涉及用於治療血管疾病和脂血症的取代的2-吖丁啶酮化合物、及其相關的製劑和方法。
在西方世界，粥樣硬化冠心病(CHD)是死亡和血管發病的主要原因。粥樣硬化冠心病的危險因素包括高血壓、糖尿病、家族史、男性、吸菸以及高血清膽甾醇。超過225-250mg/dl的總膽甾醇水平與CHD風險顯著加大相關。對於患CHD或具有CHD風險的替代症(equivalent)的患者，新修訂的NCEP ATP III低密度脂蛋白(LDL-C)目標為＜100mg/dL(2.59mmol/L)；對於具有兩個或更多個風險因素的個體，其NCEP ATP III低密度脂蛋白(LDL-C)目標位為＜130mg/dL(3.37mmol/L)；而對於具有兩個以下風險因素的個體，其NCEP ATP III低密度脂蛋白(LDL-C)目標位為＜160mg/dL(4.14mmol/L)。
調整哺乳動物和動物全身膽甾醇體內平衡涉及調整飲食膽甾醇和調節膽甾醇的生物合成、膽酸生物合成和含膽甾醇血漿脂蛋白的分解代謝。肝臟是負責膽甾醇生物合成和分解代謝的主要器官，因此其為血漿膽甾醇水平的根本的決定因素。肝臟是合成和分泌極低密度脂蛋白(VLDL)的部位，極低密度脂蛋白(VLDL)隨後在循環中代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL在血漿中是主要的攜帶膽甾醇的脂蛋白，其濃度升高與動脈粥樣硬化增加相關。當無論何種方式導致腸內膽甾醇吸收減少時，運至肝臟的膽甾醇就會減少。該作用的後果是肝脂蛋白(VLDL)生成減少，肝清除血漿膽甾醇增加，血漿膽甾醇大多數是LDL。因此，抑制腸內膽甾醇吸收的淨效果是降低血漿膽甾醇水平和降低動脈粥樣硬化損害形成的發展。
美國專利號5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分別公開了用於降低膽甾醇和/或抑制哺乳動物動脈壁上含膽甾醇損害形成的羥基取代的2-吖丁啶酮化合物和取代的β-內醯胺化合物。美國專利號5,756,470、美國專利申請號2002/0137690、美國專利申請號2002/0137689以及PCT專利申請號WO 2002/066464公開了用於預防或治療動脈粥樣硬化以及降低血漿膽甾醇水平的糖取代的2-吖丁啶酮和胺基酸取代的2-吖丁啶酮。
美國專利號5,846,966和5,661,145分別公開了採用此類羥基取代的2-吖丁啶酮化合物或取代的β-內醯胺化合物與HMG CoA還原酶抑制劑化合物聯合用藥抑制動脈粥樣硬化和降低血漿膽甾醇水平的治療方法，HMG CoA還原酶抑制劑化合物通過阻斷羥甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶(肝臟膽甾醇合成中的限速酶)起作用。
儘管在治療血管疾病中有新的進展，仍然需要用於提供更有效的治療高脂血症、動脈粥樣硬化以及其它血管疾病的改進的化合物、組合物及治療方法。
發明概述在一個實施方案中，本發明提供一種由結構式(I)代表的化合物 或式(I)化合物的藥學上可接受的異構體、鹽、溶劑合物或酯，
其中在上式(I)中X、Y和Z可以相同或不同，各自獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-；Q1和Q2可以相同或不同，各自獨立選自H、-(C0-C30亞烷基)-G、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-OC(O)NR6R7和-L-M；Q3是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(Cl-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基(alkyldioyl)、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基和-L-M；Q4是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基及-L-M；Q5是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基及-L-M；其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5的-(C0-C30亞烷基)-基團的一個或多個碳原子任選獨立被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-置換；G選自糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基、含2至9個胺基酸的寡肽殘基、三烷基銨烷基及-S(O)2-OH，其中G的糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基或寡肽殘基任選被-L-M取代；L選自 和 其中Me是甲基；M選自


和 R2和R3可以相同或不同，且各自獨立選自氫、烷基和芳基；R6、R7和R8可以相同或不同，且各自獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基；並且每個R9獨立為烷基、芳基或芳烷基。
每個R10獨立為H或烷基；q是0或1；r是0或1；
m、n和p獨立選自0、1、2、3或4；條件是q和r中至少一個是1，並且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；以及條件是當p是0且r是1時，m、q和n之和是1、2、3、4或5；x1是1-10；x2是1-10；x3是1-10；x4是1-10；x5是1-10；x6是1-10；和x7是1-10；條件是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的至少一個是-L-M，或G的糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基或寡肽殘基被-L-M取代。
還提供包含治療學上有效量的上述化合物和藥學上可接受的載體的藥用製劑或組合物，所述藥用製劑或組合物用於在患者中治療或預防血管疾病、糖尿病、肥胖症、中風、降低哺乳動物血漿中甾醇或甾烷醇(stanol)濃度、預防脫髓鞘或治療早老性痴呆和/或調節澱粉狀蛋白β肽水平。
還提供在患者中治療或預防血管疾病、糖尿病、肥胖症、中風、降低哺乳動物中血漿甾醇或甾烷醇濃度、預防脫髓鞘或治療早老性痴呆和/或調節澱粉狀蛋白β肽水平的方法，該方法包括給予有需要此種治療的患者有效量的上述式(I)化合物的步驟。
除了在操作實施例中，或除另有說明外，應該理解在本說明書和權利要求書中用於表示成分的量、反應條件等的所有數字在任何情況下均用「約」修飾。
詳述在其多個實施方案中，本發明提供一類新的以上式(I)化合物、製備這類化合物的方法、包含一種或多種這類化合物的藥用製劑或組合物、製備所述製劑和組合物的方法以及治療、預防、抑制或緩解與血管疾病或其它病症(例如以下詳細論述的病症)相關的一或多種病症或疾病的方法。
式(I)化合物能在體內代謝形成甾醇和/或甾烷醇吸收抑制劑化合物和甾醇生物合成抑制劑化合物。本文中所用的「甾醇吸收抑制劑」表示當給予患者或人治療有效(抑制甾醇吸收)的量時，能夠抑制一種或多種甾醇吸收的化合物，所述甾醇包括但不限於膽甾醇和植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇(avenosterol))。「甾烷醇吸收抑制劑″表示當給予患者或人治療有效(抑制甾烷醇吸收)的量時，能夠抑制一種或多種5α-甾烷醇(例如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇(campestanol)、5α-谷甾烷醇(sitostanol)吸收的化合物。所述甾醇或甾烷醇吸收抑制劑可抑制膽甾醇從腸腔吸收進入腸細胞，從而分別導致腸甾醇或甾烷醇向肝臟的輸送減少。「甾醇生物合成抑制劑″指阻斷羥甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶的化合物，例如3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑，所述還原酶是肝臟膽甾醇合成的限速酶。
在另一個實施方案中，式(I)化合物可能具有雙重功能，即既能夠發揮甾醇和/或甾烷醇吸收抑制性質，又能阻斷羥甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶。
現提及式(I)，在本發明的一個實施方案中，X、Y和Z各自為-CH2-。
優選m、n、p、q和r之和是2、3或4，更優選是3。還優選其中p、q和n各自為0，r為1和m是2或3的式(I)化合物。
在一個實施方案中，m、n和r各自為0，q為1，p為2，及Z是-CH2-。還優選其中m、n和r各自為0，q為1，p為2，及Z是-CH2-，Q1是-OR6的化合物，其中R6是氫和Q5是氟。
優選R2和R3各自為氫。
在一個實施方案中，Q1和Q2可以是-OR6，其中R6是氫或容易代謝為羥基的基團(例如如上定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
在另一個實施方案中，Q4是滷代或-OR6。
在另一個實施方案中，Q1是-OR6，其中R6是H。
仍在另一個實施方案中，Q1是-L-M。
在另一個實施方案中，Q2是-L-M。
在另一個實施方案中，Q3是-L-M。
在另一個實施方案中，Q4是-L-M。
在另一個實施方案中，Q5是-L-M。
在另一個實施方案中，Q5是滷代。
在另一個實施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4或Q5獨立為-(C0-C30亞烷基)-G。在另一個實施方案中，Q1、Q2或Q3獨立為-(C0-C30亞烷基)-G。在另一個實施方案中，Q1或Q3獨立為-(C0-C30亞烷基)-G。
