綠原酸在製備抗缺氧的藥物或食品中的用途的製作方法

2023-06-10 18:29:56

專利名稱：：綠原酸在製備抗缺氧的藥物或食品中的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及綠原酸的新用途，具體來說是綠原酸具有抗缺氧作用的用途。技術背景綠原酸是廣泛存在於各種植物中的重要成分，與日常生活相關的植物包括葵花籽、水果(蘋果、梨、葡萄)、蔬菜(土豆)、大豆、小麥、可可豆、咖啡豆、沙棘果和傳統中草藥(杜仲、金銀花)均不同程度地含有綠原酸。目前對綠原酸的化學結構已經清楚，是許多中藥材和中成藥的質量指標。已有專利報導成功將其從植物中分離純化出具有極高純度的化合物單體(申請號200410022438.6)。綠原酸生物活性的報導很多，已知綠原酸具有清除自由基和抗氧化作用、抑制基因突變和抗腫瘤作用、降血糖、抗感染等等。也有人對其進行了藥用研究。目前尚無文獻報導綠原酸具有抗缺氧作用和/或功效。
發明內容本發明的技術方案是提供了綠原酸的新用途，具體地，是製備具有抗缺氧醫藥或食品中的用途。本發明提供了綠原酸Chlorogenicacid在製備抗缺氧的藥物或食品中的用途。其中，所述的藥物或食品是預防或/和治療貧氧性缺氧的藥物或食品。其中，所述的藥物或食品是預防或/和治療血液性缺氧的藥物或食品。其中，所述的藥物或食品是預防或/和治療循環性缺氧的藥物或食品。其中，所述的藥物或食品是預防或/和治療中毒性缺氧的藥物或食品。其中，所述的藥物或食品是緩解由生物氧化障礙所致的中毒性缺氧的藥物或食品。本發明還提供了一種抗缺氧的藥物組合物，它是由有效量的綠原酸為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。其中，所述的藥劑中每製劑單位含有綠原酸l-3000mg。其中，所述的藥劑是口服製劑、注射製劑。缺氧是指供應組織的氧不足，或組織利用氧的能力障礙，機體的機能、代謝和形態結構可發生異常變化的病理過程。缺氧可分為四種類型，貧氧性缺氧，系氣體中氧分壓過低，外呼吸功能障礙和靜脈血分流入動脈所致。血液性缺氧，系血紅蛋白數量減少或性質改變，致血氧含量降低所引起。循環性缺氧，系組織器官血液灌流量減少，或血流速度變慢而致的缺氧。中毒性缺氧，系生物氧化障礙，使組織、細胞利用氧的能力減弱所致。通過試驗，發現綠原酸具有抗缺氧的作用和功效。綠原酸可以預防和治療貧氧性缺氧，緩解由生物氧化障礙所致的中毒性缺氧，對血液性缺氧和循環性缺氧也有一定的功效。且實驗證明綠原酸長期給藥具有毒性低的優點，適用於預防及治療用藥。基於上述發現，綠原酸可以單獨或與其他具有己知功效的藥物一起採用各種製藥技術製備成各種藥用劑型。另外，本發明所述的"其他具有已知功效的藥物"是指現有技術中已經報導的本身具有抗缺氧的藥物或能幫助綠原酸發揮作用的藥物。以下通過實驗對綠原酸所具有的上述功效加以證實。應該理解的是，本發明的實驗例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。發明的具體實施方式實施例1製備氯化鈉0.9%的靜脈注射用注射液處方一純度大於95%的綠原酸l.Og枸櫞酸l.Og枸櫞酸鈉0.5g氯化鈉18g注射用水2000ml按注射劑的常規操作共製成2ml的注射劑1000支，每支含綠原酸1毫克處方二純度大於95%的綠原酸3000g氯化鈉4500g注射用水500000ml按注射劑的常規操作共製成500ml的注射劑1000瓶，每瓶含綠原酸3克防止綠原酸水解的穩定劑如環糊精包合物、表面活性劑(陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑)。抗氧化劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸。生理可用的pH值調節劑檸檬酸、富馬酸、穀氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸。實施例2含氯化鈉的無菌粉針劑處方一純度大於95%的綠原酸無菌粉l.Og氯化鈉無菌粉__按無菌粉針劑的常規操作共製成2ml粉針劑1000支，每支含綠原酸1毫克處方二純度大於95%的綠原酸無菌粉3000g氯化鈉無菌粉_^_按無菌粉針劑的常規操作共製成5ml粉針劑1000支，每支含綠原酸3克將實施例1各配方產品經凍幹設備冷凍乾燥製得綠原酸氯化鈉的無菌凍乾粉針劑。