包含低取代纖維素醚的包衣用組合物和不愉快味道被遮蔽的包衣製劑的製作方法
2023-06-10 14:29:46 1
專利名稱：包含低取代纖維素醚的包衣用組合物和不愉快味道被遮蔽的包衣製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過用低取代纖維素醚覆蓋固體製劑如用作藥品和保健食品的片劑和顆粒劑得到的薄膜包衣製劑(f ilm-coated preparation)。具體來說,本發明涉及在遮蔽不愉快味道方面改進的且在服用時粘滑感(slimy feel)或粘性感(sticky feel)更少的薄膜包衣製劑。
背景技術：
已知在如藥品、保健食品和農業化學品工業中將成膜組合物塗布於固體製劑如片劑和顆粒劑上。塗布成膜組合物的目的是為了使固體製劑避光，避免氧化、粘結和受潮，賦予其儲藏穩定性，使藥物緩釋或遮蔽不愉快味道或臭味。成膜組合物的實例包括纖維素衍生物如水溶性羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素和羥乙基乙基纖維素。其它實例包括普魯蘭(pullulan)，角叉菜膠和聚乙烯醇。已知通過將上述成膜組合物的水溶液塗布到製劑上進行包衣。分子量降低的羥丙基甲基纖維素以水溶性非離子纖維素醚被廣泛用於包衣片劑或顆粒劑。它在放置時還顯示出優良的穩定性，因此近年來主要將其廣泛用作薄膜包衣劑(film-coating agent)。但是,用上述水溶性聚合物包衣的製劑在作為藥品或保健食品服用時由於膜在口腔中易於溶解而留 有不愉快的味道如藥品的苦味。此外，不愉快的味道降低了患者服藥的依從性。而且，用水溶性基材包衣的製劑在服用時可能使患者有粘性或粘滑的感覺，從而成為患者的苦痛。解決上述問題的方法之一是使用大量的甜味劑等遮蔽苦味。但是，該方法並不具有足夠的效果。將藥物填充於硬膠囊中也可以作為一種對策，但兒童和老人在服用該藥物時遇到困難。人們提出的另一種方法是使用基材形成水不溶性塗膜。可以使用合成聚合物如乙酸乙烯酯樹脂或丙烯酸樹脂或其乳液。但是，存在的問題是在上述合成聚合物中殘餘的單體有時有毒或單體之間相互作用並因此可能使包衣製劑的膜穩定性變差。根據日本專利申請待審公報(特表)第2000-509399號，丙烯酸樹脂被用作合成聚合物的實例。根據日本專利第3193041號，丙烯酸樹脂和腸溶性纖維素被列舉為水不溶性膜的實例。根據日本專利第3350059號，丙烯酸樹脂被用作芯中含水膨脹聚合物的顆粒外層的水不溶性膜。為解決上述問題，人們提出使用水不溶性乙基纖維素或腸溶性基材如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或羧甲基乙基纖維素作為更接近天然材料的纖維素衍生物。在單獨使用上述基材時，其水不溶性有助於很好地遮蔽味道，但藥物溶出的減少可能會妨礙預定生物利用率的實現。此外，由於腸溶性基材的特性依賴於pH，因此個體之間消化道中pH的差異會導致藥物的不均勻溶出。在日本專利第2836493號中描述了水不溶性乙基纖維素的使用。作為另一實例，在日本專利申請待審公報第2005-82594號中描述了使用水不溶性的蠟、油或脂肪、高級醇或脂肪酸來降低藥物的溶出。在日本專利申請已審公報第7-74151/1995號中描述了為了改善藥物的溶出而與水溶性羥丙基甲基纖維素混合塗布。但是，難以控制混合以及難以同時得到良好的味道遮蔽和所需的溶出。通常，需要將水不溶性包衣基材在塗布前溶解於有機溶劑中。因此，在通過乾燥將有機溶劑排放到空氣中時存在環境問題或製劑中殘留溶劑的問題。
發明內容
在使用常規水溶性聚合物包衣時，由於塗層的耐水性不夠，因此無法實現預定的不愉快味道的遮蔽。水溶性基材的使用使得在服用時有粘性或粘滑的感覺。常規水不溶性基材的使用降低了藥物的溶出。此外，水不溶性基材不適用於水性包衣。本發明的目的在於克服上述問題。著眼於水不溶性且在水中膨脹並溶於鹼液的低取代纖維素醚的各種性質，本發明人對於不使用有機溶劑、使用上述水膨脹性基材形成具有所需耐水性並允許藥物很好溶出的膜進行了深入研究，從而完成了本發明。因此，本發明提供包含溼式磨碎物的包衣用組合物，所述溼式磨碎物是通過向每個無水葡萄糖單元(anhydrous glucose unit)的取代摩爾數為0.05至1.0的低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力獲得的。