在一個實施方案中，G選自 和 (糖殘基)
其中R、Ra和Rb可以相同或不同，且各自獨立選自H、-OH、滷代、-NH2、疊氮基、烷氧基烷氧基或-W-R30；W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2a和R6a可以相同或不同，且各自獨立選自H、烷基、乙醯基、芳基以及芳烷基；R3a、R4a、R5a、R7a、R3b和R4b可以相同或不同，各自獨立選自H、烷基、乙醯基、芳烷基、-C(O)烷基和-C(O)芳基；R30獨立選自R32取代的T、R32取代的-T-烷基、R32取代的鏈烯基、R32取代的烷基、R32取代的環烷基以及R32取代的環烷基烷基；R31獨立選自H和烷基；T獨立選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯並噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32是1至3個取代基，所述取代基各自獨立選自H、滷代、烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、烷氧基、亞甲二氧基、氧代、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、-N(CH3)2、-C(O)-NH烷基、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-烷基、-C(O)-烷氧基以及吡咯烷基羰基；或R32是共價鍵，且R31與其連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基。
在另一個實施方案中，G選自
和 其中Ac是乙醯基，及Ph是苯基。
在另一個實施方案中，任選Q1、Q2、Q3、Q4和Q5的-(C0-C30亞烷基)-基團的一個或多個碳原子獨立被以下基團置換-O-、-C(O)-、CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-，優選-O-。
所述-(C0-C30亞烷基)-G取代基優選在與其連接的苯環的4位。
在一個實施方案中，L是 優選x1是1-3，且更優選x1是3。
在另一個實施方案中，L是 優選x5是1-3，且更優選x5是3。
在一個實施方案中，M是 在另一個實施方案中，M是 在另一個實施方案中，M是 在另一個實施方案中，M是
在另一個實施方案中，M是 本發明的一個實施方案是式(II)化合物 本發明的另一個實施方案是式(III)化合物 本發明的一個實施方案是式(IV)化合物
本發明的另一個實施方案是式(V)化合物 本發明的一個實施方案是式(VI)化合物 本發明的一個實施方案是式(VII)化合物
本發明的一個實施方案是式(VIII)化合物 本發明的一個實施方案是式(IX)化合物 本發明的一個實施方案是式(X)化合物
本發明的一個實施方案是式(XI)化合物 本發明的一個實施方案是式(XII)化合物 本發明的一個實施方案是式(XIII)化合物
本發明的一個實施方案是式(XIV)化合物 當任何式(II-XIV)化合物被代謝後，可形成的化合物(甾醇和/或甾烷醇吸收抑制劑)之一由下式(XV)(依澤替米貝(ezetimibe))或式(XV)化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物代表 可選擇的或另外的，當任一個式(II)、(VII)或(IX-XIII)化合物被代謝時，可形成的化合物(甾醇生物合成抑制劑)由下式(XVI)(辛伐他汀的開環酸形式)和(XVII)(辛伐他汀)代表
可選擇的或另外的，當任何式(III)或(VIII)化合物被代謝時，可形成的化合物(甾醇生物合成抑制劑)由下式(XVIII)(開環酸洛伐他汀)和(IX)(洛伐他汀)代表 類似地，當式(IV)化合物被代謝時，可形成的化合物(甾醇生物合成抑制劑)包括阿託伐他汀及阿託伐他汀的開環酸形式。同樣地，當式(V)化合物被代謝時，可形成的化合物(甾醇生物合成抑制劑)包括羅蘇伐他汀及羅蘇伐他汀的開環酸形式。類似地，當式(VI)化合物被代謝時，可形成的化合物(甾醇生物合成抑制劑)包括普伐他汀及普伐他汀的開環酸形式。
如同以上和本說明書全文中所使用的那樣，除另有所指外，應該理解以下術語具有以下含義「患者」包括哺乳動物和非哺乳動物。
「哺乳動物」包括人和其它哺乳動物。
以上的描述，例如，稱其中Q1和Q2獨立選自一組取代基，意指Q1和Q2是獨立選擇的，而且當一個分子中的Q1和Q2變量出現一次以上時，那些出現的變量是獨立選擇的(例如如果Q1是其中R6是氫的-OR6，那麼Q2可以是其中R6是烷基的-OR6)。本領域技術人員會認識到取代基的大小和性質會影響可能存在的取代基的數目。
術語「任選取代的」表示任選由特定的基團、游離基或部分取代。應該注意到本文的正文、流程、實施例和表格中具有不飽和價的任何原子具有使其價飽和的氫原子。
除另有所指外，無論單獨使用術語本身還是與其它術語合用，適用以下定義。因此，「烷基」的定義適用「烷基」以及「羥基烷基」、「滷代烷基」、「烷氧基」等的「烷基」部分。
本文中所用的術語「烷基」表示可為直鏈或支鏈的並在鏈中包含1至約20個碳原子的脂肪烴。優選的烷基在鏈中包含1至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中包含1至約6個碳原子。「支鏈」表示一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接在線性烷基鏈上。「低級烷基」表示在可以是直鏈或支鏈的鏈中具有約1至約6個碳原子的基團。所述烷基可被一個或多個獨立選自以下的取代基取代滷代、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2(所述烷基可以相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和環丙基甲基。
「鏈烯基」表示鏈中包含具有一個或多個雙鍵的脂肪烴基團(直鏈或分支碳鏈)，其可以共軛或非共軛。有用的鏈烯基在鏈中可包含2至約15個碳原子，優選在鏈中含2至約12個碳原子，更優選在鏈中含2至約6個碳原子。「低級鏈烯基」表示在可以是直鏈或支鏈的鏈中具有2至約6個碳原子。所述鏈烯基可被一個或多個獨立選自以下的取代基取代滷代、烷基、芳基、環烷基、氰基和烷氧基。合適的鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
當烷基或鏈烯基鏈與其它兩個變量結合，而成為二價時，分別使用術語亞烷基和亞鏈烯基。
「烷氧基」指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。有用的烷氧基可包含1至約12個碳原子，優選1至約6個碳原子。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。烷氧基的烷基通過醚氧與相鄰部分連接。
「烷氧基芳基烷氧基」表示烷基-O-芳基-亞烷基-O-基團，其中烷基、亞烷基和芳基如前所述。有用的烷氧基芳基烷氧基可包含7至約26個碳原子，優選7至約12個碳原子。合適的烷氧基芳基烷氧基的非限制性實例為甲氧基苄氧基。烷氧基芳基烷氧基通過醚氧與相鄰部分連接。
「烷氧基羰基烷氧基」表示烷基-O-C(O)-亞烷基-O-基團，其中烷基和亞烷基如前所述。有用的烷氧基羰基烷氧基可包含3至約12個碳原子，優選3至約8個碳原子。合適的烷氧基羰基烷氧基的非限制性實例是CH3CH2-O-C(O)-CH2-O-。烷氧基羰基烷氧基通過醚氧與相鄰部分連接。
「烷氧基亞氨基烷基」表示烷基-O-N＝CH-亞烷基-基團，其中烷基和亞烷基如前所述。有用的烷氧基亞氨基烷基可包含2至約12個碳原子，優選2至約8個碳原子。烷氧基亞氨基烷基通過亞烷基與相鄰部分連接。
「烷二醯基」表示ROC(O)-亞烷基-C(O)-O-基團，其中R是烷基或H，及亞烷基如前所述。有用的烷二醯基包含2至約12個碳原子，優選2至約8個碳原子。合適的烷二醯基的非限制性實例包括1，3-丙二醇。烷二醯基通過酯氧與相鄰部分連接。
「炔基」表示包含至少-個碳-碳三鍵的脂肪烴基團，該基團可以是直鏈或支鏈，在鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的炔基在鏈中具有2至約12個碳原子；而更優選在鏈中有約2至約4個碳原子。支鍊表示一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與直鏈炔基鏈連接。「低級炔基」表示在可以是直鏈或支錠的鏈中具有約2至約6個碳原子。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。所述炔基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各個取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
「烯丙氧基」表示H2C＝CH-O-。烯丙氧基通過醚氧與相鄰部分連接。
「芳基」表示含有約5至約14個碳原子，優選約6至約10個碳原子的芳族單環或多環系統。芳基可被一個或多個可以相同或不同的「環系取代基」取代，所述取代基如同本文所定義。合適的芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、茚基、四氫化萘基和2，3-二氫化茚基。「亞芳基」表示包括鄰位、間位和對位取代的二價苯基。
「芳烷基」或「芳基烷基」表示芳基-亞烷基-基團，其中芳基和亞烷基如前所述。優選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制實例包括苄基、苯乙基和萘基甲基。芳烷基通過亞烷基與相鄰部分連接。