實施例3綠原酸的5%葡萄糖靜脈注射用注射液處方一綠原酸(純度大於95%)2.0g枸櫞酸l.Og枸櫞酸鈉0.5g葡萄糖100g注射用水2000ml按注射劑的常規操作共製成2ml的注射劑1000支，每支含綠原酸2毫克處萬二綠原酸(純度大於95%)1500g葡萄糖lOOOg注射用^K_20000ml_按注射劑的常規操作共製成20ml的注射劑1000支，每支含綠原酸1.5克處方三綠原酸(純度大於95%)3000g葡萄糖25000g注射用水_500000ml_按注射劑的常規操作共製成500ml的注射劑1000瓶，每瓶含綠原酸3克綠原酸的純度大於95%。防止綠原酸水解的穩定劑如環糊精包合物、表面活性劑(陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑)抗氧化劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸。生理可用的pH值調節劑檸檬酸、富馬酸、穀氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸。按片劑常規方法製備，共製成IOOO片，每片含綠原酸lmg。按片劑常規方法製備，共製成IOOO片，每片含綠原酸lOOmg。實施例4綠原酸片劑(純度大於95%)l.OOg180.00glO.OOg6.00g3.00g200.00g處萬二(純度大於95%)lOO.OOgno.oog15.00glO.OOg5.00g___3Q0.00g:原充解合滑計J綠填崩黏潤共原充解合滑計綠填崩黏潤共(純度大於95%)300.00g155.00g20.00g15.00glO.OOg_5Q0.00g按片劑常規方法製備，共製成1000片，每片含綠原酸300mg。綠原酸的純度大於95%。填充劑如澱粉、糊精、糖粉、預膠化澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣。黏合劑如羥丙甲纖維素、聚維酮、澱粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠。崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素、檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉。潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、液體石蠟、聚乙二醇。實施例5綠原酸膠囊劑處方一綠原酸(純度大於95%)l.OOg填充劑184.00g黏合劑5.00g潤滑劑lO.OOg共計200.00g按膠囊劑常規方法製備，共製成I000粒膠囊，每粒膠囊含綠原酸lmg。處方二綠原酸(純度大於95%)lOO.OOg填充劑85.00g黏合劑5.00g潤滑劑lO.OOg共計200.00g按膠囊劑常規方法製備，共製成1000粒膠囊，每粒膠囊含綠原酸lOOmg。酸齊齊齊齊:原充解合滑^B綠填崩黏潤共處處方三綠原酸(純度大於95%)300.00g填充劑85.00g黏合劑5.00g潤滑劑lO.OOg共計400.00g按膠囊劑常規方法製備，共製成1000粒囊，每粒膠囊含綠原酸300mg。綠原酸的純度大於95%。填充劑如澱粉、糊精、糖粉、預膠化澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸轉、硫酸轉、碳酸氫^。黏合劑如羥丙甲纖維素、聚維酮、澱粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠。潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、液體石蠟、聚乙二醇。以下通過藥效學試驗進一步說明本發明的有益效果。實驗例l綠原酸對小鼠常壓缺氧的影響健康小鼠，體重18-22克，雌雄各半，共40隻。隨機分組，每組10隻，給藥組l、給藥組2、給藥組3分別腹腔注射綠原酸20、40、80mg/kg，對照組用生理鹽水按10ml/kg容積腹腔注射，每天一次，連續3天，末次給藥30分鐘後，將小鼠置入裝有鈉石灰的500ml廣口瓶，瓶蓋塗有凡士林密閉瓶口，記錄小鼠存活時間，給藥組與對照組統計學處理。見表l。結果提示綠原酸對小鼠具有耐缺氧作用。表l綠原酸對小鼠常壓缺氧的影響tableseeoriginaldocumentpage8實驗例2綠原酸對小鼠減壓缺氧的影響健康小鼠，體重18-22克，雌雄各半，共80隻。隨機分組，每組20隻，給藥組l、給藥組2、給藥組3分別腹腔注射綠原酸20、40、80mg/kg，對照組用生理鹽水按10ml/kg容積腹腔注射，每天一次，連續3天，末次給藥30分鐘後，將小鼠分別置入等容積的真空乾燥器內，密閉減壓至-35kPa。觀察60分鐘。記錄各組小鼠存活數和小鼠存活時間，給藥組與對照組統計學處理。