低取代纖維素醚的水分散液的優選實例可以包括通過將低取代纖維素醚懸浮和分散於水中得到的水分散液，和通過將低取代纖維素醚溶於鹼性水溶液並用與鹼當量的酸中和所得鹼性水溶液使低取代纖維素醚沉澱而得到的水分散液。向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力的方法的優選實例可以包括:利用振動球磨機、膠體磨、均混機(homomixer)或均質機(homogenizer)使水分散液中所含的低取代纖維素醚自碰撞(self-collision)或使低取代纖維素醚與碰撞板發生碰撞而磨碎低取代纖維素醚的方法；在高達70至250MPa的壓力下從噴嘴中噴射低取代纖維素醚的水分散液使得低取代纖維素醚的剪切前水分散液相互或使低取代纖維素醚的水分散液與碰撞板以90至180°的角度碰撞I至200次，從而使低取代纖維素醚的平均粒徑減少為施加剪切力前平均粒徑的四分之一或更小的方法；以及向低取代纖維素醚的水分散液施加I至60次500秒η或更大的剪切力磨碎和分散低取代纖維素醚的方法。本發明的包衣用組合物可以優選如下獲得:將低取代纖維素醚溶於鹼性水溶液中，並在膠體磨中剪切鹼液將低取代纖維素醚磨碎的同時或在均質機中進行低取代纖維素醚的碰撞和粉碎的同時，用與鹼當量的酸中和所得溶液。本發明還提供通過將上述薄膜包衣用組合物塗布到含藥物的固體製劑得到的包衣固體製劑。用本發明組合物包衣製劑可提供允許藥物良好溶出、藥物不愉快味道等的遮蔽效果高並在服用時口感優良而無粘性或粘滑感覺的塗層固體製劑。
具體實施例方式本發明的低取代纖維素醚是水不溶性的並在水中膨脹，且溶於鹼性水溶液。纖維素通常不溶於水，但當纖維素葡萄糖環上羥基的氫原子被烷基或羥烷基取代時變得溶於水。溶解度取決於取代度。具有低取代度的纖維素是水不溶性的並在水中膨脹，且溶於鹼性水溶液。本發明所用的典型低取代纖維素醚可以具有優選0.05至1.0，更優選0.1至0.8的取代摩爾數。可以使用不溶於水並可通過施加剪切力得到具有高穩定性的分散液的纖維素醚。如果摩爾取代度小於0.05，通過施加剪切力就不能得到穩定的分散液。如果摩爾取代度大於1.0，纖維素醚的水溶解度可能提高，因而可能降低不愉快味道的遮蔽。上述低取代纖維素醚的實例可以包括低取代烷基纖維素如低取代甲基纖維素和低取代乙基纖維素，低取代羥烷基纖維素如低取代羥乙基纖維素和低取代羥丙基纖維素，以及低取代羥烷基烷基纖維素如低取代羥丙基甲基纖維素和低取代羥乙基乙基纖維素。其中，可以特別優選低取代羥丙基纖維素。上述低取代纖維素醚是水不溶性的並吸水膨脹，且溶於鹼性水溶液。低取代羥丙基纖維素是典型例子，目前可以商品名L-HPC從信越化學有限公司購買。它列於日本藥典中，特別是在藥材領域通常作為崩解劑或粘合劑加入到片劑或顆粒劑中。製備低取代纖維素醚的方法是已知的，例如描述在日本專利申請已審公報第57-53100/1982 號中。 首先，通過將作為原料的紙漿(pulp)浸潰在鹼性水溶液如氫氧化鈉溶液中；通過將粉碎的紙漿與鹼液混合；或者通過將紙漿粉末分散於有機溶劑中並向所得分散液中加入鹼，可以製備鹼纖維素。然後，將如此得到的鹼纖維素加入到反應器中並向其中加入醚化劑如環氧丙烷或環氧乙烷。可以將所得混合物加熱以反應得到相應的纖維素醚。在反應結束後，可以將所得粗纖維素醚轉移到另一個罐中，其中用酸中和鹼。可以將所得固體洗滌、乾燥並粉碎，得到粉末形式的最終製品。或者，還可以如下獲得:反應後立即將粗纖維素醚完全或部分溶於水中，中和所得生成物，收集沉澱的聚合物，洗滌，乾燥，然後粉碎聚合物。本發明的包衣用組合物例如可以通過溼法磨碎如上獲得的低取代纖維素醚來製備。更具體來說，可以通過將低取代纖維素醚懸浮和分散於水中；或者通過將其一次溶於鹼性水溶液中，中和溶液產生沉澱，然後懸浮和分散沉澱物，從而獲得低取代纖維素醚的分散液。接著，可以對分散液施加剪切力使低取代的纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞。在本發明中，施加剪切力之前的低取代纖維素醚分散液可以稱為「剪切前分散液」，而施加剪切力後的分散液可以稱為「剪切分散液」。通過將低取代纖維素醚一次溶於鹼性水溶液，然後中和溶液以產生沉澱來製備低取代纖維素醚的剪切前分散液的方法可包括將低取代纖維素醚分散於水中；或者將低取代纖維素醚溶於鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中(鹼的濃度通常為2至25wt%，特別是3至15wt%)，然後用當量的酸中和所得溶液使低取代纖維素醚沉澱。