D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾體的製作方法
2023-06-10 18:15:26
專利名稱：D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾體的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體、它們的生產方法、包含這些化合物的藥物組合物以及它們在製備具有雄激素活性的藥物中的應用。
背景技術WO99/46279公開了抑制17β-羥基甾體脫氫酶的D-加碳-16-氯-17-氧代甾體化合物。DE19712488公開了在17a-碳處未取代的D-加碳甾三烯(D-homostratriene)的氨基磺酸鹽。D-加碳-17a-氯-16(17)-烯甾體顯示具有抗雄激素作用(EP 52799)。由DE2700267可知不含16(17)-雙鍵的D-加碳-17a-取代-孕甾烷-及雄甾烷。這些化合物顯示具有麻醉作用。
現有技術中已知其他D-加碳-11β-芳基-17-氯-16(17)-烯甾體是強效抗促孕激素(DE4042005，Steroids，1994，59，176-80)。還已知17aβ-羥基-7α-甲基-D-加碳雌甾-4，16-二烯-3-酮具有雄激素性質及抗促性腺性質(Steroids，1990，55，59-64)。
雄甾烷、19-失碳雄甾烷及13-乙基甾烷系列的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體至今仍未知。
發明內容
因此本發明的目的在於製備具有雄激素活性的新型化合物。
該目的通過通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體及其藥物學可接受的鹽得以實現 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-醯氧基、C6-15-環烷基醯氧基、C7-15-芳基醯氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團，其中n＝0、1或2，並且W代表羥基、擬滷素的滷原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-醯氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團，其中o＝0、1或2，且R5代表氫原子、滷原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-醯氧基；或者R2代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團，其中n＝0、1或2，並且W代表羥基、擬滷素的滷原子或C1-10-烷氧基、-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團，其中
m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-醯氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團，其中o＝0、1或2且R5代表氫原子、滷原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-醯氧基；且R3代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-醯氧基、C6-15-環烷基醯氧基、C7-15-芳基醯氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亞甲基或二氟亞甲基或者連同17a-C原子一起形成螺環氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾環系統，
其中在A中，在1，2-位可形成另外的雙鍵，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一個或兩個另外的雙鍵，其中R6是氫原子、滷原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氫原子或一起為氧原子或肟基，R7是氫原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氫原子、滷原子以及與R9一起形成雙鍵，R9是氫原子、羥基、滷原子、甲基或乙基或與R8一起形成雙鍵，R10是氫原子、甲基、氰基、羥基亞甲基或甲醯基，R11是氫原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含義之外，一起代表雙鍵或亞甲基橋，R12是氫原子或與R6一起形成雙鍵，R13和R14一起代表雙鍵、環氧乙烷環、環硫乙烷環、[2，3c]噁二唑環、[3，2c]異噁唑環或[3，2c]吡唑環，並且Y是氧或氮原子。
在R6、R7、R8、R11、R12、R13及R14中的波狀線代表這些取代基可以在α-或β-位。
具體實施例方式
本發明的化合物具有雄激素活性。
C1-6-烷基是支鏈或非支鏈烷基，其包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基。
術語滷原子代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
R1優選是甲基或乙基，其中特別優選為甲基。
R2優選是羥基或酯化的羥基，特別是甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、[(反-4-丁基環己基)羰基]氧基、苯基丙醯氧基、異丁醯氧基或十一醯氧基。
R3優選是氫原子、甲基、乙基、乙炔基、羥甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、疊氮甲基、硫氰甲基(rhodanomethyl)或甲氧基甲基。
對於上述的R2和R3的取代基還優選為R2和R3的取代基互換，因此上述變量為特別優選。
R6優選是氫原子、F原子、Cl原子、Br原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z優選一起代表氧原子，R7優選是氫原子或甲基，R8優選是氫原子或氟原子，R9優選是氫原子、羥基、甲基、氟原子或氯原子，R10優選是氫原子、甲基、甲醯基或氰基，R11優選是氫原子或甲基，R12優選是氫原子、羥甲基或甲醯基，R13和R14優選一起代表環硫乙烷環、[2，3c]噁二唑環、[3，2c]異噁唑環或[3，2c]吡唑環，且Y優選是氧原子。
如果STEROID代表局部通式A的甾環系統，那麼R1優選是甲基，R6優選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優選是甲基，R8優選是氟原子和/或R9優選是羥基。