見表2。結果提示綠原酸對小鼠具有耐缺氧作用。表2綠原酸對小鼠減壓缺氧的影響tableseeoriginaldocumentpage9實驗例3綠原酸對小鼠化學性缺氧生存時間的影響健康小鼠，體重18-22克，雌雄各半，共80隻。隨機分組，每組20隻，給藥組l、給藥組2、給藥組3分別腹腔注射綠原酸20、40、80mg/kg,對照組用生理鹽水按10ml/kg容積腹腔注射，每天一次，連續3天，末次給藥30分鐘後，各組小鼠腹腔注射2%亞硝酸鈉溶液200mg/kg(10ml/kg容積)。小鼠生存時間為指標，比較給藥組與對照組的生存時間，見表3。結果提示綠原酸通過對細胞呼吸鏈的保護，對小鼠中毒性缺氧具有緩解作用。表3綠原酸對小鼠化學性缺氧生存時間的影響tableseeoriginaldocumentpage9上述藥效試驗證明，綠原酸對於預防或/和治療貧氧缺氧、血液性缺氧、循環性缺氧以及中毒性缺氧。因此，可將綠原酸用於高原缺氧，主要是貧氧性缺氧，療效顯著。實驗例4綠原酸連續180天大鼠腹腔注射以及停藥30天恢復性觀察綠原酸連續180天腹腔注射給予大鼠80、40、20mg/kg/d(大、中、小)三劑量組，對照組給予生理鹽水，以及停藥恢復期觀察30天。見表4。表4綠原酸給藥劑量與分組tableseeoriginaldocumentpage10對照組40生理鹽水10連續給藥180天，三個劑量組動物的外觀體徵、行為活動無明顯異常。飼料日耗量隨體重增長而增加，各組動物對飼料消耗量無明顯差別。給藥180天與給藥前比，體重平均增長。給藥90、180天，停藥觀察30天，大、中、小劑量組外周血象檢査指標和血液生化檢査10項指標與對照組比較均無統計學差異(P>0.05)，外周血象，血液生化檢查，數據均在正常範圍內波動，未見異常。表5給藥180天外周血象檢查((5+$x±s)tableseeoriginaldocumentpage10表6停藥觀察30天外周血象檢查(3+$jc士s)tableseeoriginaldocumentpage11解剖觀察各組動物，各組織均無肉眼可見病變；各臟器係數組間比較均無統計學差異；大劑量組和對照組，心、肝、脾、肺、腎、腦(小腦)、脊髓、垂體、食道、氣管、淋巴結、甲狀腺、胸腺、胰腺、腎上腺、胃、十二指腸、回、結腸、膀胱組織，以上各臟器組織均無細胞形態、結構異常改變。說明綠原酸80.0mg/kg/d給大鼠腹腔長期注射是安全的，可以將綠原酸作預防性給藥。權利要求1.綠原酸Chlorogenicacid在製備抗缺氧的藥物或食品中的用途。2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物或食品是預防或/和治療貧氧性缺氧的藥物或食品。3.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物或食品是預防或/和治療血液性缺氧的藥物或食品。4.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物或食品是預防或/和治療循環性缺氧的藥物或食品。5.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物或食品是預防或/和治療中毒性缺氧的藥物或食品。6.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物或食品是緩解由生物氧化障礙所致的中毒性缺氧的藥物或食品。7.一種抗缺氧的藥物組合物，它是由有效量的綠原酸為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成藥劑。8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑中每製劑單位含有綠原酸l-3000mg。9.根據權利要求7或8所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是口服製劑、注射製劑。全文摘要本發明提供了綠原酸在製備抗缺氧的藥物或食品中的用途。本發明還提供了含有綠原酸為活性成分用於抗缺氧的藥物組合物。通過試驗，發現綠原酸具有抗缺氧的作用和功效。綠原酸可以預防貧氧性缺氧，緩解由生物氧化障礙所致的中毒性缺氧，對血液性缺氧和循環性缺氧也有一定的功效。且綠原酸長期給藥具有毒性低的優點，適用於預防及治療用藥。文檔編號A61K31/216GK101219134SQ20071012849公開日2008年7月16日申請日期2007年7月26日優先權日2006年8月9日發明者潔張,舒張,徐小平,易大朝,波江,賀英菊申請人:四川九章生物化工科技發展有限公司