「芳氧基」表示芳基-O-基團，其中芳基如前所述。合適的芳氧基的非限制實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分結合。
「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」表示芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷氧基的非限制實例包括苄氧基和1-或2-萘基甲氧基。通過醚氧與母體部分結合。「芳烷氧基羰基」表示芳烷氧基-C(O)-基團，其中芳烷氧基如前所述。
「芳醯基」表示芳基-C(O)-基團，其中芳基如前所述。通過羰基與母體部分結合。合適基團的非限制實例包括苯甲醯基和1-及2-萘甲醯基。
「芳醯氧基」表示芳醯基-O-基團，其中芳醯基如前所述。通過醚氧與母體部分結合。合適基團的非限制實例包括苯甲醯氧基和1-及2-萘醯氧基。
「環烷基」表示含有約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選的環烷基環含約5至約7個環原子。環烷基可被一個或多個可以相同或不同的「環系取代基」取代，所述取代基如同下文所定義。合適的單環環烷基的非限制實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。合適多環環烷基的非限制實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。「環亞烷基」是指相應的二價環，其中與其它基團的連接點包括所有位置異構體。
「二氧戊環基」表示 「滷代」是指氟、氯、溴或碘基團。優選氟代、氯代或溴代，更優選氟代和氯代。
「雜芳基」表示約5至約14個環原子，優選約5至約10個環原子的單環或多環芳環系統，其中所述環系統中的一個或多個原子是非碳原子，例如氮、氧或硫。所述雜原子中斷碳環結構，且具有提供芳族特性的足夠數量的離域pi電子，條件是所述環不含相鄰氧和/或硫原子。優選的雜芳基含約5至約6個環原子。「雜芳基」可被一個或多個可以相同或不同的「環系取代基」任選取代，所述取代基如同本文所定義。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基的氮原子可被氧化形成相應的N-氧化物。所有區域異構體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，都在本發明範圍內。有用的6元雜芳基的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等及其N-氧化物。有用的5元雜芳基環的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和異噁唑基。有用的二環基團是從以上命名的雜芳基衍生的苯並稠合環系統，例如喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基和吲哚基。
「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」表示雜芳基-亞烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過亞烷基與母體部分結合。「雜芳基烷氧基」表示雜芳基-亞烷基-O-基團，其中雜芳基和亞烷基如前所定義。
「雜環基」表示含約3至約10個環原子，優選約5至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(單獨或結合存在)。環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基含約5至約6個環原子。雜環基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜環基可被一個或多個可以相同或不同的「環系取代基」任選取代，所述取代基如同本文所定義。雜環基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二氧六環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
「雜環基烷基」表示雜環基-亞烷基-基團，其中雜環基和亞烷基如前所述。優選的雜環基烷基包含低級亞烷基。通過亞烷基與母體部分結合。「雜環基羰基」表示雜環基-C(O)-基團，其中雜環基如前所述。優選的雜環基羰基含有低級烷基。通過羰基與母體部分結合。「雜環基羰基烷氧基」表示雜環基-C(O)-烷氧基-基團，其中雜環基和烷氧基如前所述。
「環系取代基」表示與芳環系或非芳環系連接的取代基，所述環系例如取代環系上的可利用的氫。環系取代基可以相同或不同，各自獨立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳鏈烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳鏈烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
「糖殘基」表示從具有3至7個碳原子並且可屬於D或L系列的醛糖或酮糖中衍生的部分。可形成糖殘基的合適醛糖的非限制性實例包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、赤蘚糖和甘油醛。可形成糖殘基的合適酮糖的非限制性實例是果糖。
「二糖殘基」表示從可水解為兩個單糖分子的糖中衍生的部分。可形成二糖殘基的合適化合物的非限制性實例包括麥芽糖、乳糖、纖維二糖和蔗糖。
糖殘基和二糖殘基的實例包括以上詳細列舉的那些G部分。
通過兩個或多個糖乙縮醛樣結合形成二、三或四糖。所述鍵可以是α或β型。「三糖殘基」表示從可水解成三個單糖分子的糖中衍生的部分。「四糖殘基」表示從可水解成四個單糖分子的糖中衍生的部分。
如果所述糖被取代，該取代優選在所述糖的OH基團的氫原子上。
「糖酸」表示糖殘基，例如所述糖殘基可由葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖二酸和半乳糖二酸形成。
「氨基糖」表示例如可由葡糖亞胺、半乳糖胺、葡糖胺或3-氨基-1，2-丙二醇形成的氨基取代的糖殘基。
用於糖的羥基的合適保護基團包括苄基、乙醯基、苯甲醯基、新戊醯基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲矽烷基、亞苄基、亞環己基或亞異丙基保護基團。
「胺基酸殘基」表示由胺基酸衍生的部分。所述胺基酸部分可由D或L型胺基酸製備。可製備胺基酸殘基的合適胺基酸的非限制性實例包括丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、羥基賴氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸(phenylanine)、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶子基羧酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-(2-噻吩基)甘氨酸、青黴胺、N-乙基天冬醯胺、2-氨基異丁酸、2-氨基異丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基丁酸、鎖鏈素(cesmosine)、2，2-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、3-(2-噻吩基)丙氨酸、肌氨酸、N-甲基異亮氨酸、6-N-甲基賴氨酸、N-甲基纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸以及N-甲基甘氨酸。
「寡肽殘基」表示由上述2至9個胺基酸構成的肽的殘基。
「三烷基銨烷基」表示以下基團 其中n1為0至10，Alk1、Al2和Alk3可以相同或不同，且各自為具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發明化合物具有至少一個不對稱碳原子，因此可以認為式(I)化合物的所有異構體，包括對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體及外消旋體(當它們存在時)是本發明的一部分。本發明包括純品形式的d和l異構體及其混合物，包括外消旋混合物。可用常規技術，通過使旋光純或富含旋光性的原料反應或通過分離式(I)化合物的異構體製備異構體。例如當存在雙鍵時，異構體也可包括幾何異構體。無論是結晶的還是無定形的，可認為式(I)化合物的多晶型也是本發明的一部分。
本領域技術人員會意識到對於某些式(I)化合物，一種異構體將會顯示比其它異構體更強的藥理活性。
具有氨基的本發明化合物可與有機和無機酸可形成藥學上可接受的鹽。形成鹽的合適酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及本領域技術人員眾所周知的其它礦物酸和羧酸。通過使游離鹼形式與足量的所需酸接觸生成鹽來製備所述鹽。通過用合適鹼的稀水溶液(例如碳酸氫鈉稀水溶液)處理所述鹽，可再生成所述游離鹼形式。游離鹼形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中的溶解度)上與其相應的鹽形式略有不同，但本發明中的鹽卻等同於其相應的游離鹼形式。
本發明的某些化合物是酸性的(例如具有羧基的那些化合物)。這些化合物與無機和有機鹼形成藥學上可接受的鹽。這樣的鹽的實例是鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還包括與藥學上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的鹽。
具有羧酸基團的本發明化合物與醇可形成藥學上可接受的酯。合適醇的實例包括甲醇和乙醇。