如果STEROID代表局部通式B的甾環系統，那麼R1優選是甲基，R6優選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優選是甲基和/或
R9優選是羥基。
如果STEROID代表局部通式C的環系統，那麼R6優選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優選是甲基，R9優選是羥基和/或R12優選是羥甲基或甲醯基。
如果STEROID代表局部通式D的環系統，那麼R1是甲基，R6是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7是甲基，和/或Y是氧原子。
如果STEROID代表局部通式E的環系統，那麼R1優選是甲基和/或R9優選是羥基。
特別優選的化合物列舉如下1)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羥基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，
13)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，
38)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲醯基-5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]異噁唑-5α-雄甾-16-烯，
60)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2β，3β-環硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α，3α-環硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-1 7a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
本發明的化合物在體內及體外均具雄激素活性(對小鼠進行Hershberger試驗)。
以下所引用的對雄激素受體的受體結合親和力闡述了體外活性。
受體結合試驗雄激素受體結合親和力的測定受體結合親和力是通過特異性結合的3H-標記的激素(示蹤劑)和待測化合物對目標動物器官細胞溶膠中的受體的競爭結合來測定。因此，需要知道受體飽和度及反應平衡。
將該示蹤劑和濃度遞增的待測化合物與含有受體的細胞溶膠級分於0-4℃共同溫育18小時。用碳-葡聚糖(carbon-dextran)混懸液分離未結合的示蹤劑後，測定各濃度的與受體結合的示蹤劑並且測定各濃度下的IC50。根據參照物和被測化合物的IC50值的商(×100％)來計算相對摩爾結合親和力(RBA)(參考物的RBA＝100％)。
選擇下列溫育條件閹割大鼠的前列腺細胞溶膠；前列腺儲存於-30℃；緩衝液含有10％甘油和2μmol曲安西龍的TED；示蹤劑3H-美曲勃龍4nmol；參照物5α-二氫睪酮(DHT)。
本發明的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體有利地對雄激素受體顯示出很高的結合親和力。
這些測試結果揭示，通式(I)的化合物具有可用於男性及女性節育、男性及女性的激素替代療法(HRT)或治療男性及女性的激素誘導的疾病如子宮內膜異位、乳腺癌或性腺功能減退的多種可能。
因此本發明的主題還是含有至少一種通式(I)的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體或其鹽、以及任選的藥物學相容性輔料(adjuvant)及載體的藥物組合物。
這些藥物組合物及藥物可以口服、直腸、陰道、皮下、經皮、透皮、口腔、靜脈內或肌肉內給藥。除常用的載體和/或稀釋劑外，它們還包含至少一種通式I的化合物或其鹽。
本發明的藥物可以利用常用的固體或液體載體或稀釋劑、以及常用的對應於預期給藥類型的適當劑量的藥用(pharmaceutical-technical)輔料生產。優選的製劑為適於口服給藥的分散形式。這種分散形式為例如片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、貼劑、散劑、溶液或混懸劑或其他儲庫形式(depot form)。
當然，也可以考慮非胃腸道製劑如注射液。另外，作為製劑還可提及如栓劑及用於陰道給藥的製劑。
相應的片劑可以通過如將活性成分與已知的輔料如惰性稀釋劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑(explosive)如玉米澱粉或海藻酸，粘合劑如澱粉或明膠，潤滑劑如硬酯酸鎂或滑石，和/或用於獲得儲庫效果的物質如羧基聚亞甲基(carboxylpolymethylene)、羧甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸醋酸酯或聚醋酸乙烯酯相混合來得到。該片劑也可以由若干層組成。
因此包衣片劑可以通過將片芯包衣來生產，片芯的生產與片劑相似，所述包衣使用常用於片劑包衣的物質，如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、氧化鈦或糖。這種情況下，包衣片劑的外殼也可以由若干層組成以及由上述用於片劑的輔料組成。
含本發明的通式I的化合物的溶液或混懸液可以包含額外的增味劑如糖精、環己烷氨基磺酸鹽/酯、或糖例如芳香物質如香草或橘子提取物。此外，它們可以含有助懸輔料如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
含有通式I的化合物的膠囊可以通過如將通式I的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇混合併封裝入明膠膠囊中製備。
適當的栓劑可以通過，如與用於該目的的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合來製備。
為了生產具有局部結構A-F的通式I的化合物，可以使用已知的甾體基本結構(steroid base)。可以使用下列甾體基本結構，如A6-甲氧基-3，5-環-雄甾烷-17-酮B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮(DD 79-213049)，18a高-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮
C、D、E、F表雄甾酮或者使用具有根據本領域的技術人員已知的方法以適宜的方式加以保護的局部結構A-F的通式II的化合物。
