1,4-二氫吡啶類衍生物的製備方法
2023-06-15 08:57:06
專利名稱：1,4-二氫吡啶類衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及l， 4-二氫吡啶類衍生物的製備方法。
背景技術：
1， 4-二氫吡啶類化合物是20世紀七十年代以來相繼開發的一類高效鈣通道阻滯 劑，廣泛用於治療心絞痛，室上心律失常，高血壓和外周血管性疾病。近十多年來， 對l， 4-二氫吡啶新衍生物的研究中，在提高其藥效的前提下，更注重研究功效擴增， 開發其長效性，提高生物利用度；新的作用特點，減輕對靶器官的損害；研究改變用 藥途徑，適應各種患者使用，使其短效，用於急診危重或手術期的血壓的控制等，不 斷擴大了該類化合物在臨床上的應用((a)Anonymous..Drygs Futune, 1997,22(1)63-64); (b)Joseph Baron， Jorge E Angeles. Therapy. 2008,5(6),751-758 (c)Joseph Varon. Drugs. 2008， 68 (3) 283-297 (d) MrgaretNordlander; Per-Ove Sjoquist; (e)Hans Ericsson and Lars Ryden. cardiovascular drug reviews.2004, 22(3):227-250 (f)Mesly N,castaner J . Drugs futune, 1996,21(3)149-253)。
目前製備1， 4-二氫吡啶類衍生物的常用方法是將如本發明所述式II化合物與式
in化合物在鹼條件下進行反應得到式i 。其鹼如氫化鈉、三乙胺，或將n形成強鹼鹽， 例如，鈉鹽，鉀鹽。其反應條件造成的環境汙染嚴重，後處理麻煩，影響產品收率及 質量。
發明內容
本發明的目的在於提供1， 4-二氫吡啶類衍生物的製備方法，該方法反應條件溫 和、產品容易分離,不產生環境汙染、對設備不腐蝕，後處理簡單，純度較高，雜質 能有效的控制，且收率較高。
本發明提供的技術方案是1， 4-二氫吡啶類衍生物的製備方法，在樹脂催化劑存
在下，式n化合物與式ni化合物在o i5oGc反應1 36小時，得到如式i所示的i，4-二氫吡啶類酯衍生物
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其中，R!為氫、C卜5烷基、C卜5垸醯基、C卜5胺烷基、C,~5烷氧基、d 5烷
氧醯基或C卜5烷氧烷基；R2為苯基或取代苯基；R3為C卜5烷基、C,~5烷醯基、
d 5胺垸基、C卜5垸氧基、C, 5烷氧垸基、C卜5垸醯烷基、C卜5烷氧醯基、氨基
烷氧基、C卜5烷醯氧垸基或C卜5烷基腈；X為滷素、硝基酯、磺酸烷基或羥基。 所述樹脂催化劑為陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂或負載型離子交換樹脂；(在
高溫反應時，建議選用耐高溫樹脂，或選用負載型樹脂催化劑，既降低反應時溫度， 又可減少樹脂催化劑用量)。
所述樹脂催化劑為763型陰離子交換樹脂、717型陰離子交換樹脂、732型陽離 子交換樹脂、A1C13-D001型陽離子交換樹脂或FeCl3-732型陽離子樹脂。 上述式n化合物與式III化合物的用量摩爾比為1: 1 5。 上述樹脂催化劑的用量為式II化合物重量的1/50 1/5。
上述式n化合物與式ni化合物的反應在有機鹼存在下進行。樹脂催化劑為陰離子
交換樹脂；有機鹼的用量為樹脂催化劑重量的1/20 1/4。
上述式n化合物與式iii化合物的反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚、
四氫呋喃、二氧六環、異丙醚、乙腈、N、 N 二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、二甲基
亞碸或環己垸。
本發明使用樹脂催化劑作為催化劑代替現有技術中採用無機酸、鹼催化該反應 過程。本發明所用催化劑在本發明所述反應中催化活性高，反應條件溫和、產品容易 分離,不產生環境汙染、對設備不腐蝕，後處理簡單，並且催化劑能重複使用和重生，
反應容易控制等，且能保持良好的收率；製得的產品質量好，純度較高，雜質能有 效的控制，適用於大規模生產，尤其適用於原料藥或藥品的規模化生產製備。
具體實施例方式
以下給出的實施例，將有助於理解本發明，但並不限制本發明的內容。 實施例一4-(3Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯異丙酯(化合物l)的製備
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3: 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧異丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇單甲醚、0.75gD001型陽離子交換樹脂和50ml環己烷後，加熱回流反應至冷 凝管中不再有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出淡黃色結晶，過濾，乾燥，得粗 品並由異丙醚中重結晶，過濾，結晶用異丙醇/水混合物洗滌，抽乾。在40QC，真空 乾燥。得4.7g淡黃色結晶性粉末(化合物1 )，產率78%，熔點124.5 126.5QC, HPLC 測定含量99.1%，雜質含量0.43%。
