一種全面預防和治療心腦血管疾病複方藥及其應用的製作方法

2023-05-30 08:22:11

專利名稱：一種全面預防和治療心腦血管疾病複方藥及其應用的製作方法
技術領域：
一種全面預防和治療心腦血管疾病複方藥。屬於化學藥物領域。
背景技術：
2005年12月，我們申請了《一種預防和治療心腦血管疾病複方藥及其應用》的發明專利，專利申請號2005102008329。此後，大量新的試驗證據表明糖尿病高危患者及糖耐量異常患者用藥物幹預或用特定的降糖藥物可以推遲糖尿病的發病時間，降低心腦血管疾病的危險性。因此，在2005年發明專利的基礎上，我們增加了降糖藥，使新的複方藥真正做到了全面預防和治療心腦血管疾病。現表述如下1.心腦血管疾病是威脅人類健康的第一殺手。發病率最高，死亡率最高，並且仍然呈日益增長的趨勢。因此尋找新的理想藥物和療法，控制和預防疾病的發展，是當前迫切任務和社會責任。2.女性絕經期前，心腦血管疾病發病率非常低，而絕經期後其發病率和死亡率與男性相同。目前認為可能與女性激素有關。3.大量的動物實驗與臨床觀察表明性激素尤其雌激素可以減輕炎性因子對血管的損傷，保護受損血管和血管內皮細胞，抑制血管平滑肌細胞增生，減緩粥樣斑塊發展；可以通過一氧化氮途徑擴張血管，降低血壓；可以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)；可以降低血液中纖維原激活物；可以增加心肌收縮力，改善心衰心臟的功能和生存率，保護缺血的心肌。此外性激素可以減輕女性更年期症候群的症狀，減少骨質疏鬆，子宮內膜癌，老年認知功能減退，糖尿病的發生等。4.但是性激素也有副作用，如升高甘油三酯，增加血液粘度和血栓形成，尤其是在已經形成血管粥樣斑塊的情況下。因此目前認為性激素尤其雌激素應該在血管受損的早期應用。此外性激素尤其雌激素可以增加乳腺癌的發生。5.植物雌激素可以選擇性的結合雌激素受體，減少雌激素的副作用，如乳腺癌的發生。6.目前大量證據表明隨著高血壓，高血脂，高血糖及代謝綜合症發病率的增加，心腦血管疾病的發病率和死亡率呈相應比例的增加，高血壓，高血脂，高血糖及代謝綜合症是心腦血管疾病的基礎。最新的資料表明心腦血管疾病中70％有糖調節異常，而糖尿病患者中發生心腦血管疾病危險男性是正常人的2-3倍，女性是3-5倍。2003年美國首先提出糖尿病是心腦血管疾病的等危症，引起全世界的關注和贊同。最新的試驗表明糖尿病高危患者及糖耐量異常患者用藥物幹預或用特定的降糖藥物可以推遲糖尿病的發病時間，降低今後心腦血管疾病的危險性。因此降低心腦血管疾病的發病率和死亡率，必須嚴格控制高血壓，高血脂，高血糖及代謝綜合症的發展，但是單一降低血壓或血脂或血糖不能達到最好結果，只有全面控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)才能大幅度減少心腦血管疾病的發生和降低死亡率。7.同樣大量的動物實驗和大規模臨床試驗表明降脂藥物，降壓藥物(β受體阻滯劑，血管緊張素轉氨酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，鈣拮抗劑)，降糖藥，抗凝劑可以減輕炎性因子對血管的損傷，抑制血管平滑肌細胞增生，降低血壓，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)，減緩，穩定和/或逆轉血管粥樣斑塊發展，抑制血小板聚集和血栓形成，減少心腦血管事件的發生等。8.但是降脂藥物，降壓藥物(β受體阻滯劑，血管緊張素轉氨酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，鈣拮抗劑)，降糖藥，抗凝劑也有副作用，如他汀類降脂藥損害肝臟和平滑肌，β受體阻滯劑減慢心率，抑制心肌收縮力，鈣拮抗劑增加心率和交感神經興奮，血管緊張素轉氨酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的使用受腎功能影響，抗凝劑引起出血等。這些副作用多數與劑量有關。

發明內容