為了製備具有局部結構A-F的通式I的化合物，將以適當方式保護的具有局部結構A-F的通式II的17-酮的烯醇化合物或上述甾體基本結構與二氯卡賓反應，從而得到通式III的化合物，其中STEROID可代表局部結構A-F或所述甾體基本結構。作為17-酮的烯醇化合物，優選使用三烷基甲矽烷基烯醇醚(trialkylsilylenol ether)。如本領域技術人員所知，二氯卡賓可以通過用鹼如氫氧化鉀處理氯仿來獲得或者通過將三氯乙酸的鈉鹽在適宜的溶劑如二甲氧基乙烷、四氯乙烯或氯仿中加熱，並有利地加入相轉移催化劑來獲得。然後將通式III的化合物根據本領域技術人員熟悉的方法進行還原並任選地取代以得到通式I的化合物。
對於製備本發明的通式I的化合物的藥物學相容性鹽，如可考慮無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及有機酸如乙酸、丙酸、馬來酸、反丁烯二酸、琥珀酸、安息香酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸及甲磺酸。
以下基於實施例對本發明進行闡述。
無需進一步詳述，相信本領域技術人員使用前面的描述可以最大程度地利用本發明。因此，下列優選的具體實施方案僅作為示例性，而決非對其他描述的限定。
在前述及下列實施例中，所有溫度均是以未經校正的攝氏溫度表示，並且除非另有說明所有部分及百分比都按重量計。
實施例17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步6-甲氧基-3，5-環-雄甾烷-17-酮將35g脫氫表雄甾酮溶於150ml吡啶中並於0℃與58g甲苯磺醯氯混合。24小時後，將其倒入冰水中並用濃鹽酸酸化。將其抽乾並用水洗滌。將殘餘物在1升甲醇中與20g乙酸鈉回流1小時。蒸發濃縮至200ml並用氯仿萃取精製(working-up)。得到黃色油狀6-甲氧基-3，5-環-雄甾烷-17-酮。
第2步6-甲氧基-3，5-環-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯將37g 6-甲氧基-3，5-環-雄甾烷-17-酮溶於150ml THF中並於-60℃與100ml的2M二異丙基胺基鋰混合。1小時後，加入27ml三甲基氯矽烷，並允許其升至室溫。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取精製。將得到的6-甲氧基-3，5-環-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯直接用於下一步反應。
第3步17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮將6-甲氧基-3，5-環-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯在400ml氯仿中與141g三氯乙酸鈉鹽及3.3g苄基三乙基氯化銨回流2小時。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中並用氯仿萃取精製，將殘餘物進行矽膠色譜處理。得到17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.02(s，3H，H-18)，1.10(s，3H，H-19)，3.35(s，3H，6-OMe)，7.02(dd，1H，J＝2.3，6.2Hz，H-16)第4步17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17aβ-醇將24g 17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氫化鈉並加入17g硝酸鈰(III)於0℃進行還原。然後蒸發濃縮至一半體積、用30％乙酸進行酸化並用氯仿萃取精製。將得到的17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇直接用於下一步反應。
第5步17aβ-乙醯氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳-雄甾烷-16-烯將23g 17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇在60ml吡啶及50ml乙酸酐中乙醯化。精製完畢後，將得到的17aβ-乙醯氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳-雄甾烷-16-烯直接用於下一步反應。
第6步17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇將25g 17aβ-乙醯氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環-17a-加碳雄甾烷-16-烯在200ml丙酮、21ml水及6ml 60％高氯酸中回流1小時。然後用10％碳酸氫鈉溶液中和並蒸發濃縮。殘餘物用乙酸乙酯萃取精製。將有機萃取液蒸發濃縮後得到的17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇直接用於下一步反應。
第7步17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將24g 17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-5，16-二烯-3β-醇在350ml甲苯中與174ml環己酮及10g異丙醇鋁回流1小時。將萃取並經矽膠色譜後得到的17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮直接用於下一步反應。
第8步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將12g 17aβ-乙醯氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮在8g氫氧化鉀在200ml甲醇中的溶液內回流1小時。將該溶液用1N鹽酸酸化並幾乎完全蒸發濃縮。將殘餘物用水及乙酸乙酯萃取精製。將有機萃取物蒸發濃縮後，得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.87(dd，1H，J＝1.9，5.4Hz，H-16)實施例217-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮將5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮與7g氯醌在200ml叔丁醇中回流30分鐘。允許其冷卻並蒸發至幹。殘餘物經矽膠色譜處理。得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將80ml THF加入到甲基碘化鎂(由2.5g鎂和6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中來製備)溶液中，冷卻至-5℃並加入1g乙酸銅-水合物(溶於50mlTHF)。