一種合成(3r,4r)-n-pg-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法

2023-05-29 15:25:41 3

專利名稱：一種合成(3r,4r)-n-pg-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法
技術領域：
本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種化工中間體——(3R，4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法。
背景技術：
(3R, 4R) -N-取代_4_甲基_3_甲胺基哌啶是一種重要的有機化工中間體，在一些具有光學活性的手性藥物(如CP-690550)的合成過程中有十分重要的作用，其結構式為:
權利要求
1.一種合成(3R，4R) tV-PG-4-甲基_3_甲胺基哌啶的方法，(3R，4R) tV-PG-4-甲 基-3-甲胺基哌啶的結構式為
2.如權利要求I所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟I)中，2-丁烯醛、#-PG-2-硝基乙胺及催化劑的摩爾比為1:1 I. 5:0. ΟΟΟΓΟ. 3。
3.如權利要求I所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟I)中，所述有機酸為苯甲酸、鄰/間/對氯苯甲酸、鄰/間/對溴苯甲酸、鄰/間/對氟苯甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸，有機酸與催化劑的摩爾比為2:1。
4.如權利要求I所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟I)中，反應介質為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、N, N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷或氯仿。
5.如權利要求I所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟I)中，脫水所使用的酸為三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸或對三氟甲苯磺酸。
6.如權利要求1-5任一所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，執行步驟2)操作之前，先對步驟I)所得產物進行分離步驟I)反應結束後，向體系中加鹼中和至PH值為6 8，萃取，合併萃取液，乾燥，脫除萃取溶劑，即得(3R, 4R) tV-PG-4-甲基-3-硝基-3，4- 二氫吡啶粗產物；若體系中加有極性有機溶劑，中和後先脫除極性有機溶劑然後再萃取；中和用鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀；萃取溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯。
7.如權利要求6所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，利用硫酸鈉或硫酸鎂對萃取液進行乾燥。
8.如權利要求I或2或3或4或5或7所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟2)的具體操作為將重量比為1:1(Γ500的催化劑和(3R，4R) tV-PG-4-甲基_3_硝基-3，4-二氫吡啶加入極性有機溶劑中，通入氫氣，氫氣壓力為O. Γ2. 0MPa，15飛(TC下反應O. 5飛小時，反應結束後濾除催化劑，脫除溶劑即得(3R，4R) tV-PG-3-氨基_4_甲基哌啶；所述催化劑為5%鈀碳、10%鈀碳、10%鉬碳或Ranny-Ni0
9.如權利要求8所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，步驟2)所用極性有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙酸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺或二甲基亞碸。
10.如權利要求I或2或3或4或5或7或9所述合成(3R，4R)tV-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特徵在於，所述氨基保護基選自叔丁氧羰基或苄氧羰基。
全文摘要
(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶，結構式為，其中PG為氨基保護基，其合成步驟包括1)環合將2-丁烯醛、N-PG-2-硝基乙胺、催化劑和有機酸投入反應介質中於-10~50℃反應0.5~8小時；反應結束後向體系加酸脫水，10~50℃下繼續反應1~5小時，得到(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氫吡啶；所述催化劑的結構為；2)催化加氫還原(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氫吡啶，得到(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；3)(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶經甲基化反應生成目標產物。
文檔編號C07D211/56GK103254121SQ20131011973
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月8日 優先權日2013年4月8日
發明者劉金強, 吉保明 申請人:洛陽師範學院