一種製備左乙拉西坦中間體的方法

2023-05-29 15:54:46 2

專利名稱：一種製備左乙拉西坦中間體的方法
技術領域：
本發明涉及左乙拉西坦中間體(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備方法。(二) 背景技術本發明涉及的左乙拉西坦和其關鍵中間體結構式如下左乙拉西坦 (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸左乙拉西坦是比利時UCB公司開發的乙醯膽鹼激動劑，主要用於治療局限性 和繼發性全身性癲癇病。專利US4943639中提到了兩條合成路線。路線一以L-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽為 起始原料與4-氯丁醯氯縮合製備左乙拉西坦。路線二以(RS)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸為起始原料，(R) -a-甲基苄胺為拆分劑在溶劑苯中拆分，游離，醯 胺化得左乙拉西坦。專利WO2006/053441中以(RS)- a-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸為起始原料， 以(R) -a-甲基苄胺為拆分劑在溶劑甲苯中拆分得(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯 垸乙酸，醯胺化得左乙拉西坦。在專利US4943639中化合物I的拆分以(R) - a-甲基苄胺為拆分劑在溶劑 苯中拆分得(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽。我們在試 驗中發現以苯做溶劑拆分所得(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基 苄胺鹽的光學純度較低， 一般需要用苯精製5次才能使化合物II的光學純度達到下步投料要求([a]20D=-25.0±r(C=l，丙酮))。在專利WO2006/053441中化合物I的拆分以(R) - a -甲基苄胺為拆分劑在 溶劑甲苯中拆分得(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽。我 們在試驗中發現以甲苯做溶劑拆分所得(S) -(1-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a -甲基苄胺鹽光學純度也較低， 一般需要用甲苯精製4次左右才能使化合物II 的光學純度達到下步投料要求([a]2QD=-25.0±l° (C=l，丙酮))。 (三)發明概述本發明的目的在於提供一種產率高、產品光學純度好、有利於工業化生產的 左乙拉西坦中間體(S) ^-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備方法。本發明所述的左乙拉西坦中間體(S) -(1-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備 方法，是以如式I所示的(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸為起始原料，以(R) -a -甲基節胺為拆分劑在拆分溶劑中拆分得到，其特徵在於所述的拆分溶劑為 C廣C7的酮如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、環己酮，C廣C7醇如甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇，d C4酯類如乙酸乙酯、乙酸正丁酯，或以上溶劑的混合；所述 的(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸與拆分劑物質的量比為1: 0.5~1，所述的 每lg(RS)- a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶劑的體積為2~8 ml。進一步，優選拆分溶劑為丙酮或乙酸乙酯。所述的製備方法按照如下步驟進行1) 、將化合物I懸浮於拆分溶劑中混勻；2) 、攪拌下向步驟l)所得溶液中滴加完所述的拆分劑得拆分溶液；3) 、將步驟2)所得的拆分溶液加熱回流，反應2小時左右反應完全；通常 回流溫度在50~90°C;4) 、將步驟3)所得反應完全的溶液過濾，取濾液冷卻至10 15'C、攪拌析 出結晶，分離出母液(主要成分為化合物m)，得拆分鹽(S) -(1-乙基-2-氧 代-l-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽；5) 、步驟4)得到的拆分鹽游離得所述的左乙拉西坦中間體(S) -0-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸。具體地，上述步驟5)所述的拆分鹽游離步驟如下將拆分鹽溶於水中，控溫T《1(TC，調PH41 12,用甲苯洗滌水層，調PH=2 3，析出固體，加入二氯甲烷溶解，分層，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得所述的左乙拉西坦中間體(S)-"乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸。步驟4)得到的拆分鹽可先進行重結晶，再進行拆分鹽游離。所述的每lg(RS)- a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶劑的體積優選為2.5~5ml。拆分過程也可以加入有機鹼，所述的步驟2)加入物質的量相當於(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸0 1倍的有機鹼三烷基胺，優選三乙胺或NsN-二異 丙基乙胺。上述拆分得到的母液中的成分主要為化合物III,可將母液回收套用於製備 式I所示的化合物(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，回收步驟如下① 將步驟4)所得的化合物I的拆分母液濃縮至幹得到母液乾燥物；② 向母液乾燥物加入強鹼水溶液，加熱於90 105"C回流3 4小時得鹼提取液；③ 鹼提取液用有機溶劑洗滌，靜置分層；④ 水層冷卻至0 10。C加酸酸化，調PH:2 3，過濾，乾燥得式I所示的化 合物(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸。若拆分鹽在游離前經過重結晶精製，那麼重結晶母液也可與拆分母液一起處理。進一步，上述步驟②所述的強鹼溶液為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液， 優選氫氧化鈉水溶液。所用強鹼的質量為母液乾燥物質量的0.5~5倍，優選0.5-3倍。步驟③所述的有機溶劑包括芳烴類如苯、甲苯、二甲苯，酯類如乙酸乙酯、 乙酸正丁酯，垸烴類如正己烷、環己垸，石油醚，優選甲苯。本發明較以往專利優點在於，化合物I拆分時所選用溶劑拆分效率高，並且 毒性小，拆分鹽只需精製一次即可使化合物II的光學純度達到滿意要求([a]2QD=-25.o±r (c=i，丙酮))。另外化合物m的消旋迴收不僅能夠減少環境的汙染並且能降低產品的成本。