冷卻至-20℃，然後滴加5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小時後，將其倒入冰水/1M硫酸中並用3×80ml乙酸乙酯萃取。將有機萃取液乾燥並蒸發濃縮。殘餘物經矽膠色譜處理。從乙酸乙酯中重結晶而進一步純化。得到17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.86(m，1H，H-16)實施例34，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮溶於120ml甲醇及70ml THF中並於10℃與20ml過氧化氫溶液(35％)混合。攪拌期間加入5ml 10％氫氧化鈉溶液，並攪拌3小時。將反應溶液蒸發濃縮至50ml然後與50ml二氯甲烷及25ml水混合，分離有機相。用半濃縮(semiconcentrated)的硫代硫酸鈉溶液洗滌、乾燥並蒸發至幹。得到的殘餘物由4α，5α-或4β，5β-環氧化物的混合物組成，其未經進一步純化而用於下一步反應中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將第1步形成的2g環氧化物混合物溶於200ml丙酮中並於5℃與12ml濃鹽酸混合。2小時後，用蘇打溶液中和並除去丙酮。殘餘物用二氯甲烷萃取出。將有機萃取物乾燥並蒸發濃縮。從乙酸乙酯重結晶後得到4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)實施例417-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮的環氧化物混合物溶於20ml含有2體積％濃縮硫酸的乙酸中。將該溶液於10℃放置24小時。然後將其與200ml乙酸乙酯混合併用蘇打溶液中和。將有機相干燥並蒸發濃縮。殘餘物經矽膠色譜處理並從乙酸乙酯中重結晶。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.08(s，1H，4-OH)。
實施例517-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮與1.8g DDQ在60ml甲苯中於85℃攪拌60小時。過濾出沉澱、用甲苯再洗滌並將濾液蒸發濃縮。殘餘物經矽膠色譜處理並從乙酸乙酯中重結晶。
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.79(sbr，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-16)，6.07(m，1H，H-4)，6.24(dd，J＝1.9，10Hz，1H，H-2)，7.07(d，J＝10Hz，1H，H-1)實施例64，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成與從4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮合成17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的方法相似。
實施例717-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯將37g 3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮溶於150ml THF中並於-60℃與100ml 2M二異丙基胺基鋰溶液混合。1小時後，加入27ml三甲基氯矽烷並加熱至室溫。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取精製。將得到的3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯直接用於下一步反應。
第2步17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮將3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯在400ml氯仿中與141g三氯乙酸鈉鹽及3.3g苄基三乙基氯化銨回流2小時。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中，並用氯仿萃取精製，殘餘物經矽膠色譜純化。得到17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.06(s，3H，H-18)，3.21(s，3H，OMe)，3.24(s，3H，OMe)，7.02(m，1H，H-16)
第3步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將24g 17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氫化鈉並加入17g硝酸鈰(III)於0℃進行還原。然後蒸發濃縮至一半體積、用30％乙酸進行酸化並用氯仿萃取精製。殘餘物在加有50ml 6N硫酸的400ml甲醇中並於45-50℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和後，真空蒸除300ml，並通過萃取精製。經矽膠色譜進行純化，得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(sbr，1H，H-17a)，5.83(m，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)實施例817-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮根據J.A.Campbell等(Steroids 1963，317)的方法可以由17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮容易地得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將80ml THF加入到甲基碘化鎂(由2.5g鎂及6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中製備)溶液中，冷卻至-5℃並加入1g乙酸銅-單水合物(溶於50mlTHF中)。冷卻至-20℃，然後滴加5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小時後，將其倒入冰水/2N硫酸中並用3×80ml乙酸乙酯萃取精製。將有機萃取液乾燥並蒸發濃縮。殘餘物經矽膠色譜處理。從乙酸乙酯中重結晶而進一步純化。