1.本發明將性激素類，降脂類，降壓類，降糖藥，抗凝類藥物組合成複方藥，使它們從不同水平，部位，途經，較全面的，最大限度的，協同發揮心腦血管的保護作用，同時減少劑量，最大限度的降低副作用產生。此外該複方藥還可以相互抑制和/或減輕藥物的副作用，如β受體阻滯劑和鈣拮抗劑合用可以穩定心率，抗凝劑可以減少性激素對凝血系統的影響等。是較為優化的理想組合。2.目前尚無理想(即有療效又無副作用)的預防心腦血管疾病的藥物。因為任何單一的藥物都無法勝任防治複雜的心腦血管疾病的任務。不是劑量過大，副作用增加，就是劑量過小，療效降低，難以成為理想藥物。就像治療愛滋病的「雞尾酒」療法一樣，只有聯合用藥才能最大限度的發揮保護心腦血管的作用，同時才能在保證療效的基礎上，最大限度地減少副作用的發生。本複方藥集中了當前最有效的保護心腦血管的藥物，優化組合，最低劑量，最小副作用，是當前較為理想的防治心腦血管疾病的藥物。3.本複方藥在基本組合的基礎上，適當加減，以適合於不同人群。如較低劑量可用於健康人群，高危人群的一級預防，較高劑量可用於心腦血管疾病患者的二級預防，防止心腦血管事件的進一步發生，增加雌激素，孕激素含量可用於絕經期女性，採用植物雌激素可用於成年男性，調節降壓藥物含量以適應不同血壓人群等。
具體實施例方式
實施例1本複方藥由17β雌二醇0.5mg，甲羥孕酮0.3mg，辛伐它汀2.5mg，美託洛爾2.0mg，氨氯地平0.5mg，二甲雙胍200mg，阿斯匹林75mg製成組合製劑，按口服製劑(普通片劑，分散片，薄膜包衣片，舌下片，口腔崩解片，腸溶片，緩釋片，速釋片，控釋片，硬膠囊，腸溶膠囊，緩釋膠囊等)製備工藝程序進行。用於早期絕經期女性。控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)。控制代謝綜合症，監測性激素水平。
實施例2本複方藥由17β雌二醇0.5mg，甲羥孕酮0.3mg，辛伐它T5mg，美託洛爾2.0mg，氨氯地平0.5mg，阿卡波糖20mg，阿斯匹林100mg製成組合製劑，按口服製劑(普通片劑，分散片，薄膜包衣片，舌下片，口腔崩解片，腸溶片，緩釋片，速釋片，控釋片，硬膠囊，腸溶膠囊，緩釋膠囊等)製備工藝程序進行。用於晚期絕經期女性。控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)。控制代謝綜合症，監測性激素水平。
實施例3本複方藥由大豆異黃酮300mg和/或17β雌激素0.05mg，辛伐它汀2.5mg，美託洛爾2.0mg，氨氯地平0.5mg，吡格列酮10mg，阿斯匹林40mg製成組合製劑，按口服製劑(普通片劑，分散片，薄膜包衣片，舌下片，口腔崩解片，腸溶片，緩釋片，速釋片，控釋片，硬膠囊，腸溶膠囊，緩釋膠囊等)製備工藝程序進行。用於成年男性高危人群。控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)。控制代謝綜合症，監測性激素水平。
實施例4本複方藥由大豆異黃酮300mg和/或17β雌激素0.05mg，力平脂50mg，美託洛爾2.0mg，氨氯地平0.5mg，羅格列酮3mg，阿斯匹林40mg製成組合製劑，按口服製劑(普通片劑，分散片，薄膜包衣片，舌下片，口腔崩解片，腸溶片，緩釋片，速釋片，控釋片，硬膠囊，腸溶膠囊，緩釋膠囊等)製備工藝程序進行。用於成年男性高甘油三脂人群。控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)。控制代謝綜合症，監測性激素水平。
實施例5本複方藥由大豆異黃酮300mg和/或17β雌激素0.05mg，辛伐它汀20mg，美託洛爾12.5mg，氨氯地平2.5mg，格列齊特30mg，阿斯匹林80mg製成組合製劑，按口服製劑(普通片劑，分散片，薄膜包衣片，舌下片，口腔崩解片，腸溶片，緩釋片，速釋片，控釋片，硬膠囊，腸溶膠囊，緩釋膠囊等)製備工藝程序進行。用於心腦血管疾病的二級預防。控制血壓，血脂，血糖於理想狀態(血壓115/70mmHg；LDL_C＜2.6mmol/l；HDL_C＞1.0mmol/l；血糖＜6.0mmol/l)。控制代謝綜合症，監測性激素水平。