本發明化合物的前體藥物和溶劑合物也包括在本文中。本文中使用的術語「前體藥物」是指作為藥物前體的化合物，其在給予患者後，通過代謝或化學處理進行化學轉化，產生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物(例如前體藥物在生理pH下或通過酶的作用轉化為所需的藥物形式)。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.Symposium Series第14卷；和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前體藥物論述，兩者通過引用結合到本文中。
「溶劑合物」表示本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵和共價鍵(包括氫鍵)。在某些情況下，例如當一種或多種分子在結晶固體的晶格中結合時，所述溶劑合物能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相溶劑合物和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。「水合物」是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。
通常，式(I)化合物的2-吖丁啶酮部分可通過多種本領域技術人員眾所周知的方法製備，例如在美國專利號5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822；PCT專利申請號02/079174和PCT專利申請WO 93/02048中公開的方法(其分別通過引用結合到本文中)，以及以下的實施例的方法製備。優選2-吖丁啶酮由依澤替米貝製備，例如可通過常規分離方法，從ZETIA依澤替米貝製劑製備，所述製劑可從Schering-Plough Corporation購得。
製備分子-M部分的他汀類藥物(statin)化合物可通過多種方法製備，例如製備M1的他汀類藥物化合物可通過例如PCT WO98/12188、美國專利號5763653、5763646、4444784、4582915、4820850中公開的方法製備；或通過常規分離方法從ZOCOR辛伐他汀製劑製備，所述製劑可從MerckCo.Inc.購得。製備M2的化合物可通過例如美國專利號4231938、4294926、美國專利5763653、4323648、4916239、5763646中公開的方法製備；或通過常規分離方法從MEVACOR洛伐他汀製劑製備，該製劑可從MerckCo.Inc.購得。製備M3的化合物可通過例如美國專利號5273995、4681893、5969156中公開的方法製備；或通過常規分離方法從LIPITOR阿託伐他汀製劑製備，該製劑可從Pfizer購得。製備M4的化合物可通過例如美國專利號5260440中公開的方法製備；或通過常規分離方法從CRESTOR羅蘇伐他汀製劑製備，該製劑可從AstraZeneca購得。製備M5的化合物可通過例如美國專利號5006530和5177080中公開的方法製備。製備M6的化合物可通過例如美國專利號5872130、5856336、5011930和5854259中公開的方法製備。製備M7的化合物可通過例如美國專利號4346227、4537859、4410629中公開的方法製備；或通過常規分離方法從PRAVACHOL普伐他汀製劑製備，該製劑可從Bristol-Myers Squibb購得。製備M8的化合物可通過例如美國專利號5354772和4739073中公開的方法製備；或通過常規分離方法從LESCOL氟伐他汀製劑製備，該製劑可從Novartis購得。
該分子的2-吖丁啶酮部分和分子的-M部分可通過例如以下流程2-6所示的連鍵(linker)-L-連接。製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例如下所示由N-Boc-炔丙基胺製備 其中Tf為三氟乙磺酸酯。
製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例如下所示由3-溴丙胺製備 製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例如下所示由3-溴丙-1-醇三甲矽烷基醚製備
製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例如下所示分別由氯代乙醯氯或6-氯代己醯氯製備 製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例按如下所示的方式，分別由N-Boc-β-丙氨酸、N-Boc甘氨酸和N-Boc-6-氨基己酸製備
製備連鍵 的合適化合物的非限制性實例可如下所示分別由乙醯氧基乙基二甲基氯代矽烷和1-氯代-(烯丙基)二甲基矽烷製備 製備連鍵
的合適化合物的非限制性實例可如下所示由如上所示的乙醯氧基乙基二甲基氯代矽烷製備，再用甲磺醯氯進一步處理相應的游離醇，用疊氮化鈉置換生成的甲磺醯基，並將疊氮化物還原，得到胺 如上所示。
一般來說，式(I)化合物可通過在下面流程2-5中所述的通用途徑製備。
流程2.通用合成方法與辛伐他汀連接的依澤替米貝 通常，在流程2中，用胺基酸處理2-吖丁啶酮原料(例如依澤替米貝6)，其中胺基酸中胺官能團可被適當的保護基團例如丁氧基羰基(Boc)和醯胺偶合試劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)封閉，得到保護的氨基酯，然後用溫和的酸(例如三氟乙酸)處理，得到所需的胺取代的2-吖丁啶酮7。對於醯胺偶合反應，可選擇不同的溶劑和添加劑，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。使胺取代的2-吖丁啶酮7與他汀類藥物8(例如辛伐他汀)和吡啶反應，形成本發明化合物9。
流程3.通用合成方法與洛伐他汀連接的依澤替米貝 通常，在流程3中，在醯胺偶合劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下，用他汀類藥物的羧酸鹽(如洛伐他汀10)處理胺取代的2-吖丁啶酮7，形成本發明的化合物11。
流程4.通用合成方法與普伐他汀連接的依澤替米貝 通常，在流程4中，在醯胺偶合劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下，用他汀類藥物的羧酸鹽(如普伐他汀12)處理胺取代的2-吖丁啶酮7，形成本發明的化合物13。
流程5.通用合成方法與阿託伐他汀連接的依澤替米貝
通常，在流程5中，在醯胺偶合劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下，用他汀類藥物的游離羧酸(如阿託伐他汀14)處理胺取代的2-吖丁啶酮7，形成本發明的化合物15。
式(I)化合物的日劑量範圍可以是約0.1至約1000mg/日，優選約0.25至約100mg/日/，而更優選約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/日，以單劑量或以2-4個分劑量給藥。但確切的劑量由主治醫師決定，取決於給藥化合物的效能、患者的年齡、體重、疾病狀況和反應。短語「有效量」和「治療有效量」表示式I化合物和以下描述的其它藥理或治療劑會引起組織、系統、動物或哺乳動物的生物或醫學反應的量，該反應正是施藥者(例如研究人員、醫生或獸醫)所探尋的，所述反應包括緩解所正在治療的病症或疾病的症狀以及預防、延緩或終止一種或多種以下病症，例如血管疾病，如高脂血症(例如動脈粥樣硬化、高膽甾醇血症或谷甾醇血症(sitosterolemia))、血管炎、中風、糖尿病、肥胖症和/或降低患者血漿中甾醇(例如膽甾醇)或甾烷醇的水平。本文中使用的「血管」包括心血管、腦血管、外周血管及其組合。本發明的製劑或組合物、聯合用藥和治療可通過任何合適的方法給予，所述方法使這些化合物與身體的作用部位(例如哺乳動物或人的血漿、肝臟或小腸)發生接觸。
對於以上化合物的藥學上可接受的鹽給藥，以上說明的重量是指由該鹽衍生的治療化合物的酸當量或鹼當量的重量。
在本發明的一個實施方案中，組合物或治療組合還可包含一種或多種藥用製劑或治療劑或藥物，例如以下討論的降脂藥。本文中使用的「組合療法」或「治療組合」表示為預防或治療上述病症所給予的兩種或多種治療藥物例如式(I)化合物和降脂或抗高血壓藥物。這種給藥包括按基本上同時的方式共同給予這些治療劑，例如以具有固定比例活性成分的單個片劑或膠囊形式，或以各種治療成分不同的多個膠囊形式同時給予。這樣的給藥還包括按順序方式使用每種類型的治療劑。無論在哪種情況下，使用組合療法的治療在治療病症時可提供有益的效果。本文公開的組合療法的潛在優點是可減少單個治療化合物的必需量或治療化合物有效治療病症的整體總量。與單一療法相比，使用治療藥物組合可減少單個化合物的副作用，這樣可改善患者的依從性。還可選擇治療藥物以提供更寬範圍的可賀的(complimentary)效果或可賀的作用模式。
在本發明的組合物、治療組合及方法中使用的其它膽甾醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。合適HMG CoA合成酶抑制劑的非限制性實例包括L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧雜環丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑，例如角鯊烯抑素1(squalestatin 1)；和角鯊烯環氧酶抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基(hepten-4-ynyl))-3-[(3，3′-聯噻吩(bithiophen)-5-基)甲氧基]苯-甲胺(methanamine)鹽酸鹽)以及其它甾醇生物合成抑制劑，例如DMP-565。通常，其它膽甾醇生物合成抑制劑的總日劑量範圍可為約0.1至約160mg/日，優選約0.2至約80mg/日，以單劑量或2-3個分劑量給予。