得到17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.93(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.83(s，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)實施例94，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮溶於120ml甲醇及70ml THF中並於10℃與20ml過氧化氫溶液(35％)混合。攪拌期間加入5ml 10％氫氧化鈉溶液，並攪拌3小時。將反應溶液蒸發濃縮至50ml然後與50ml二氯甲烷及25ml水混合，分離有機相。用半濃縮的硫代硫酸鈉溶液洗滌、乾燥並蒸發至幹。得到的殘餘物由4α，5α-或4β，5β-環氧化物的混合物組成，並未經進一步純化而用於下一步反應中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將2g環氧化物混合物(第1步)溶於200ml丙酮中並於5℃與12ml濃鹽酸混合。2小時後，用蘇打溶液中和並除去丙酮。殘餘物用二氯甲烷萃取出。將有機萃取物乾燥並蒸發濃縮。從乙酸乙酯中重結晶後得到4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.88(m，1H，H-16)。
實施例1017-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮的環氧化物混合物溶於20ml含有2體積％濃硫酸的乙酸中。將該溶液於10℃放置24小時。然後將其與200ml乙酸乙酯混合併用蘇打溶液中和。將有機相干燥並蒸發濃縮。殘餘物經矽膠色譜處理並從乙酸乙酯重結晶。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.10(s，1H，4-OH)實施例1117-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成第1步3β-三甲基甲矽烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮將10g表雄甾酮溶於75ml DMF及60ml吡啶中並於室溫下與25ml三甲基氯矽烷混合。90分鐘後將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中、抽乾、用水洗滌並抽至乾燥。得到3β-三甲基甲矽烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮。
第2步3，17-二-(三甲基甲矽烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯將12g 3β-三甲基甲矽烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮溶於50ml THF中並於-60℃與33ml 2M二異丙基胺基鋰溶液混合。1小時後，加入9ml三甲基氯矽烷，並加熱至室溫。將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取精製。將得到的3，17-二-(三甲基甲矽烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯直接用於下一步反應。
第3步17-氯-3β-三甲基甲矽烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮將3β，17-二-(三甲基甲矽烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯在400ml氯仿中與47g三氯乙酸鈉鹽及1.1g苄基三乙基氯化銨回流2小時。將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中，並用氯仿萃取精製，殘餘物經矽膠色譜純化。得到17-氯-3β-三甲基甲矽烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮。
第4步17-氯-3β-乙醯氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇將8g 17-氯-3β-三甲基甲矽烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml THF中與8g四丁基氟化銨反應。用乙酸乙酯萃取精製後，得到17-氯-3β-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮，將其用20ml吡啶及15ml乙酸酐進行乙醯化。將如此得到的17-氯-3β-乙醯氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml甲醇中與4g硼氫化鈉並加入6g硝酸鈰(III)於0℃進行還原。然後蒸發濃縮至一半體積、用30％乙酸進行酸化並用氯仿萃取精製。得到17-氯-3β-乙醯氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇。
1H-NMR(CDCl3)0.80(s，3H，H-18)，0.85(s，3H，H-19)，2.02(s，3H，3-醋酸根)，3.79(m，1H，H-17a)，4.68(m，1H，3-H)，5.85(m，1H，H-16)第5步17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在對甲苯磺酸吡啶鎓的存在下在100ml二氯甲烷中用3，4-二氫-2H-吡喃將得到的17-氯-3β-乙醯氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇(5g)轉化為17aβ-四氫吡喃醚，並使用5g氫氧化鉀在100ml沸騰的甲醇中使3β-位的醋酸根皂化。得到5g 17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3β-醇，將其在含有35ml環己酮及2g異丙醇鋁的120ml甲苯中回流1小時。萃取精製並經矽膠色譜處理後，得到17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
第6步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮將3g 17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml 80％乙酸中於60℃攪拌2小時。用2N氫氧化鈉溶液中和並萃取精製。經矽膠色譜純化後得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.86(m，1H，H-16)。