實施例二 4-(3:硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯異丙酯 (化合物l)的製備
製備A1C13-D001型離子交換樹脂將D001型陽離子交換樹脂，用2mol/HCl浸 泡24小時，到出酸液，用蒸餾水洗至中性，抽乾水，在60GC乾燥後置於乾燥器中備 用。將20g的上述樹脂與2g的無水FeCl3乙醇溶液，回流8小時，自然冷卻至室溫， 過濾，用蒸餾水洗滌3次，再用丙酮洗滌2次，6GC真空乾燥得A1C13-D001型離子 交換樹脂，待用。
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3^ 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧異丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇單甲醚、0.5g上述製備的A1C13-D001型陽離子交換樹脂和50ml環己烷後， 加熱回流反應至冷凝管中不再有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出淡黃色結晶， 過濾，乾燥，得粗品並由異丙醚中重結晶，過濾，結晶用異丙醇/水混合物(4: 6VAO 洗滌，抽乾。在4(A:，真空乾燥。得5.28§淡黃色結晶性粉末(化合物1)，產率87%， 熔點124.4 126.70C,HPLC測定含量99.00/0，雜質含量0.62%。
實施例三4-(2L硝基苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲基-2-氧代丙基酯 (化合物2)的製備
6.6g(20mmo1) 4- (2^硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、 0.55g 717型陰離子交換樹脂和50ml DMF攪拌混合後，加入2.75g (23mmo1 )乙醯 甲基硝酸酯於65GC反應4小時，過濾，冷卻，析出淡黃色結晶，過濾，乾燥，得粗 品，粗品在3: 7乙醇水中重結晶，過濾，結晶用冷卻過的乙醇/水(3: 7V/V，體積 比)混合液洗滌，抽乾。在40GC，真空乾燥。得7.1g淡黃色結晶性粉末(化合物2)，產率91.5%，熔點149.3 152.60C,HPLC測定含量98.7。/。，雜質含量0.98%。 實施例四4-(2、 3^二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丙酸酯 (化合物3)的製備
7.1g(20mmol)4-(2、 3^二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡澱-3-羧甲基-5-羧酸、 0.85g 717型陰離子交換樹脂和40ml DMF攪拌混合後，滴加含有2.45(20mmo1)丙酸 氯甲酯的15mlDMF溶液，約30分鐘。於75QC繼續反應4小時，過濾，冷卻，析出 淡黃色結晶，過濾，乾燥，得粗品，粗品在乙醇/水(5: 5V/V)中重結晶，過濾，結 晶用冷卻過的乙醇/水(5: 5 V/V)混合液洗滌(3X15ml)，抽乾。在4(^C，真空幹 燥。得7.4g淡黃色結晶(化合物3)，產率85.5%，熔點123.1 125.5GC，HPLC測定 含量99.1%，雜質含量0.72°/0。
比較例1: 4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丙酸酯 (化合物3)的製備
在100ml三頸瓶中，加入7.&(2011111101)4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、0.48g(20mmol)氫化鈉及30ml DMF攪拌混合後，加入 2.45(20mmo1)丙酸氯甲酯，於85Gc反應15小時。蒸出溶劑後，加入水充分混勻， 用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥過夜，得到黃色結晶。經過柱分離，得到 4.61淡黃色結晶(化合物3)，產率52%，熔點120.3 124.5QC, HPLC測定含量97.0%. 雜質含量2.8%。
由實施例4和比較例1可看出，本發明的效果(如產率、純度等)明顯優於比較 例的效果。
實施例五4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯 (化合物4)的製備
在100ml三頸瓶中，加入1.78g(5mmol)4- (2、 3C二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.20g763型陰離子交換樹脂及30ml乙腈，滴加(20分 鍾內滴完)含有0.9g (6.6mmoD 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(5ml乙腈)，加熱回流攪 拌反應2小時後，過濾，濾液減壓蒸出溶劑，冷卻析出結晶，抽氣過濾，得粗品並由 異丙醇重結晶，過濾，結晶用冷卻過的異丙醇/水混合物(5: 5V/V，體積比)洗滌， 抽乾。在4(fC，真空乾燥。得白色固體(化合物4)， 1.96g，產率86%，熔點136 138.50C。 HPLC測定含量99.30/。.，雜質含量0.41%。
實施例六4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯 (化合物4)的製備
