3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物亞碸選擇性還原的方法

2023-05-30 03:59:06 1

專利名稱：3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物亞碸選擇性還原的方法
技術領域：
本發明涉及一種3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物亞碸選擇性還原的方法，更具體地說，涉及一種3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物以及3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物的亞碸選擇性還原方法。
在頭孢烯衍生物化學特別是頭孢菌素化學中的亞碸具有重要作用，如在「Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics」Ed.Morin Academic Press N.Y.1982中證明的那樣。
但是，亞碸的重要性是由於成品β-內醯胺抗菌素生產中中間化合物重要性的緣故，其中亞碸轉化成硫化物所以很顯然，提供一種在上述類型化合物中僅使亞碸官能性選擇性還原的方法是重要的。
用於亞碸還原成硫化物的幾種通用方法是已知的，它們使用了許多種試劑〔Org.Prep.Proced.Int.9，63-83(1977)；KozukaChem.Ind.，277(1973)；Synthesis，138(1978)；J.Org.Chem.，48，3667(1983)；J.Chem.Soc.C.2424(1969)；Synthesis，385(1975)；Chem.Ind.，277(1973)；Synthesis，141(1981)；J.Org.Chem.，43，4503(1978)〕。
對於頭孢烯衍生物中亞碸基還原來說，只報導了很少數目的試劑，在實踐中只有DMF中的PCl3〔「Cephalosporins and Penr-cillinsChemistry and Biology」(ed.Flynn)，183-254，AcademicPress，New York；J.Org.chem.35，2430(1970)；Canadian Patent-1099256〕或還原劑中的乙醯氯〔J.Org.Chem.35，2430(1970)〕。
在DMF中的PCl2甚至在工業領域中也廣泛應用，特別是因為這樣的物質費用低。但是，這一方法的缺點是有副反應，即要還原的物質被氯化。
在Chemical Abstracts，Vol.85，no.15，11 October 1976；ab-slract no.108653j，page 464，colam R中，描述了一種方法，用這一方法可僅使3位有甲基取代基的頭孢烯化合物1位上的氧化的硫原子還原。
以後，U.S-A-4137407公開了一種類似的方法，用這一方法可還原3位有羥基和甲基的頭孢烷化合物1位上氧化的硫原子(得到相應的硫化物)。但是，在這樣的還原的同時，還有羥基從3位放出從而頭孢烷環轉化成相應的頭孢烯環。
所以，上述方法表明，當亞碸還原時，3位的羥基也被除去(US-A-4137407)，同時環結構發生變化；如果在頭孢烯環的3位有甲基取代基，可在環結構不變化的情況下使1位上氧化的硫原子還原(Chemical Abstracts)。
上面所說的得到EP-A-137534中公開的內容所證實，在那裡實際上對頭孢烯環1位上氧化的硫原子相同的還原方法被公開，因該法對大量的頭孢烯化合物能有效地進行。但是，在這些化合物中環的3位上決不能僅有羥基。
根據本發明，現已令人吃驚地發現，有可能選擇性還原3位只有羥基的頭孢烯化合物的1位的氧化的硫原子以及3位只有未取代的亞甲基的頭孢烷化合物的1位的氧化的硫原子，而不使這些的化合物中發生任何其他的變化。
通過這樣一種方法來實現這一目的和其他一些目的，其特徵在於，在質子受體和基本上無水的溶劑存在下，在-65～+50℃之間用氯化劑處理3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物和相應的3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物，質子受體和溶劑對氯化劑基本上是惰性的，它們的化學計量在1-5當量範圍內，頭孢烯和頭孢烷亞碸在溶劑中的濃度在5-20％(重/體)範圍內，得到相應的頭孢烯硫化物和頭孢烷硫化物。
令人吃驚地發現，相對於頭孢菌素底物中存在的其他官能基(如醯胺基、酯基、共軛或不共軛雙鍵、芳族或脂族硝基、甚至烯醇形式的酮基)來說，這一亞碸基還原可很有選擇性的進行，還發現在亞碸還原成硫化物的過程中，酮或烯醇官能性不相互作用。
作為氯化劑，可適合使用PCl3、PCl5、COCl2、SO2Cl2和SOCl2。
作為對氯化劑惰性的質子受體，可使用有機鹼如叔胺，芳族和脂族有機鹼如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶(特別是α-甲基吡啶)、二甲吡啶(特別是α-二甲基吡啶)、N-甲基嗎啉、喹啉、quinolidine、N-甲基吡咯烷；烯烴如戊烯、己烯、環辛烯、十一碳烯以及環氧化合物如環氧乙烷和環氧丙烷。
滷化溶劑如二氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、氟利昂、二氯乙烷；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯；芳烴如苯、甲苯、硝基苯以及直鏈的或支鏈的、飽和的或部分不飽和的C5-C10脂族烴適合用作對氯化劑惰性的溶劑。