實施例1217-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮的合成攪拌下將5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮與5g三溴吡啶鎓(pyridinium hydrobromide-perbromide)在100ml THF中混合。15分鐘後，加入250ml飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取、乾燥並蒸發濃縮。殘餘物與5g碳酸鋰及10g溴化鋰在100ml DMF中回流6小時。冷卻、用500ml甲苯稀釋、用水洗滌、乾燥並蒸發濃縮。經矽膠色譜並從乙酸乙酯中重結晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，0.99(s，3H，H-19)，3.82(m，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-2)，5.86(m，1H，H-16)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)。
實施例1317-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成將4g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml甲苯中與3.2g氫化鈉和8ml甲酸乙酯混合。24小時後，用水小心水解。用5N鹽酸酸化，分離有機相、乾燥並蒸發濃縮。經矽膠色譜並從丙酮/己烷中重結晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-2-羥基亞甲基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)0.65(s，3H，H-18)，0.74(s，3H，H-19)，5.19(d，1H，J＝7Hz，2-CHO)，5.79(m，1H，H-16)。
實施例1417-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成將4g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮在200ml90％的乙酸中與30g四乙酸鉛和280mg四氧化鋨反應。室溫下24小時後，用500ml水稀釋並用氯仿萃取三次。將合併的有機相用2N的氫氧化鈉溶液鹼化並用200ml 2N的氫氧化鈉溶液萃取三次。將合併的水相用5N的鹽酸酸化並用氯仿萃取三次。將合併的有機相干燥並蒸發濃縮。將殘餘物溶於80ml THF和80ml甲醇中。攪拌下連續加入1g碳酸氫鈉在75ml水中的溶液和4.2g硼氫化鈉。2小時後，用濃鹽酸酸化、乙酸乙酯萃取、乾燥並蒸發濃縮。經矽膠色譜並從乙酸乙酯中重結晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-2-氧雜-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，0.98(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.1Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝18.7，5.8Hz，1H，H-4)，3.80(m，1H，H-17a)，3.94(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.26(d，J＝10Hz，1H，H-1)，5.85(m，1H，H-16)。
權利要求
1.通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體化合物及其藥物學可接受的鹽 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-醯氧基、C6-15-環烷基醯氧基、C7-15-芳基醯氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團，其中n＝0、1或2，並且W代表羥基、擬滷素的滷原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-醯氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團，其中o＝0、1或2，且R5代表氫原子、滷原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-醯氧基；或者R2代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團，其中n＝0、1或2，並且W代表羥基、擬滷素的滷原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-醯氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團，其中o＝0、1或2且R5代表氫原子、滷原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-醯氧基；且R3代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-醯氧基、C6-15-環烷基醯氧基、C7-15-芳基醯氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亞甲基或二氟亞甲基或者連同17a-C原子一起形成螺環氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾環系統， 其中在A中，在1，2-位可形成另外的雙鍵，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一個或兩個另外的雙鍵，其中R6是氫原子、滷原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氫原子或一起為氧原子或肟基，R7是氫原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氫原子、滷原子以及與R9一起形成雙鍵，R9是氫原子、羥基、滷原子、甲基或乙基或與R8一起形成雙鍵，R10是氫原子、甲基、氰基、羥基亞甲基或甲醯基，R11是氫原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含義之外，一起代表雙鍵或亞甲基橋，R12是氫原子或與R6一起形成雙鍵，R13和R14一起代表雙鍵、環氧乙烷環、環硫乙烷環、[2，3c]噁二唑環、[3，2c]異噁唑環或[3，2c]吡唑環，並且Y是氧或氮原子。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1代表甲基或乙基。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R2或R3代表羥基或酯化的羥基，特別是甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、[(反-4-丁基環己基)羰基]氧基、苯基丙醯氧基、異丁醯氧基或十一醯氧基。