在另一個優選實施方案中，所述組合物或治療包括式(I)化合物與一種或多種過氧物酶體增殖劑激活的受體活化劑聯合使用。在該實施方案中，過氧物酶體增殖劑激活的受體活化劑優選是貝特酸(fibric acid)衍生物，例如吉非貝齊、氯貝丁酯和/或非諾貝特。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物、治療組合或方法還可包括與上述的式(I)化合物共同給予或組合給予的一種或多種膽汁酸螯合劑(不溶性陰離子交換樹脂)。膽汁酸螯合劑在腸中結合膽汁酸，阻斷膽汁酸的腸肝循環，導致糞便排洩類固醇增加。膽汁酸螯合劑可降低肝內膽甾醇和促進從血漿中結合LDL的apo B/E(LDL)受體的合成，以進一步降低血液膽甾醇水平。合適的膽汁酸螯合劑的非限制性實例包括考來烯胺(能夠結合膽汁酸的含季銨陽離子基團的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如Bristol-Myers Squibb的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT考來烯胺)、考來替泊(二亞乙基三胺和1-氯-2，3-環氧丙烷的共聚物，例如Pharmacia的COLESTID片)，及鹽酸考來維侖(例如Sankyo的WelChol片(和表氯醇交聯並用1-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三甲銨烷化的聚(鹽酸烯丙基胺))。通常，膽汁酸螯合劑的總日劑量範圍可為約1至約50g/日，優選約2至約16g/日，以單劑量或2-4個分劑量給予。
在一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的一種或多種迴腸膽汁酸轉運(″IBAT″)抑制劑(或共同依賴膽汁酸轉運的apical鈉(″ASBT″)抑制劑)。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸轉運以降低LDL膽甾醇水平。合適的IBAT抑制劑的非限制性實例包括苯並硫雜庚英類(benzothiepines)，例如包含2，3，4，5-四氫-1-苯並硫雜庚英1，1-二氧化物結構的治療化合物，例如在PCT專利申請WO 00/38727中公開的化合物，該文獻通過引用結合到本文中。通常，IBAT抑制劑的總日劑量範圍可為約0.01至約1000mg/日，優選約0.1至約50mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給予。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的煙酸(菸鹼酸)和/或其衍生物。本文所用的「煙酸衍生物」表示含吡啶-3-羧酸鹽類結構或吡嗪-2-羧酸鹽類結構的化合物，可能時包括酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變異構體。煙酸衍生物的實例包括戊四煙酯、尼可呋糖和氯甲吡嗪(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。煙酸及其衍生物抑制肝臟產生VLDL及其代謝物LDL，提高HDL和apo A-1水平。合適煙酸產物的實例是Kos的NIASPAN(煙酸緩釋片)。通常，煙酸或其衍生物的總日劑量範圍可為約500至約10,000mg/日，優選約1000至約8000mg/日，更優選為約3000至約6000mg/日，以單劑量或分劑量給予。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的可降低LDL和VLDL水平的一種或多種醯基CoA膽甾醇O-醯基轉移酶(″ACAT″)抑制劑。ACAT是負責酯化過量的細胞內膽甾醇的酶，它可減少膽甾醇酯化產物VLDL的合成，以及減少含apo B-100脂蛋白的過度生成。有用的ACAT抑制劑的非限制性實例包括阿伐麥布、HL-004、來西貝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。見P.Chang等，″Current，New and FutureTreatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis″(異常脂血症和動脈粥樣硬化的當前、新的和未來的治療)，Drugs2000 7月；60(1)；55-93，其通過引用結合到本文中。通常，ACAT抑制劑的總日劑量範圍可為約0.1至約1000mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的一種或多種膽甾醇酯轉運蛋白(″CETP″)抑制劑。CETP負責交換或轉運攜帶VLDL中的HDL和甘油三脂的膽甾醇酯。合適CETP抑制劑的非限制性實例是PCT專利申請號WO 00/38721和美國專利號6,147,090中公開的那些抑制劑，該文獻通過引用結合到本文中。胰腺膽甾醇酯水解酶(pCEH)抑制劑例如WAY-121898也可以與上述式(I)化合物共同給予或組合給予。通常，CETP抑制劑的總日劑量範圍可為約0.01至約1000mg/日，優選約0.5至約20mg/kg體重/日，以單劑量或分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的可降低LDL水平的丙丁酚或其衍生物(例如美國專利號6,121,319和6,147,250中公開的AGI-1067和其它衍生物)。通常，丙丁酚或其衍生物的總日劑量範圍可為約10至約2000mg/日，優選約500至約1500mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的低密度脂蛋白(LDL)受體活化劑。合適的LDL-受體活化劑的非限制性實例包括一種直接激活LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，HOE-402。見M.Huettinger等，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation ofthe LDL Receptor Pathway″(通過刺激LDL受體途徑介導HOE-402的降低血脂活性)，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。通常，LDL受體活化劑的總日劑量範圍可為約1至約1000mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的含ω-3脂肪酸(3-PUFA)的魚油，其可降低VLDL和甘油三酯水平。通常，魚油或ω-3脂肪酸的總日劑量範圍可為約1至約30g/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的可降低膽甾醇水平的天然水溶性纖維，例如歐車前、瓜兒豆(guar)、燕麥及果膠。通常，天然水溶性纖維的總日劑量範圍可為約0.1至約10g/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的可降低膽甾醇水平的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如用於BENECOL人造奶油的谷甾烷醇酯。通常，植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的總日劑量範圍可為約0.5至約20g/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的抗氧化劑，例如丙丁酚、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素及硒，或維生素，例如維生素B6或維生素B12。通常，抗氧化劑或維生素的總日劑量範圍可為約0.05至約10g/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
在另一個備選的實施方案中，本發明的組合物或治療還可包括與上述式(I)化合物共同給予或組合給予的單核細胞和巨噬細胞抑制劑，例如多不飽和脂肪酸(PUFA)、甲狀腺激素，包括甲狀腺素(throxine)類似物例如CGS-26214(具有氟代環的甲狀腺素化合物)、基因治療和使用重組蛋白，例如重組apo E。通常，這些藥物的總日劑量範圍可為約0.01至約1000mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
還可用於本發明的組合物或治療組合的還包括激素替代藥物和組合物。本發明的用於激素替代療法的有用的激素藥物及組合物包括雄激素、雌激素、孕激素及其藥學上可接受的鹽和衍生物。這些藥物的組合和組合物也是有效的。雄激素和雌激素組合的劑量是變化的，優選約1mg至約4mg雄激素和約1mg至約3mg雌激素。