在100ml三頸瓶中，加入3.56g(10mmo1) 4- (2、 3,-二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.40g763型陰離子交換樹脂及50ml乙腈，滴加(30分 鍾內滴完)含有1.8g (13mmo1) 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(10ml乙腈)，加熱30分 鍾後，再加0.1mlN,N-二甲基苯胺，繼續回流攪拌反應0.5小時後，過濾，濾液減壓蒸 出溶劑，冷卻析出結晶，抽氣過濾，得粗品並由異丙醇重結晶，過濾，結晶用冷卻過 的異丙醇/水混合物(5: 5 V/V，體積比)洗滌，抽乾。在40GC，真空乾燥。得白色 固體(化合物4)， 3.95g，產率86.5%，熔點136.1 139.5QC。 HPLC測定含量99.0%. 雜質含量0.50%。
比較例2: 4-(2~ 3Z-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯(化 合物4)的製備
在100ml三頸瓶中，加入7.5g(20mmo1) 4-(, 3^二氯苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氫吡 啶-3,5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯、0.48g(20mmol)氫化鈉及30ml DMF攪拌混合後，加 入2.53(20mmo1) 丁酸氯甲酯，於85QC反應15小時。蒸出溶劑後，加入水充分混勻， 用二氯甲垸萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥過夜，得到黃色結晶。經過柱分離，得到 4.61淡黃色結晶(化合物3)，產率47%，熔點133. 5 136. 7°C, HPLC測定含量96.2%， 雜質含量3.4%。
由實施例5、 6和比較例2可看出，本發明的效果(如產率、純度等)明顯優於 比較例的效果。
實施例七4-(2、 3Z-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲乙酯(化合物5) 製備
2g (5.4mmo1) 4- (2、 3:二氯苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.2g 763型陰離子交換樹脂和20ml四氫呋喃於50QC攪拌混合後，加入l.lg (7.8mmo1)碘甲烷，反應3小時，過濾，冷卻，析出淡黃色結晶，過濾，乾燥，得 粗品，由甲基叔丁基醚重結晶，得1.71g白色結晶性粉末(化合物5)。產率83.5%， 熔點142.2 145.7QC， HPLC測定含量99.2%，雜質含量0.48%。實施例八4-(2Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲基異丁基酯(化合物 6)的製備
製備FeClr732型離子交換樹脂:在250ml三口瓶中，加入150mll， 2-二氯乙垸、 20g經蒸餾水洗滌、乾燥的732型陽離子交換樹脂，在30QC溫度下，攪拌12小時後， 加入20g FeCl3回流狀態下攪拌反應24小時，濾出反應得到的複合樹脂，用1， 2-氯 乙烷洗滌直至濾液澄清，6Gc真空乾燥得FeCl3-732型離子交換樹脂，待用。
帶有攪拌器、分水器、溫度計和回流冷凝管的四口瓶中，加入3.3g(10mmo1) 4-(2^硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，2.2g GOmmol )異丁 醇、0.05g上述製備的FeCl3-732型離子交換樹脂和50ml甲苯，開始攪拌，加熱回流 反應至冷凝管中不再有水帶出。冷卻到常溫，濾出催化劑，冷卻，析出黃色結晶，過 濾，乾燥，得粗品並由乙醇重結晶，過濾，結晶用異丙醇/水混合物(體積比5: 5) 洗滌，抽乾。在4(fC，真空乾燥。得3.36g黃色結晶性粉末(化合物6)，產率86.5%， 熔點148.5 152.50C，HPLC測定含量98.7。/。，雜質含量0.98%。
實施例九4-(3'-硝基苯基)-2，6-二甲基-1， 4-二氫吡啶-3， 5-二羧酸甲乙酯(化 合物7)製備
3. 45g (lOmmol) 4-(3'-硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.5g 763型陰離子交換樹脂和20ml四氫呋喃於50QC攪拌混合後，加入2.1g (15mmol)碘甲烷，反應4小時，過濾，冷卻，析出黃色結晶，過濾，乾燥，得粗品， 由異丙醇重結晶，得3. 02g淡黃色結晶性粉末(化合物7)。產率84%，熔點156.2 159.5QC, HPLC測定含量99.1%,雜質含量0.66%。
實施例十4-(3L硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氫吡啶-3， 5-二羧酸-2-甲氧基乙 基-3-苯基-2-丙烯基酯(化合物8)的製備