4.如權利要求1至3之一所述的化合物，其中R3或R2代表氫原子、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、羥甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、疊氮甲基、硫氰甲基或甲氧基甲基。
5.如權利要求3或4所述的化合物，其中兩個取代基R2和R3之一是氫原子。
6.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中R6代表氫原子、F原子、Cl原子、或Br原子、羥基、甲基或三氟甲基。
7.如權利要求1至6之一所述的化合物，其中X和Z一起代表氧原子。
8.如權利要求1至7之一所述的化合物，其中R7代表氫原子或甲基。
9.如權利要求1至8之一所述的化合物，其中R8代表氫原子或氟原子。
10.如權利要求1至9之一所述的化合物，其中R9代表氫原子、羥基、甲基、氟原子或氯原子。
11.如權利要求1至10之一所述的化合物，其中R10代表氫原子、甲基、甲醯基或氰基。
12.如權利要求1至11之一所述的化合物，其中R11代表氫原子或甲基。
13.如權利要求1至12之一所述的化合物，其中R12代表氫原子、羥甲基或甲醯基。
14.如權利要求1至13之一所述的化合物，其中R13和R14一起代表環硫乙烷環、[2，3c]噁二唑環、[3，2c]異噁唑環或[3，2c]吡唑環。
15.如權利要求1至14之一所述的化合物，其中Y代表氧原子。
16.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式A的甾環系統，其中該化合物具備至少一種如下列出的特徵R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基、氟原子，且R9代表羥基。
17.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式B的甾環系統，其中該化合物具備至少一種如下列出的特徵R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基且R9代表羥基。
18.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式C的甾環系統，其中該化合物具備至少一種如下列出的特徵R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羥基且R10代表羥甲基或甲醯基。
19.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式D的甾環系統，其中該化合物具備至少一種如下列出的特徵R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羥基且Y代表氧原子。
20.如權利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式E的甾環系統，其中該化合物具備至少一種如下列出的特徵R1代表甲基且R9代表羥基。
21.如權利要求1至20之一所述的化合物，即1)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羥基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，13)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，38)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲醯基-5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]異噁唑-5α-雄甾-16-烯，60)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2β，3β-環硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α，3α-環硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
22.如權利要求1至21之一所述的通式I的化合物的製備方法， 其包括(a)將通式II的17-酮的烯醇化合物與二氯卡賓反應 其中R1和STEROID具有權利要求1至10中給出的含義，或者可以是用於局部結構A-F的以下甾體基本結構A6-甲氧基-3，5-環-雄甾烷-17-酮，B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，18a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，C、D、E、F表雄甾酮以形成通式III的化合物 其中STEROID是局部結構A-F或者上述甾體基本結構，以及(b)還原並任選地取代通式III的化合物。
23.如權利要求22的方法，其中在所述局部結構A-F或甾體基本結構中的官能團被加以保護。
24.如權利要求22或23所述的方法，其中在步驟b)中使用通式II化合物之相應的三烷基甲矽烷基烯醇醚衍生物。
25.包含至少一種如權利要求1至21之一所述的化合物的藥物組合物。
26.包含如權利要求1至21之一所述的化合物的用於男性和女性激素替代療法(HRT)的藥物的製備方法。
27.包含如權利要求1至21所述的化合物的用於男性和女性節育的藥物的製備方法。
28.包含如權利要求1至21所述的化合物的用於治療男性和女性激素依賴性疾病的藥物的製備方法。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述疾病是子宮內膜異位、乳腺癌或性腺機能減退。
全文摘要
本發明涉及具有雄激素活性的通式I的D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾體、其生產方法、含有所述化合物的藥物組合物以及其在製備藥物中的應用。
文檔編號A61P5/00GK1997659SQ200580018893
公開日2007年7月11日 申請日期2005年4月7日 優先權日2004年4月8日
發明者斯文·林, 拉爾夫·維爾瓦, 京特·考夫曼 申請人:舍林股份公司