用於包衣用組合物的剪切分散液可以通過例如使分散的低取代纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞將其磨碎來獲得。通過使分散的低取代纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞將其磨碎來製備低取代纖維素醚的剪切分散液的裝置非限制性包括振動球磨機，膠體磨，均混機和均質機。膠體磨的具體實例可以包括「Masscol1ider」和「Cerendipitor」(商品名；Masuko Sangyo有限公司的產品)。可製備均勻分散液的均質機的優選實例可以包括「Homogenizer」 (Sanwa Machine公司的產品),該均質機是能夠在高壓下通過閥的孔噴射處理液並由此使低取代纖維素醚碰撞和摩擦的高壓均質機，「Ultimaizer System」(商品名，Sugino Machine 有限公司的產品)，「Microfluidizer」 (商品名，Mizuho Kogyo 有限公司的產品)，「High pressure homogenizer」(Gaulin有限公司的產品),和利用超聲波振動的超聲均質機以及「Ultrasonic Homogenizer」(商品名，Nissei公司的產品)。還可以使用用以上裝置重複處理的剪切分散液。此外，製備低取代纖維素醚的剪切分散液的方法可以包括將低取代纖維素醚溶於鹼性水溶液(鹼的濃度通常為2至25wt%，特別是3至15wt%)中，並在膠體磨中剪切磨碎所得鹼液的同時或在均質機中使低取代纖維素醚碰撞和粉碎的同時，用與鹼當量的有機酸如乙酸、甲酸或丙酸，或無機酸如鹽酸或硫酸中和鹼液，如日本專利申請待審公報第2002-204951號中所述。在製備低取代纖維素醚的剪切分散液時，將低取代纖維素醚的剪切前分散液從一對噴嘴中噴出使其相互碰撞或使低取代纖維素醚的剪切前分散液從噴嘴噴向碰撞板使分散液與碰撞板碰撞可以是有效的。在碰撞過程中，可能需要將從噴嘴噴出低取代纖維素醚的剪切前分散液的噴射壓力調節至70至250MPa並將低取代纖維素醚的剪切前分散液的自碰撞角度或低取代纖維素醚的剪切前分散液對碰撞板的碰撞角度調節至90至180°，更優選95至178°，進一步更優選為100至170°。碰撞的頻率可以優選為I至200次，特別優選5至120次。通過碰撞可將低取代纖維素醚的平均粒徑減少至優選不大於碰撞前低取代纖維素醚平均粒徑的1/4，更優選為1/5至1/100，進一步優選為1/6至1/50，特別優選為1/7至1/20。平均粒徑可以通過 光學顯微鏡、偏光顯微鏡或透射電子顯微鏡照相來確定或作為利用圖像分析儀測量的至少200個粒子長度的平均值求出。當壓力、碰撞角度或碰撞頻率在上述範圍外時有時不能獲得足夠均勻的低取代纖維素醚分散液，而且在上述情況下，低取代纖維素醚的分子量可能會明顯降低。在通過磨碎分散低取代纖維素醚時，可以優選對分散液施加500秒―1或更大，更優選1000秒―1或更大，進一步更優選1500秒―1或更大的剪切力。可以重複或連續施加剪切力。為實現充分的磨碎，可以優選施加優選I至60次，更優選10至60次。當施加剪切力不到I次時，所得低取代纖維素醚的成膜性可能變差。當施加剪切力大於60次時，低取代纖維素醚的聚合可能減少，從而導致膜強度降低。如此得到的低取代纖維素醚的分散液可能具有優選0.5至10wt%，特別優選I至5wt%的濃度。如果濃度小於0.5wt%，在後面利用低取代纖維素醚包衣時需要長時間來獲得所需塗層重量，這可能導致生產率降低。如果濃度大於IOwt %，溼式磨碎物的粘度可能過度增加，從而可能妨礙它的輸送。此外，在日本專利申請待審公報第2002-204951號中公開了在高速攪拌器中混合的同時通過向低取代纖維素醚的鹼液中加入酸使得中和沉澱而獲得均勻磨碎物的方法。在該方法中，可以在向低取代纖維素醚的鹼液中加入酸進行中和沉澱，並用熱水等洗滌所得的凝膠物後，進行溼式磨碎。在上述方法中，通過將作為最終產物獲得的低取代纖維素醚粉末溶解在鹼性水溶液中或者在反應後立即將含鹼的粗纖維素醚溶於水中，可以獲得類似的結果。在後者的情況下，由於粗纖維素醚含有鹼，用於溶解它的溶劑可以僅為水。但是，可加入鹼以實現完全的溶解。本發明可以適合於任何一種情況。用於溶解低取代纖維素醚的鹼的實例可以包括氫氧化鉀和氫氧化鈉。鹼的濃度可以根據纖維素醚的取代基類型或取代度適當確定。優選的濃度可以通常為2至25wt%，特別是3至15wt%。作為典型例，對於摩爾取代度為0.2的低取代羥丙基纖維素，可以使用7至10wt%的氫氧化鈉溶液。根據取代基分布的不同，溶液可以是透明或不完全透明的。在後者的情況下，當觀察到粘度明顯提高時，認為低取代纖維素醚溶於鹼液中。用於中和的酸 的實例可以包括有機酸如乙酸、甲酸和丙酸，以及無機酸如鹽酸和硫酸。儘管酸的濃度可以自由選擇，但可以優選為5至10wt%。進行磨碎時低取代纖維素醚的濃度可以優選為0.5至IOwt %。如果濃度小於