本發明的組合物、治療組合或方法還可包括一種或多種肥胖控制藥物。有用的肥胖控制藥物包括但不限於減少能量攝取或抑制食慾的藥物；增加能量消耗的藥物及分隔營養素(nutrient-partitioning)藥物。合適的肥胖控制藥物包括但不限於去甲腎上腺素能藥物(例如丙酸二乙酯、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸phendamine、脫氧麻黃鹼、苯甲曲秦及其酒石酸鹽)；5-羥色胺能藥物(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀)；熱量生成劑(例如麻黃素、咖啡因、茶鹼及選擇性β3-腎上腺素能激動劑)；α-阻滯劑；鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑；瘦素(leptin)-脂解作用激活的受體；磷酸二酯酶酶抑制劑；具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纖維細胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑(例如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、酚噁嗪、乙磺普隆、befol、託洛沙酮、吡吲哚醇(pirlindol)、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；用於增加脂代謝的化合物(例如吳茱萸鹼化合物)；以及脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)。通常，上述肥胖控制藥物的總劑量範圍可為約1至約3,000mg/日，優選約1至約1,000mg/日，更優選約1至約200mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
本發明的組合物、治療組合或方法還可包括與上述式(I)化合物化學性質不同的一種或多種血液調節劑，例如它們與上述式(I)化合物相比，含有一個或多個不同的原子，具有不同的原子排列或不同的一種或多種原子的數目。有用的血液調節劑包括但不限於抗凝血劑(阿加曲班、比伐盧定、達肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、聚烯磺酸鈉、甲磺酸萘莫司他、苯並香豆素、亭扎肝素鈉、華法林鈉)；抗血栓藥(鹽酸阿那格雷、比伐盧定、西洛他唑、達肝素鈉、達那肝素鈉、鹽酸達唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、氟瑞託芬、伊非曲班、伊非曲班鈉、拉米非班、鹽酸洛曲非班、萘沙加群、乙酸奧波非班、乙酸羅昔非班、西拉非班、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗、阿佐莫單抗)；纖維蛋白原受體拮抗劑(乙酸羅昔非班、夫雷非班、奧波非班、鹽酸洛曲非班、替羅非班、珍米洛非班、單克隆抗體7E3、sibrafiban)；血小板抑制劑(昔洛他唑、氯吡格雷硫酸氫鹽、依前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸(sulindae)、吲哚美辛(idomethacin)、甲芬那酸鹽、曲噁昔康、雙氯芬酸、硫氧唑酮、吡羅昔康、潘生丁)；血小板聚集抑制劑(阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、依他格雷、利法利嗪、鹽酸洛曲非班、乙酸奧波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奧波非班、替羅非班、珍米洛非班)；止血(hemorrheologic)藥物(己酮可可鹼)；脂蛋白相關凝血抑制劑；因子VIIa抑制劑(4H-31-苯並噁嗪-4-酮、4H-3，1-苯並噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯並噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸-衍生的肽類似物TFPI-衍生肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}醯胺三氟乙酸鹽、氧芴-2-磺酸(1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基)醯胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}醯胺三氟乙酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-醯胺三氟乙酸鹽)；因子Xa抑制劑(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的正[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙醯胺、取代的正[(氨基甲基)苯基]丙醯胺、組織因子通道抑制劑(TFPI)、低分子量肝素、類肝素、苯並咪唑啉、苯並噁唑啉酮、苯並哌嗪酮、茚滿酮、二(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-異噁唑烷、脒基吲哚、脒基吡咯、二芳基磺醯基氨基苯甲醯胺衍生物、肽因子Xa抑制劑)。
本發明的組合物、治療組合或方法還可包括與上述式(I)化合物化學性質不同的一種或多種心血管藥物，例如它們與上述式(I)化合物相比，含有一個或多個不同的原子，具有不同的原子排列或不同的一種或多種原子的數目。有用的心血管藥物包括但不限於鈣通道阻滯劑(馬來酸克侖硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽酸替魯地平、鹽酸地爾硫、貝磷地爾、鹽酸維拉帕米、福司地爾)；腎上腺素能阻滯劑(鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普洛克生、鹽酸阿夫唑嗪、醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸塞他洛爾、鹽酸環丙洛爾、鹽酸右普萘洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸氟司洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸左倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美託洛爾、酒石酸美託洛爾、納多洛爾、硫酸帕馬洛爾、硫酸噴布洛爾、普拉洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸索他洛爾、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、萘必洛爾)；腎上腺素能刺激劑；血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(鹽酸貝那普利、貝那普利拉、卡託普利、鹽酸地拉普利、福辛普利鈉、賴苯普利、鹽酸莫昔普利、噴託普利、培多普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、替普羅肽、馬來酸依那普利、賴諾普利、佐芬普利鈣、培多普利特丁胺)；抗高血壓藥物(阿爾噻嗪、苄噻嗪、卡託普利、卡維地洛、氯噻嗪鈉、鹽酸可樂定、環噻嗪、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利鈉、鹽酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美託洛爾、鹽酸莫昔普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸培蘭色林、鹽酸酚苄明、鹽酸哌唑嗪、普米洛爾、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、鹽酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸貝凡洛爾)，例如MerckCo.，Inc.的HYZAAR或COZAAR抗高血壓藥物；血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦鉀、坎地沙坦西酯、替米沙坦)；抗心絞痛藥物(苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布託丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀酸美託洛爾、嗎西多明、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、託西芬、鹽酸維拉帕米)；冠狀血管擴張藥(福司地爾、鹽酸氮氯嗪、鹽酸卡波羅孟、氯硝甘油、鹽酸地爾硫、潘生丁、氫普拉明、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、利多氟嗪、鹽酸米氟嗪、米克西定、嗎西多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、鹽酸氧烯洛爾、戊硝醇、馬來酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、鹽酸特羅地林、妥拉洛爾、維拉帕米)；利尿藥(氫氯噻嗪和螺內酯的組合產品及氫氯噻嗪和氨苯蝶定的組合產品)。
本發明的組合物、治療組合或方法還可包括一種或多種用於降低人血液葡萄糖水平的抗糖尿病藥物。有用的抗糖尿病藥物包括但不限於減少能量攝取或抑制食慾的藥物，增加能量消耗的藥物及分隔營養素的藥物。適合的抗糖尿病藥物包括但不限於磺醯脲(例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、優降糖、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)；美格列萘(例如瑞格列萘和那格列萘)；雙胍(例如二甲雙胍和丁福明)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)；某些肽(例如安林肽、普蘭林肽、exendin和GLP-1激動肽)以及口服胰島素或其用於腸釋放的胰島素組合物。通常，上述抗糖尿病藥物的總劑量範圍可為0.1至1,000mg/日，以單劑量或2-4個分劑量給藥。