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.75g (lOmmol) 4- (37-硝基苯基)-2， 6-二甲基-1， 4-二氫吡啶-3-羧酸-2-甲氧基乙基-5-羧酸、1.41g U2mmo1, )、 3-苯基-2-丙烯醇、0.7g D72型陽離子交換樹脂和50ml環己垸後，加 熱回流反應至冷凝管中不再有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出黃色固體，過濾， 乾燥，得粗品並由無水乙醇重結晶，過濾，結晶用乙醇/水混合物洗滌，抽乾。在4(^C，真空乾燥。得4.10g淡黃色結晶性粉末(化合物8)，產率85.3%，熔點103.2 107.1QC, HPLC測定含量98.5%，雜質含量0.92%。
實施例十一4- (3'-硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氫吡啶-3， 5-二羧酸-2-甲氧基 乙基-3-苯基-2-丙烯基酯(化合物8)的製備
製備A1C13-D61型離子交換樹脂將D61型陽離子交換樹脂，用2mol/HCl浸泡 20小時，到出酸液，用蒸餾水洗至中性，抽乾水，在50c乾燥後置於乾燥器中備用。 將20g的上述樹脂與2g的無水A1C13乙醇溶液，回流7小時，自然冷卻至室溫，過濾， 用蒸餾水洗滌3次，再用丙酮洗滌2次，50 QC真空乾燥得A1C13-D61型離子交換樹 脂，待用。
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.75g (lOmmol) 4- (3^ 硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氫吡啶-3-羧酸-2-甲氧基乙基-5-羧酸、1.41g (12mmo1， )、3-苯基-2-丙烯醇、0.4g上述製備的A1C13-D61型陽離子交換樹脂和50ml 環己烷後，加熱回流反應至冷凝管中不再有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出黃 色固體，過濾，乾燥，得粗品並由無水乙醇重結晶，過濾，結晶用乙醇/水混合物洗滌， 抽乾。在40^C，真空乾燥。得4.11g淡黃色結晶性粉末(化合物8)，產率85.5%，熔 點104.8 108.10C,HPLC測定含量98.70/0，雜質含量0.86%。
實施例十二製備4- (2、 3^二氯苯)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯異丁 醯氧甲酯(化合物9)
5.34g(5mmol)4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸， 0.25gD254型陰離子交換樹脂和50ml二氯甲烷攪拌混合後，加入2.7g (19.5mmo1 ) 異丁酸氯甲酯於65GC反應5小時，冷卻，過濾，用碳酸鈉溶液洗滌，將有機層乾燥 後，蒸出溶劑，得淡黃色粗品，粗品用叔丁基甲醚重結晶，得無色結晶，在40QC， 真空乾燥。得6.0g淡黃色結晶性粉末(化合物9)，產率87%，熔點143.1 146.6QC, HPLC測定含量98.8%，雜質含量0.82%。
實施例十三製備4-(2^硝基苯)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯辛酯(化合物10)
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5.0g(15mmo1) 4- (2C硝基苯 基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5羧酸、2.93g (22.5mmo1,)辛醇(130)、 0.5g D002-II型高溫陽離子交換樹脂和80ml甲苯後，加熱回流反應至冷凝管中不再 有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出淡黃色結晶，過濾，乾燥，得粗品並由異丙 醇重結晶，在4GC，真空乾燥。得5.86g得白色粉末結晶。(化合物IO)，產率85.3%， 熔點101.5 103.5oC， HPLC測定含量99.0%，雜質含量0.69%。
實施例十四4-(2C硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲基-2-氧代丙基酯 (化合物2)的製備
6.6g(20mmo1) 4-(力硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5羧酸、 0.55g717型陰離子交換樹脂(該催化劑己使用過兩次)和50mlDMF攪拌混合後，加 入2.75g (23mmo1 )乙醯甲基硝酸酯於65QC反應4小時，過濾，冷卻，析出淡黃色 結晶，過濾，乾燥，得粗品，粗品在3: 7乙醇水中重結晶，過濾，結晶用冷卻過的 乙醇/水(3: 7 V/V，體積比)混合液洗滌，抽乾。在40GC，真空乾燥。得7.06g淡 黃色結晶性粉末(化合物2)，產率91. %，熔點148.8 152.0QC, HPLC測定含量98.4%. 雜質含量0.94%。
實施例十五4-(3Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲基甲氧乙酯(化 合物ll)的製備
在裝有溫度計、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.3g (lOmmol) 4- (3C硝基苯 基)-2， 6-二甲基--1， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、0.91 g (12mmo1,)甲氧基乙醇、 0.3gD72型陽離子交換樹脂(該催化劑重複使用第五次)和30ml環己垸後，加熱回 流反應至冷凝管中不再有水帶出。冷卻，過濾，回收溶劑，析出黃色固體，過濾，幹 燥，得粗品並由無水乙醇重結晶，過濾，結晶用乙醇/水混合物洗滌，抽乾。在40c， 真空乾燥。得3.33g淡黃色結晶性粉末(化合物11)，產率85.3%，熔點124.5 126.9QC， HPLC測定含量98.7%，雜質含量0.93%。