0.5wt%，可能需要長時間來獲得所需的塗層重量，從而導致生產率下降。如果濃度大於IOwt%,由於眾料(slurry)的磨碎導致凝膠或溶膠具有高粘度，因此可能無法進行包衣。溼式磨碎物中低取代纖維素醚的平均粒徑可以通過光學顯微鏡、偏光顯微鏡或透射電子顯微鏡照相來確定、或者作為利用圖像分析儀測量的至少200個粒子長度的平均值求出。可以優選粒徑為20 μ m或更小,特別優選10 μ m或更小。如果平均粒徑大於20 μ m,水分散液的乾燥可能會產生部分透明的不連續膜或包含粉末沉積物的膜。包含粉末沉積物的膜在乾燥時具有弱的膜強度，被水溼潤時不能保持其形狀，並且不能實現本發明的目的，即味道遮蔽。平均粒徑的下限非限制性地為約I μ m。迄今已知在水不溶性聚合物的水分散液中粒徑對乾燥後的成膜性有影響。這也適用於低取代纖維素醚的磨碎物。水分散液中粒徑越小，在分散液乾燥時可以實現越緊密的充填。這使得相鄰粒子聚結，易於形成透明連續膜。透明連續膜在乾燥時具有高的強度，不溶於水，且吸水膨脹。上述性質被認為有助於不愉快味道的遮蔽。低取代纖維素醚因其吸水膨脹的性質而被用作崩解劑。與其它水不溶性膜如乙基纖維素或丙烯酸樹脂膜相比，低取代纖維素醚膜吸收更多的水並在某些時間後膨脹崩解。因此，該膜被認為具有平穩釋放藥物的性能。可以任選將增塑劑如甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯或一醋酸甘油酯_、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯加入到本發明的包衣用組合物中。可以特別優選加入選自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一種物質。增塑劑的加入可以有效提高成膜性和提高所得膜的柔韌性。增塑劑的量可以優選佔低取代纖維素醚量的5至50wt%。如果該量小於5wt%，有可能得不到具有柔韌性的膜。如果該量大於50wt%，所得膜的耐水性可能會降低。此外,可以加入附著防止劑(adhesion preventive)如滑石和娃石。可以加入纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素和羥乙基乙基纖維素，普魯蘭(pullulan)，角叉菜膠，聚乙烯醇，糖或糖醇等調節溶解度。在本發明的包衣用組合物中低取代纖維素醚的濃度可以優選為I至10wt%，更優選為3至6wt%。如果濃度小於lwt%，可能需要長時間來獲得所需的塗層量，結果導致生產率降低。如果濃度大於IOwt %，溼式磨碎物的粘度可能變得過高，從而無法輸送該包衣用組合物。用於包衣的固體製劑的實例可以包括片劑、顆粒劑、細粒劑、散劑和丸劑。塗布機非限制性包括通氣式塗布機(draft coating pan)、流化床造粒塗布機、旋轉流化床塗布機和高速攪拌造粒機。包衣可以在常規操作條件下進行。包衣通常可以是通過在塗布機中邊噴霧包衣液邊乾燥進行的。在這種情況下，包衣完成後根據需要可以在塗布機中進一步進行乾燥。本發明適於具有特別令人不愉快的味道或刺激口腔的藥物。上述藥物的實例非限制性包括布洛芬，雙氯芬酸鈉，乙醯水楊酸，對乙醯氨基酚，西咪替丁，羧甲基半胱氨酸，硫普羅寧，氫溴酸右美沙芬，可待因及其鹽，丁洛地爾，嗎啡及其鹽，5-氨基水楊酸，青黴素及其衍生物，紅黴素及其衍生物，頭孢菌素，四環素，和生藥如銀杏葉提取物等。低取代纖維素醚的塗布重量可以根據它的劑型而變化。以100重量份未包衣的固體製劑為基準，低取代纖維素醚的塗布重量可以優選為約I至30重量份，特別優選I至10重量份。如果塗布重量小於I重量份，有可能實現不了預定的味道遮蔽。如果塗布重量大於30重量份，藥物的溶出性可能會下降。以下將基於實施例對本發明進行詳細說明。但不應理解為本發明限於以下實施例或受這些實施例的限制。〈參考例>(未包衣片劑的製備)將下面說明的除硬脂酸鎂(潤滑劑)外的粉末加入到內容積5L的V型混合機中混合10分鐘。然後向所得混合物中加入硬脂酸鎂，接著混合I分鐘，製備壓片用粉末。將所得粉末加入到旋轉壓片機的進料鬥中並在It主壓縮壓力、0.3t預壓縮壓力和20rpm轉速條件下連續形成重200 mg、片劑直徑8mm和曲率半徑6.5mm的片劑。組成:
銀杏葉提取物200g20重量份
噴霧乾燥的乳糖600g60重量份
低取代羥丙基纖維素(LH-21)200g20重量份
硬脂酸鎂IOg1重量份所得未包衣片劑的硬度:7.1kg崩解時間:15分鐘崩解時間是根據日本藥典規定的崩解試驗方法利用37°C試驗液和純淨水進行評價的。要求六名健康的成年志願者將片劑放於口腔內舌頭上並測量他們感覺到苦味的時間。結果，上述每名志願者在兩秒鐘內均感覺到強的苦味。將50g低取代羥丙基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的取代摩爾數為0.2)分散於950g純淨水中後,通過溼式高壓分散粉碎機「Ultimaizer」(商品名；Sugino機械有限公司的產品)在150MPa的壓力下將所得分散液處理10次得到漿狀(cream form)水分散液。水分散液中低取代纖維素醚的平均粒徑經測量為6 μ m。向600g水分散液中加入400g純淨水並通過攪拌使其混合形成均勻的混合物，從而製備得到包衣用組合物。在下述條件下，將所得包衣用組合物按照相對於每100重量份參考例製備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進行感官評價。向六名健康的成年志願者中的每一名志願者的口腔內舌頭上放置片劑。在表I和表2中分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3中記載了根據日本藥典規定的崩解試驗方法對包衣片劑在純淨水中的崩解時間的評價結果。
包衣條件:裝置:通氣式盤式塗布機(內徑:30cm)加料量:1kg吸入空氣溫度:80°C排出空氣溫度:48至51 °C吸入空氣量:1m3/分盤轉速:18rpm噴射速度:6g/分噴射空氣壓力=I5OkPa〈實施例2>將6g甘油和394g純淨水加入到與實施例1相同方法製備的600g水分散液中，接著攪拌混合直至混合物變均勻，藉此製備得到包衣用組合物。以與實施例1相同的方法，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例製備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進行感官評價。向六名健康的成年志願者中的每一名志願者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據日本藥典規定的崩解試驗方法對包衣片劑在純淨水中的崩解時間的評價結果。除使用低取代甲基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的取代摩爾數為0.28)代替低取代羥丙基纖維素粉末外以與實施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代甲基纖維素的平均粒徑經測量為10 μ m。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g純淨水，接著攪拌混合直至混合物變均勻。在與實施例1相同的條件下，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例製備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進行感官評價。向六名健康的成年志願者中的每一名志願者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據日本藥典規定的崩解試驗方法對包衣片劑在純淨水中的崩解時間的評價結果。除使用低取代羥丙基甲基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的甲氧基摩爾取代度為0.13、羥基丙氧基摩爾取代度為0.18)代替低取代羥丙基纖維素粉末外以與實施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代羥丙基甲基纖維素的平均粒徑經測量為8 μ m。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g純淨水,接著攪拌混合直至混合物變均勻。