本發明的組合物、治療組合或方法還可包括與式(I)化合物化學性質不同的一種或多種用於早老性痴呆的治療方法。可用於治療早老性痴呆病的合適治療方法的非限制性實例包括給予一種或多種以下藥物膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼樣受體激動劑、M2毒蕈鹼樣受體拮抗劑、乙醯膽鹼釋放刺激劑、膽鹼攝取刺激劑、菸鹼樣膽鹼能受體激動劑、抗-Aβ疫苗、γ-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑、澱粉狀蛋白聚集抑制劑、澱粉狀蛋白前體蛋白反義寡核苷酸、單胺重攝取抑制劑、人幹細胞、基因治療、促智藥、AMPA受體配體、生長因子或生長因子受體激動劑、抗炎藥物、游離基清除劑、抗氧化劑、超氧化物岐化酶刺激劑、鈣通道阻滯劑、編程性細胞死亡抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、雌激素和雌激素受體配體、NMDA受體拮抗劑、Jun N-末端激酶(JNK)抑制劑、銅/鋅螯合劑、5-HTla受體激動劑、NGF刺激劑、神經保護藥物、H3組胺受體拮抗劑、鈣離子激活蛋白酶抑制劑、聚ADP核糖聚合酶抑制劑、脯氨醯內肽酶抑制劑、鈣調節劑、促皮質激素釋放因子受體拮抗劑、促皮質激素釋放因子結合蛋白抑制劑、GABA調節劑、GABA-A受體拮抗劑、GABA-B受體拮抗劑、神經免疫結合蛋白配體、σ受體配體、galanin受體配體、咪唑啉/α腎上腺素能受體拮抗劑、血管活性腸肽受體激動劑、苯並二氮雜受體反向激動劑、大麻素受體激動劑、促甲狀腺素釋放激素受體激動劑、蛋白激酶C抑制劑、5-HT3受體拮抗劑、前列腺素受體拮抗劑、拓撲異構酶II抑制劑、類固醇受體配體、一氧化氮調節劑、RAGE抑制劑、多巴胺受體激動劑及其組合。
任何上述藥物或治療劑的混合物都可用於本發明的組合物和治療組合中。
本發明的藥用治療組合物(製劑或藥劑)和治療組合還可包括一種或多種藥學上可接受的載體、一種或多種賦形劑和/或一種或多種添加劑。本文中所用的術語「組合物」涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及從特定量的特定成分的組合中可直接或間接產生的任何產品。
藥學上可接受的載體的非限制性實例包括固體和/或液體，例如乙醇、甘油、水等。治療組合物中的載體的量的範圍可以為治療組合物或治療組合總重量的約5至約99％。合適的藥學上可接受的賦形劑和添加劑的非限制性實例包括無毒的可適配的填充劑、粘合劑(例如澱粉)、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。賦形劑或添加劑的量的範圍可以為治療組合物或治療組合總重量的約0.1至約90％(重量比)。本領域技術人員會理解載體、賦形劑和添加劑(如果存在)的量是可以變化的。
本發明的治療組合物可以以任何常規劑型給藥，優選口服劑型例如膠囊劑、片劑、散劑、扁囊劑、混懸劑或溶液劑。所述劑型和藥用組合物可採用常規的、藥學上可接受的原料和常規技術製備。以下提供幾個製備劑型的實施例。
以下製劑為本發明劑型的示例。在所述製劑中，術語「活性化合物I」指上文中所述的式I化合物。
實施例片劑編號成分mg/片1活性化合物I 202乳糖一水合物NF553微晶纖維素NF 204聚乙烯吡咯烷酮(K29-32)USP 45交聯羧甲基纖維素鈉NF 86十二烷基硫酸鈉27硬脂酸鎂NF1總計 110
製備方法將4號物料和純化水在合適的混和器中混和，形成粘合劑溶液。將該粘合劑溶液和水先後噴灑在流化床中的1號、2號、6號和一部分5號物料上，將這些成分製成顆粒。繼續流化以乾燥這些溼顆粒。將乾燥的顆粒過篩，與3號物料和剩餘的5號物料混和。加入7號物料並混和。在合適的壓片機上，將該混合物壓製成適當的大小和重量。
因為本發明涉及通過用其中各活性成分可分別給藥的活性成分組合的治療方法治療上述病症，例如降低血漿甾醇(尤其是膽甾醇)濃度或水平，本發明還涉及以藥劑盒的形式將各個藥用組合物組合在一起。即設計其中可將兩個隔開的單位藥劑組合在一起的藥劑盒所述隔開的單位是含至少一種式(I)化合物的藥物組合物和含至少一種其它如上所述的治療藥物的獨立的藥物組合物。該藥劑盒優選包括各獨立成分的使用說明書。當各成分必須以不同劑型(例如口服和腸胃外)給藥或以不同的給藥時間間隔給予時，該藥劑盒的優點尤其有利。
如以下實施例所示，本發明的治療組合物和治療組合可抑制哺乳動物膽甾醇的腸吸收，因而可用於治療和/或預防諸如以下病症，血管疾病如動脈粥樣硬化、高膽甾醇血症和谷固醇血症、中風、肥胖和降低動物，尤其是哺乳動物的血漿膽甾醇水平。
在本發明的另一個實施方案中，本發明的組合物和治療組合可抑制甾醇吸收或減少血漿中的選自以下的至少一種甾醇的濃度植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇)、5α-甾烷醇(例如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-豆甾烷醇)、膽甾醇及其混合物。通過給予有這種治療需要的哺乳動物有效量的至少一種包含上述式(I)化合物的治療組合物或治療組合，可降低血漿濃度。甾醇血漿濃度的降低幅度範圍可為約1至約70％，優選約10至約50％。測量血清總血膽甾醇和總LDL膽甾醇的方法對本領域技術人員而言是眾所周知的，例如包括PCT WO 99/38498第11頁中公開的那些方法(通過引用結合到本文中)。測定血清中其它甾醇水平的方法在H.Gylling等，″Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHypercholesterolemic Population″(在中度高膽甾醇血群體中給予甾烷醇酯期間的血清甾醇)，J.Lipid Res.40593-600(1999)中公開，其通過引用結合到本文中。
用以下實施例說明本發明，但不能認為這些實施例將本發明限制在其細節內。除另有說明外，以下實施例和本說明書全文中的所有份數和百分比均為重量百分比。
實施例流程1.軛合物1的合成
方法說明方法A於0℃，將ADDP(0.1g，0.39mmol)加入到氮雜環丁烷基苯酚1(0.1g 0.28mmol)、三丁基膦(0.08g，0.39mmol)和3-苄氧基-丙-1-醇(42mg，0.255mmol)的1ml THF溶液中。使反應物升溫至室溫。加入另一份0.5ml THF以減少粘稠。3.5小時後，用在己烷中的20％乙酸乙酯稀釋該混合物，通過硅藻土過濾，得到0.078g醚2，濃縮後為無色油狀物。
ADDP為 (1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶)。
參考文獻T.Tsunoda，Y.Yamamiya和S.ItTetrahedron Lett.，1993，34，1639-1642。
方法B使醚2(0.07g，0.134mmol)溶於3ml乙酸乙酯中，用7mg 5％披鈀碳處理。於室溫下，在1大氣壓(atm)氫氣下攪拌該混合物3小時。通過硅藻土過濾催化劑，濃縮洗脫液，得到定量產率的所需醇。
方法C向醇(0.36g，0.83mmol)的THF溶液中加入0.272g三苯膦(1.04mmol)。使該混合物冷卻至-20℃，滴加入0.20ml偶氮二羧酸二乙酯(0.27g，1.04mmol)。向該混合物中加入0.22ml二苯基磷醯基疊氮化物(0.29g，1.04mmol)，使反應物溫熱至室溫過夜。真空濃縮該混合物，經SiO2層析，用15-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.263g所需的疊氮化物，為無色油狀物。
方法D向疊氮化物(0.263g，0.58mmol)在12ml的1∶1甲醇-乙酸乙酯中的溶液中加入26mg 10％披鈀碳。在1大氣壓(atm)氫氣下攪拌該混合物5小時。通過硅藻土過濾催化劑，濃縮溶劑，得到0.246g所需胺3。
方法E於室溫下，將洛伐他汀(作為MEVACOR從MerckCo.購得)(0.039g，0.1mmol)和0.045g胺3(0.11mmol)在19mg吡啶中的混合物攪拌24小時。反應物經在SiO2上層析2次，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.028g所需的產物5(m.p.＝67-68℃)。
體內評價可用高膽甾醇血症的Golden Syrian倉鼠作為體內模型評價膽甾醇吸收抑制劑的口服效能和體內效力。給倉鼠餵飼含膽甾醇食物7日，引起肝膽甾醇酯增加。阻斷腸膽甾醇吸收的化合物可降低肝膽甾醇酯蓄積的水平。
給雄性Golden Syrian倉鼠(Charles River Labs，Wilmington，MA.)餵飼Wayne嚙齒類動物飼料直至研究開始。研究開始時(第1天)，將動物分組(n＝4-6/組)，餵飼補充有0.5％重量的膽甾醇(Research DietsInc.，New Brunswick，NJ)的飼料。從第1天起，通過口腔餵飼開始起，連續7天，每天一次給予一組倉鼠3mg/kg體重劑量的溶於0.2ml玉米油中的式(XIV)化合物。按相同量、相同進度表給予對照組倉鼠空白玉米油。第7天，取肝臟樣品進行中性脂質分析。對肝臟樣品進行脂質萃取。在氮氣下乾燥脂質萃取物，然後放入HPLC樣品瓶中，在己烷中重懸浮，注入Zorbax Sil(4.6×25cm)矽膠柱中。用含98.8％己烷和1.2％異丙醇的無梯度流動相，以2ml/min流速進行層析。通過206nm處的吸收度測定脂質，然後通過洗脫曲線的計算機積分定量(System Gold，Beckman)脂質。通過使用從用已知量膽甾醇製得的標準曲線中推導的響應因子，測定膽甾醇濃度。得自肝的樣品中的膽甾醇酯含量可從用已知量油酸膽甾醇酯構建的標準曲線中導出。油酸膽甾醇酯可用作標準品，因為其為存在於肝臟中的主要膽甾醇酯類，這種特殊的膽甾醇酯的吸光係數近似等於在肝臟存在的所有膽甾醇酯的加權平均值。