圖l是本發明的製備路線圖。
具體實施方式
在以下部分中，通過實施例來具體闡述本發明的實施方案，但本發明的保護 範圍不限於此。 實施例l:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -ci-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入26.4g化合物I，丙酮80ml。開啟攪拌，滴加9.33g (R)-a -甲基苄胺與三乙胺7.83g的混合溶液。滴畢升溫至50 6(TC回流2小時。 熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15"攪拌析結晶2小時，過濾，濾液為母液 待回收，濾餅用10ml丙酮洗滌，烘乾得17g。收率75.6%[a]2D=-18.5° (C=l，異丙醇) (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的精製向250ml三口燒瓶中投入17g (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽粗品，加入丙酮85ml加熱回流2小時，冷卻至10 15'C攪拌析結晶 2小時，過濾，濾液為重結晶母液待回收，濾餅用10ml丙酮洗滌，烘乾得15g。 收率88.2%[a]2QD=-21.5° (C=l，異丙醇) (S) -0-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸的製備將15g(S)- a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(11)- a -甲基苄胺鹽([a ]2QD=-21.5° (C=l，異丙醇))溶於27ml水中，控溫T《1(TC用30%氫氧化鈉溶液調PH=11 12,用6X 18ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《10。C用6N鹽酸調PH=2 3，析 出固體，加入45ml二氯甲垸溶解，分層，水層再用2X30ml二氯甲垸提取，合 並有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得白色固體化合物II (S)-"乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸8.(^。 [a]2D=-25.5° (C=l，丙酮)，光學 純度(手性HPLC): 98%;收率90.1%實施例2:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入20g化合物I,丙酮50ml。開啟攪拌，滴加7g (R)- a -甲基苄胺與三乙胺5.92g的混合溶液。滴畢升溫至50 60。C回流2小時。 熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15'C攪拌析結晶2小時，過濾，濾液為母液待回收，濾餅用10ml丙酮洗滌，烘乾得11.7g。收率68.5% [a ]2GD=-20.5° (C=l，異丙醇)(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備將11.7g (S) - a -乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽([a]2GD=-20.5° (C=l，異丙醇))溶於20ml水中，控溫T《10。C用30%氫氧 化鈉溶液調PH41 12,用6X 14ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《1(TC用6N 鹽酸調PI^2 3，析出固體，加入35ml二氯甲烷溶解，分層，水層再用2X23ml 二氯甲烷提取，合併有機層用23ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得 白色固體化合物II(S)- a -乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸6.3g。 [ a ]2GD=-25.2° (Ol ， 丙酮)，光學純度(手性HPLC): 98.5%;收率92.0%實施例3:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入20g化合物I，乙酸乙酯lOOml。開啟攪拌，滴 加7g (R)-"甲基苄胺與三乙胺5.92§的混合溶液。滴畢升溫至75 77。C回流2 小時。熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15。C攪拌析結晶2小時，過濾，濾液 為母液待回收，濾餅用20ml乙酸乙酯洗滌，烘乾得14.4g。 收率84%[a]2QD=-19° (C=l，異丙醇) (S) -0-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸的製備將14.4g(S)-a -乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(10-(1 -甲基苄胺鹽([a ]2GD=-19° (C=l ，異丙醇))溶於25.7ml水中，控溫T《l(TC用30%氫氧化鈉溶液調PH=11 12，用6X 18ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《1(TC用6N鹽酸調PH=2 3,析 出固體，加入42ml二氯甲烷溶解，分層，水層再用2X30ml二氯甲烷提取，合 並有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得白色固體化合物II (S)-"乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸7.66g。 [a]2°D=-24.2° (C4，丙酮)，光 學純度(手性HPLC): 97.2%;收率90.8%實施例4:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入50g化合物I，異丙醇lOOml。開啟攪拌，滴加 17.5g (R) - a -甲基苄胺與三乙胺14.8g的混合溶液。滴畢升溫至80 82。C回流2 小時。熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15'C攪拌析結晶2小時，過濾，濾液 為母液待回收，濾餅用10ml異丙醇洗滌，烘乾得26.5g。 收率62%[a]2GD=-19.5° (C=l，異丙醇) (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備將26.5g (S) - a -乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽 ([a ]2QD=-19.5° (C=l，異丙醇))溶於48ml水中，控溫T《10。C用30%氫氧 化鈉溶液調PH41 12,用6X30ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《1(TC用6N 鹽酸調PH-2 3，析出固體，加入80ml二氯甲垸溶解，分層，水層再用2X55ml 二氯甲烷提取，合併有機層用55ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得 白色固體14.06g。
[a]V-25.0。
(C=l，丙酮)，光學純度(手性HPLC):97.5%;收率卯.6% 實施例5:化合物3的消旋迴收將實施例1 4的母液和實施例1得到的(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸 (R) -a-甲基苄胺鹽重結晶母液(減壓濃縮至幹所得的殘留物)合併，乾燥， 得化合物I拆分母液乾燥物，取40g化合物I的拆分母液乾燥物投入250ml的三 口反應瓶中，加入35%氫氧化鈉溶液50ml，混合溶液加熱至IO(TC回流反應3 小時。用6X50ml甲苯洗滌水層。然後水層冷卻至0 1(TC用6N鹽酸調PH=2 3，過濾，烘乾得19.1g。收率70%。實施例6: (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備將按實施例1方法製得的68.4g(0.4M)化合物II溶於450mL 二氯甲烷中， 於T《-15°<:慢慢滴加48.6§ (0.48M)三乙胺，保持T《.15。C再慢慢滴加41.4g (0.448M)的氯甲酸甲酯，滴畢慢慢回復到室溫攪拌反應0.5h，過濾，濾液減 壓濃縮蒸乾，有少量三乙胺鹽酸鹽析出，加入100ml乙酸乙酯，在T《-5。C小攪 拌約30分鐘。過濾，減壓濃縮乙酸乙酯至幹(T《4(TC， P》0.09Mp)得一棕色 油狀物。加入450mL甲醇，T《-15°(:下通氨氣411，停止冷卻，維持丁=5 15°。攪拌反應60h， TLC顯示反應近完全，蒸乾甲醇，所得固體加入410mL乙酸乙 酯，加熱回流溶清，冷卻((TC《T《5。C)攪拌析晶約2小時，過濾，乾燥，得 58.1g左乙拉西坦粗品。收率85%，光學純度(手性HPLC): 97%實施例7: (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙醯胺的精製50g左乙拉西坦粗品與300ml丙酮混合，加熱回流，濾出不溶物，濾液冷卻 至(l(TC《T《15tn攪拌析晶2小時，過濾，乾燥得精品左乙拉西坦35g，Y二700/0， 光學純度(手性HPLC): 99.9%。參考例l:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入30g化合物I，苯75ml。開啟攪拌，滴加10.5g (R) - a -甲基苄胺與三乙胺8.9g的混合溶液。滴畢升溫至78 8(TC回流2小時。 熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15"C攪拌析結晶2小時，過濾，濾餅用10ml 苯洗滌，烘乾得22.67g。收率88.5%[a]2°D=-15.5° (C=l，異丙醇) (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸的製備將22.67g (S) - a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽 ([a ]2GD=-15.5° (C=l，異丙醇))溶於40ml水中，控溫T《1(TC用30%氫氧 化鈉溶液調PH41 12,用6X27ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《10。C用6N 鹽酸調PI^2 3，析出固體，加入67ml二氯甲烷溶解，分層，水層再用2X45ml 二氯甲垸提取，合併有機層用45ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得 白色固體11.8g。 [a]20D=-18.5。 (C=l，丙酮)，光學純度(手性HPLC): 85%; 收率89.1%參考例2:(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽的製備向250ml的三口燒瓶中投入30g化合物I，甲苯75ml。開啟攪拌，滴加10.5g (R) -^-甲基苄胺與三乙胺8.98的混合溶液。滴畢升溫至105 110。C回流2小時。熱濾除去不溶物，濾液冷卻至10 15'C攪拌析結晶2小時，過濾，濾餅用 10ml甲苯洗滌，烘乾得22.16g。收率86.5%[a]2D=-15.8° (C=l，異丙醇)(S) -0-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備將22.16g (S) - a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R) -a-甲基苄胺鹽([a]2GD=-15.8° (C=l，異丙醇))溶於40ml水中，控溫T《10。C用30%氫氧 化鈉溶液調PH-11 12，用6X26ml甲苯洗滌水層，然後水層控溫T《1(TC用6N 鹽酸調PI^2 3，析出固體，加入66ml二氯甲烷溶解，分層，水層再用2X45ml 二氯甲垸提取，合併有機層用45ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得 白色固體11.68g。
[a]2GD=-18.0° (C=l，丙酮)，光學純度(手性HPLC):86.1%;收率90%
權利要求