優選的還原溫度在-10～+30℃之間，而氯化劑和質子受體優選的化學計量在2-3當量之間。
以下實施例不是限制性實施例，而僅是某些頭孢烯亞碸還原法的說明，包括一些方法變型。
在這些實施例中，用Bruker AC 300 MHz得到NMR譜，用FT8101 M Shimazu得到IR譜，用Buchi535得到熔點。用HPLC在270納米監測反應，RPC185m Eudcapped柱。流動相為40％四氫呋喃、60％ 0.01M磷酸鹽緩衝劑。
按文獻〔「Chemistry and Biology of b-Lactam Autibiotics」Vol1，Ed.Morin e Gorman，1982)Academic Press NYHelv.Chim Ac-ta，57，1919-1935(1974)〕製備原料和產物作為參考標準。
實施例1將10克(20毫摩爾)3-羥基-7-苯基乙醯氨基-頭孢菌素酸亞碸、對硝基苄酯完全溶於150毫升無水二氯甲烷(KF＝0.05％)中，冷卻到-10℃，然後加入3.5毫升(40毫摩爾)PCl3和4.0克(40毫摩爾)α甲基吡啶。將混合物在冰浴中攪拌3小時。用300毫升冷水洗滌有機相兩次，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮至殘渣。將殘渣溶解在100毫升乙酸乙酯中，並加熱到40℃，得到結晶產物沉澱。兩小時後，將懸浮液冷卻到室溫，然後過濾。得到7.2克3-羥基-7-苯基乙醯氨基頭孢菌素酸的對硝基苄酯，總產率為73％。HPLC含量為94％，熔點為+203℃。
IR，KBr片(cm-1)3400(醯胺，OH)；3085，1775(β-內醯胺)，1655，1605，1522。
NMR CDCl3(ppm，TMS)11.57(1H，s.，烯醇OH)；8.3/7.39(9H，m芳族)；6.21(1H，d，NH，醯胺)；5.74/5.71(1H，d.d.，7-氫)；5.56/5.08(2H，q.；PNB亞甲基)；5.08/5.07(1H，d.，6-氫)；3.73/3.72(2H，q.，苯基乙醯胺基亞甲基)；3.58/3.30(2H，q.，2-亞甲基)。
實施例2重複實施例1的步驟，但用150毫升甲苯代替二氯甲烷。
反應在室溫下進行。在溶液中產率為63％。
實施例3重複實施例1的步驟，使用9.3克(20毫摩爾)3-亞甲基-7-苯基乙醯氨基-頭孢烷-4-羧酸亞碸、對甲氧基苄酯。粗產物(7克)從甲醇中結晶，從而得到5克相應的硫化物，產率56％，HPLC含量為98％，熔點135℃。
IR，KBr片(cm-1)3308(醯胺)；3030/2836；1770(β-內醯胺)；1724；1659；1612；1516。
NMR CDCl3(ppm，TMS)7.35/6.87(9H，m.，芳族)；6.19(2H，d.，NH，醯胺)；5.66/5.62(1H，d.d.，7-氫)；5.33/5.32(1H，d.；6-氫)；5.18(1H，S.，4-氫)；5.16/5.05(4H，m.，環氧亞甲基+PMB亞甲基)；3.81(3H，s.，甲氧基)；3.61(2H，s.，苯基乙醯胺基亞甲基)；3.60/3.08(2H，q.，2-亞甲基)。
權利要求
1.一種3-羥基頭孢烯和相應的3-亞甲基頭孢烷化合物的亞碸選擇性還原的方法，其特徵在於，3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物以及3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物在質子受體和基本上無水的溶劑存在下在-65～+50℃下用氯化劑處理，質子受體和溶劑對氯化劑基本上是惰性的，氯化劑和質子受體的化學計量在1-5當量範圍內，頭孢烯亞碸和相應的頭孢烷亞碸在溶劑中的濃度在5-20％(重/體)範圍內，得到頭孢烯硫化物和相應的頭孢烷硫化物。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於所述的對氯化劑惰性的質子受體選自有機鹼、叔胺、烯烴、環氧化合物。
3.根據權利要求2的方法，其特徵在於所述的質子受體選自三乙胺、二異丙基乙基銨、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N-甲基-嗎啉、喹啉、guinolidine、N-甲基吡咯烷、戊烯、己烯、環辛烯、十一碳烯、環氧乙烷和環氧丙烷。
4.根據權利要求1-3的方法，其特徵在於，所述的溶劑選自滷代醚、酯和芳烴溶劑。
5.根據權利要求4的方法，其特徵在於，所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、氟利昂、二氯乙烷、乙醚、異丙醚、四氟呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、苯、甲苯、硝基苯、飽和的或部分不飽和C5-C10烴。
6.根據權利要求1-5的方法，其特徵在於，所述的氯化劑選自PCl3、PCl5、COCl2、SO2Cl2、SOCl2。
7.根據權利要求1-6的方法，其特徵在於，還原作用在-10～+30℃範圍內進行。
8.根據權利要求l-7的方法，其特徵在於，氯化劑和質子受體的化學計量在2-3當量範圍內。
全文摘要
通過在溶劑和鹼存在下用氯化劑處理的方法使3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物的頭孢菌素亞碸選擇性還原的方法，溶劑和鹼對氯化劑都是惰性的。
文檔編號C07D501/59GK1141923SQ9610452
公開日1997年2月5日 申請日期1996年4月10日 優先權日1995年4月21日
發明者M·澤諾尼, M·萊昂, G·A·多納得裡 申請人:艾斯·多伯法股份公司