用肝膽甾醇酯蓄積的降低作為膽甾醇吸收抑制的標記。當如上所述給予倉鼠式(XIV)化合物，每日給藥1次，持續7天時，與對照組相比，可減少相對於對照組的16％的肝膽甾醇酯的聚積。
本領域技術人員應該理解，在不偏離其主要的發明構思的前提下，可對上述實施方案進行修改。因此，應清楚本發明並不限於已公開的具體實施方案，而是打算如同附屬的權利要求書所限定的那樣，涵蓋在本發明精神和範圍內的修改。
權利要求
1.一種結構式(I)代表的化合物 或式(I)化合物的藥學上可接受的異構體、鹽、溶劑合物或酯，其中在上式(I)中X、Y和Z可以相同或不同，各自獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-；Q1和Q2可以相同或不同且各自獨立選自H、-(C0-C30亞烷基)-G、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-OC(O)NR6R7和-L-M；Q3是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基和-L-M；Q4是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基及-L-M；Q5是1至5個獨立選自以下的取代基烷基、鏈烯基、炔基、-(C0-C30亞烷基)-G、-(C0-C10亞烷基)-OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-CN、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亞烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亞烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亞烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亞烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亞烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亞烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亞烷基)-OSi(烷基)3、-CF3、-OCF3、滷代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷二醯基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳醯基、芳醯氧基、芳醯基芳醯氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲醯基苯甲醯氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、二氧戊環基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基羰基烷氧基及-L-M；其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5的-(C0-C30亞烷基)-基團的一個或多個碳原子任選獨立被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-置換；G選自糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基、含2至9個胺基酸的寡肽殘基、三烷基銨烷基及-S(O)2-OH，其中G的糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基或寡肽殘基任選被-L-M取代；L選自 和 其中Me是甲基；M選自 和 R2和R3可以相同或不同且各自獨立選自氫、烷基和芳基；R6、R7和R8可以相同或不同且各自獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基；和每個R9獨立為烷基、芳基或芳烷基；每個R10獨立為H或烷基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨立選自0、1、2、3或4；條件是q和r中至少一個是1，並且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；以及條件是當p是0且r是1時，m、q和n之和是1、2、3、4或5；x1是1-10；x2是1-10；x3是1-10；x4是1-10；x5是1-10；x6是1-10；和x7是1-10；條件是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的至少一個是-L-M，或G的糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基、糖酸、氨基糖、胺基酸殘基或寡肽殘基被-L-M取代。
2.權利要求1的化合物，其中m、n和r各自為0，q為1，p為2，及Z為-CH2-。
3.權利要求1的化合物，其中m、n和r各自為0，q為1，p為2，及Z是-CH2-；Q1是-OR6，其中R6是氫和Q5是氟。
4.權利要求1的化合物，其中R2和R3各自優選為氫。
5.權利要求1的化合物，其中Q1和Q2各自獨立選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7。
6.權利要求1的化合物，其中Q4是滷代或-OR6。
7.權利要求1的化合物，其中Q1是-OR6，其中R6是H。
8.權利要求1的化合物，其中Q1、Q2、Q3、Q4或Q5是-L-M。
9.權利要求1的化合物，其中Q1、Q2、Q3、Q4或Q5是-(C0-C30亞烷基)-G。
10.權利要求1的化合物，其中G選自 和 其中R、Ra和Rb可以相同或不同且各自獨立選自H、-OH、滷代、-NH2、疊氮基、烷氧基烷氧基或-W-R30；W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2a和R6a可以相同或不同且各自獨立選自H、烷基、乙醯基、芳基以及芳烷基；R3a、R4a、R5a、R7a、R3b和R4b可以相同或不同且各自獨立選自H、烷基、乙醯基、芳烷基、-C(O)烷基和-C(O)芳基；R30獨立選自R32取代的T、R32取代的T-烷基、R32取代的鏈烯基、R32取代的烷基、R32取代的環烷基和R32取代的環烷基烷基；R31獨立選自H和烷基；T獨立選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯並噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32是1至3個取代基，所述取代基各自獨立選自H、滷代、烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、烷氧基、亞甲二氧基、氧代、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、-N(CH3)2、-C(O)-NH烷基、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-烷基、-C(O)-烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共價鍵，R31與其連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基。
11.權利要求10的化合物，其中G選自以下 和 其中Ac是乙醯基和Ph是苯基。
12.權利要求1的化合物，其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5的-(C0-C30亞烷基)-基團的一個或多個碳原子任選獨立被-O-置換。
13.權利要求1的化合物，其中L為
14.權利要求1的化合物，其中M為
15.權利要求1的化合物，其中M為
16.權利要求1的化合物，其中M為
17.權利要求1的化合物，其中M為
18.權利要求1的化合物，其中M為
19.權利要求1的化合物，所述化合物選自 和
20.一種包含在藥學上可接受載體中的治療有效量的權利要求1的化合物的藥用組合物，所述組合物用於在哺乳動物中治療或預防血管疾病、糖尿病、肥胖症、中風，降低血漿甾醇或甾烷醇濃度，在患者中預防脫髓鞘或治療早老性痴呆和/或調節澱粉樣蛋白β肽水平。
21.一種藥用組合物，所述組合物包含在藥學上可接受載體中的降低膽甾醇有效量的權利要求1的化合物。
22.一種在哺乳動物中治療或預防血管疾病、糖尿病、肥胖症、中風，降低血漿甾醇或甾烷醇濃度，在患者中預防脫髓鞘或治療早老性痴呆或調節澱粉樣蛋白β肽水平的方法，所述方法包括給予有需要此種治療的患者有效量的權利要求1的化合物的步驟。
23.一種在需要此種治療的哺乳動物中降低血漿膽甾醇水平的方法，所述方法包括給予藥學上有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明提供取代的式(I) 2－吖丁啶酮化合物，及其製劑和製備該化合物的方法，所述化合物可用於在患者中治療血管疾病，例如動脈粥樣硬化或高膽甾醇血症、糖尿病、肥胖症、中風、脫髓鞘及降低血漿甾醇和/或甾烷醇水平。
文檔編號C07D205/08GK1756752SQ200480006057
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月3日 優先權日2003年3月7日
發明者D·A·伯內特, J·W·克拉德爾, W·瓦卡羅 申請人:先靈公司