1.一種如式II所示的左乙拉西坦中間體(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸的製備方法，是以如式I所示的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸為起始原料，以(R)-α-甲基苄胺為拆分劑在拆分溶劑中拆分得到，其特徵在於所述的拆分溶劑為C1～C7的酮、C1～C7醇、C1～C4酯類或以上溶劑的混合；所述的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與拆分劑物質的量比為1∶0.5～1，所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶劑的體積為2～8ml，
2. 如權利要求1所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述的拆分 溶劑為丙酮。
3. 如權利要求1所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述的拆分 溶劑為乙酸乙酯。
4. 如權利要求1~3之一所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述 的製備方法按照如下步驟進行1) 、將化合物I懸浮於拆分溶劑中混勻；2) 、攪拌下向步驟l)所得溶液中滴加完所述的拆分劑得拆分溶液；3) 、將步驟2)所得拆分溶液加熱回流反應，反應2小時左右反應完全；4) 、將步驟3)所得反應完全的溶液過濾，取濾液冷卻至10 15'C、攪拌析 出結晶，分離出母液，得拆分鹽(S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(R)-a-甲基苄胺鹽；5) 、步驟4)得到的拆分鹽游離得所述的左乙拉西坦中間體(S) -0-乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸。
5. 如權利要求4所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於步驟5)所述 的拆分鹽游離步驟如下將拆分鹽溶於水中，控溫T《10'C，調PH41 12，用 甲苯洗滌水層，調PH-2 3，析出固體，所述固體加入二氯甲垸溶解，分層，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾得所述的左乙拉西坦中間體 (S)-"乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸。
6. 如權利要求4所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述的步驟 2)加入物質的量相當於(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸0 1倍的有機鹼三 烷基胺，所述的三垸基胺為三乙胺或N9N-二異丙基乙胺。
7. 如權利要求4所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述的每 lg(RS)- a -乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸所用的拆分溶劑的體積為2.5~5ml。
8. 如權利要求4所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於對步驟4)得 到的拆分鹽進行重結晶，再進行步驟5)拆分鹽游離。
9. 如權利要求4所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於所述的母液 回收套用於製備式I所示的化合物(RS)- a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，所述的 回收步驟如下① 將步驟4)所述的母液濃縮至幹得到母液乾燥物；② 向母液乾燥物加入強鹼水溶液，加熱於90 105'C回流3 4小時，得鹼提 取液；③ 鹼提取液用有機溶劑洗滌，靜置分層； 水層冷卻至0 10'C加酸酸化，調PH-2 3，過濾，乾燥得式I所示的化 合物(RS)- a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
10. 如權利要求9所述的左乙拉西坦中間體的製備方法，其特徵在於步驟②所述 的強鹼溶液為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，所用強鹼的質量為母液乾燥物 質量的0.5 5倍；步驟③所述的有機溶劑為苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙 酸正丁酯，正己烷，環己烷或石油醚。
全文摘要
本發明公布了一種左乙拉西坦中間體(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的製備方法，即以(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸為起始原料，以(R)-α-甲基苄胺為拆分劑在拆分溶劑中拆分得到，其特徵在於所述的拆分溶劑為C1～C7的酮、C1～C7醇、C1～C4酯類或以上溶劑的混合。並且，副產物(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在強鹼作用下消旋迴收可以重新得到(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。本發明較以往專利優點在於，化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分時所選用溶劑拆分效率高，並且毒性小，拆分鹽只需精製一次即可使(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的光學純度達到滿意要求([α]20D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。另外化合物(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的消旋迴收不僅能夠減少環境的汙染並且能降低產品的成本。
文檔編號C07D207/27GK101333180SQ20071006979
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月29日 優先權日2007年6月29日
發明者李清泉, 甘立新, 蘆啟峰, 顏峰峰 申請人:浙江華海藥業股份有限公司