實施例十六4-(2、 3L二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸 酯(化合物4)的製備10kg (28.07mol) 4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氫吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.8kg 763型陰離子交換樹脂及70L乙腈，滴加(2小時內滴完)含有5.1kg G7mo1) 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(IOL乙腈)，攪拌回流反應2小時後，過濾出催 化劑，冷卻析出結晶，由異丙醇重結晶，結晶用冷的異丙醇/水混合物(體積比5: 5) 洗滌，抽乾。在4(A:，真空乾燥。得白色至淡黃色固體(化合物4)， 11.5g，產率90%， 熔點137.2 139.60C。 HPLC測定含量98.9%，雜質含量0.88%。
實施例十七4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧基甲乙酯(化合 物5)製備
2g (5.4mmo1) 4- (2、 3^二氯苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氫卩比啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.2g 717型陰離子交換樹脂和20ml四氫呋喃於50。C攪拌混合後，滴加2滴吡啶， 加入l.lg (7.8mmo1)碘甲垸，反應2小時，過濾，冷卻，析出淡黃色結晶，過濾， 乾燥，得粗品，由甲基叔丁基醚重結晶，得1.73g白色結晶性粉末(化合物5)。產率 85.5%，熔點142.0 145.70C,HPLC測定含量99.20/0，雜質含量0.72%。
權利要求
1. 1，4-二氫吡啶類衍生物的製備方法，在樹脂催化劑存在下，式II化合物與式III化合物在0～150oC 反應1～36小時，得到如式I所示的1，4-二氫吡啶類衍生物其中，R1為氫、C1～5烷基、C1～5烷醯基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧醯基或C1～5烷氧烷基；R2為苯基或取代苯基；R3為C1～5烷基、C1～5烷醯基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧烷基、C1～5烷醯烷基、C1～5烷氧醯基、氨基烷氧基、C1～5烷醯氧烷基或C1～5烷基腈；X為滷素、硝基、氰基、磺酸烷基或羥基。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述樹脂催化劑為陽離子交換樹月旨、陰離子交換樹脂或負載型離子交換樹脂。
3. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述樹脂催化劑為763型陰離子 交換樹脂、717型陰離子交換樹脂、732型陽離子交換樹脂、A1C13-D001型陽離 子交換樹脂或FeCl3-732型陽離子樹脂。
4. 根據權利要求1或2或3所述的製備方法，其特徵在於式II化合物與式III化合 物的用量摩爾比為1: 1 5。
5. 根據權利要求1或2或3所述的製備方法，其特徵在於樹脂催化劑的用量為式 II化合物重量的1/50 1/5。
6. 根據權利要求i或2或3所述的製備方法，其特徵在於式n化合物與式m化合物的反應在有機鹼存在下進行。
7. 根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於樹脂催化劑為陰離子交換樹脂； 有機鹼的用量為樹脂催化劑重量的1/20 1/4。
8. 根據權利要求1或2或3所述的製備方法，其特徵在於式n化合物與式III化合 物的反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氧六環、異丙 醚、乙腈、N、 N二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、二甲基亞碸或環己烷。
全文摘要
1，4-二氫吡啶類衍生物的製備方法，在樹脂催化劑存在下，式II化合物與式III化合物在0～150℃反應1～36小時，得到如式I所示的1，4-二氫吡啶類衍生物，其中，R1為氫、C1～5烷基等；R2為苯基或取代苯基；R3為C1～5烷基或C1～5烷醯基等；X為滷素、硝基、氰基、磺酸烷基或羥基。本發明所用催化劑在本發明中催化活性高，反應條件溫和、產品容易分離，不產生環境汙染、對設備不腐蝕，後處理簡單，並且催化劑能重複使用和重生，反應容易控制等，且能保持良好的收率；製得的產品質量好，適用於大規模生產，尤其適用於原料藥或藥品的規模化生產製備。
文檔編號A61P9/06GK101508672SQ20091006127
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月26日 優先權日2009年3月26日
發明者吳雲飛, 楊振東, 林徐星 申請人:武漢中孚生物技術科技有限公司