在與實施例1相同的條件下，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例製備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進行感官評價。向六名健康的成年志願者中的每一名志願者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據日本藥典規定的崩解試驗方法對包衣片劑在純淨水中的崩解時間的評價結果。以與實施例1相同的方法，將500g水溶性羥丙基甲基纖維素(每個無水葡萄糖單元的甲氧基摩爾取代度為1.9、羥基丙氧基摩爾取代度為0.24)的6wt%水溶液按照每100重量份參考例製備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進行感官評價。向六名健康的成年志願者中的每一名志願者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據日本藥典規定的崩解試驗方法對包衣片劑在純淨水中的崩解時間的評價結果。表I
權利要求
1.一種製造包衣固體製劑的方法，所述方法包括以下步驟:對固體製劑邊噴霧組合物邊乾燥，所述組合物包括通過向每個無水葡萄糖單元具有0.05至1.0的取代摩爾數的低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力得到的溼式磨碎物。
2.根據權利要求1的方法，其中所述溼式磨碎物中的低取代纖維素醚具有20μ m或更小的平均粒徑。
3.根據權利要求1的方法，其中所述組合物進一步包括選自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一種增塑劑。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其中所述低取代纖維素醚的水分散液是通過將該低取代纖維素醚懸浮和分散於水中獲得的。
5.根據權利要求1至3中任一項的方法，其中所述低取代纖維素醚的水分散液是通過將該低取代纖維素醚溶於鹼性水溶液中並用與鹼當量的酸中和所得鹼性水溶液使低取代纖維素醚沉澱而得到的。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括通過振動球磨機、膠體磨、均混機或均質機使水分散液中所含的低取代纖維素醚自碰撞或使低取代纖維素醚與碰撞板發生碰撞將低取代纖維素醚磨碎。
7.根據權利要求1的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括在70至250MPa的高壓下從噴嘴中噴射該低取代纖維素醚的水分散液使低取代纖維素醚的水分散液自相或使低取代纖維素醚的水分散液與碰撞板以90至180°的角度碰撞I至200次，由此使低取代纖維素醚的平均粒徑減少為粉碎前的四分之一或更小。
8.根據權利要求1的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括向該低取代纖維素醚的水分散液施加I至60次500秒―1或更大的剪切力將低取代纖維素醚磨碎和分散。
9.根據權利要求1的方法，其中所述組合物通過將低取代纖維素醚溶於鹼性水溶液中，並在膠體磨中剪切該鹼液將低取代纖維素醚磨碎的同時或者在利用均質機使低取代纖維素醚碰撞和粉碎的同時， 用與鹼當量的酸中和所得溶液而得到。
10.通過在含有藥物的固體製劑上應用權利要求1至9的任一項所述的方法得到的包衣固體製劑。
全文摘要
用常規水溶性聚合物包衣因塗層的防水性不夠不能令人滿意地遮蔽不愉快的味道。在使用水溶性基材時，服用時有粘性或粘滑的感覺。另一方面，用常規水不溶性基材包衣時使藥物的溶出性變差。此外，水不溶性基材不易於在水性包衣中使用。本發明就是為了解決上述問題而進行的。具體來說，本發明提供包含溼式磨碎物的包衣用組合物，所述溼式磨碎物是通過將每個無水葡萄糖單元具有0.05至1.0的取代摩爾數的低取代纖維素醚懸浮於水中然後向該水分散液施加剪切力得到的；並提供利用該包衣用組合物製備的不愉快味道被遮蔽並控制服用時粘性或粘滑感的包衣製劑。
文檔編號A61K47/38GK103143029SQ20131004264
公開日2013年6月12日 申請日期2006年7月31日 優先權日2005年7月29日
發明者丸山直亮 申請人:信越化學工業株式會社