本發明不限於以上所述的實施例。
權利要求
1.一種全面預防和治療心腦血管疾病複方藥，其特徵為該複方藥包括性激素類，降脂類，降壓類，降糖藥，抗凝類藥物。並根據不同人群，在基本組合的基礎上，按不同種類，劑量，比例和劑型，適當加減配製。
2.根據權利要求1所述的複方藥，應用於更年期女性和成年男性心腦血管疾病一，二級預防和治療，以及其他疾病如更年期症候群，骨質疏鬆，子宮內膜癌，老年認知功能減退，糖尿病，代謝症候群等疾病的防治。
3.根據權利要求1，2所述的複方藥，其中性激素類包括雌激素(雌二醇，17β雌二醇，苯甲酸雌二醇，戊酸雌二醇，環戊丙酸雌二醇，妊馬雌酮，炔雌醇，尼爾雌醇，己烯雌醇，氯烯雌醚，雌三醇等)，孕激素(孕酮，甲羥孕酮，甲地孕酮，氯地孕酮，羥孕酮，炔諾酮，炔諾孕酮，孕三烯酮等)，男性雄激素(丙酸睪酮，甲睪酮，苯丙酸諾龍，達那唑等)，植物雌激素(大豆異黃酮，大豆甙等)。其中雌二醇劑量從0.1-50mg；17β雌二醇劑量從0.1-50mg；苯甲酸雌二醇劑量從0.1-50mg；戊酸雌二醇劑量從0.1-50mg；環戊丙酸雌二醇劑量從0.1-50mg；妊馬雌酮劑量從0.05-50mg；炔雌醇劑量從0.1-1000ug；尼爾雌醇劑量從0.1-50mg；己烯雌醇劑量從0.1-50mg；氯烯雌醚劑量從0.1-50mg；雌三醇劑量從0.1-100mg；孕酮劑量從0.1-100mg；甲羥孕酮劑量從0.1-1000mg；甲地孕酮劑量從0.1-50mg；氯地孕酮劑量從0.01-50mg；羥孕酮劑量從0.1-1000mg；炔諾酮劑量從0.05-100mg；炔諾孕酮劑量從0.1-100mg；孕三烯酮劑量從0.1-50mg；丙酸睪酮劑量從0.5-500mg；甲睪酮劑量從0.1-100mg；苯丙酸諾龍劑量從0.1-200mg；達那唑劑量從1-1000mg；大豆異黃酮劑量從0.1-1000mg；大豆甙劑量從0.1-1000mg等。並根據不同人群，按不同劑量，比例，單獨和/或聯合配製。
4.根據權利要求1，2所述的複方藥，其中降脂類包括他汀類藥(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，阿託伐他汀，氟伐他汀，西伐他汀等)，貝特類藥(非諾貝特，吉非貝齊，苯扎貝特，氯貝特，阿西莫司，普羅布考，力平脂等)，植物類(紅曲等)。其中洛伐他汀劑量從0.1-200mg；辛伐他汀從0.1-200mg；普伐他汀劑量從0.1-200mg；阿託伐他汀劑量從0.1-200mg；氟伐他汀劑量從0.1-200mg；西伐他汀劑量從0.1-200mg；非諾貝特劑量從1-2000mg；吉非貝齊劑量從1-2000mg；苯扎貝特劑量從1-2000mg；氯貝特劑量從1-2000mg；阿西莫司劑量從1-2000mg；普羅布考劑量從1-2000mg；力平脂劑量從1-500mg；紅曲劑量從1-3000mg。並根據不同人群，按不同劑量，比例，單獨和/或聯合配製。
5.根據權利要求1，2所述的複方藥，其中降壓類包括β受體阻滯劑(美託洛爾，比索洛爾，阿替洛爾，普萘洛爾，卡維地洛，噻嗎心安，拉貝洛爾、地來洛爾、塞利洛爾、氨磺洛爾、阿爾馬爾等)，鈣拮抗劑(硝苯地平，氨氯地平，地爾硫，非洛地平，依拉地平，尼卡地平，米伯付地平，維拉帕米，尼索地平，拉西地平等)，血管緊張素受體阻滯劑(氯沙坦，纈沙坦，依貝沙坦，坎地沙坦，依普沙坦，他索沙坦，替米沙坦等)。血管緊張素轉氨酶抑制劑(卡託普利，依那普利，苯那普利，賴諾普利，雷米普利，福辛普利，西拉普利，培哚普利，喹那普利，群多普利，地拉普利，咪噠普利等)。其中美託洛爾劑量從0.1-500mg；比索洛爾劑量從0.1-100mg；阿替洛爾劑量從0.1-100mg；普萘洛爾劑量從0.1-100mg；卡維地洛劑量從0.1-100mg；噻嗎心安劑量從0.1-100mg；拉貝洛爾劑量從0.1-100mg；地來洛爾劑量從0.1-100mg；塞利洛爾劑量從0.1-100mg；氨磺洛爾劑量從0.1-100mg；阿爾馬爾劑量從0.1-100mg；硝苯地平劑量從0.1-200mg；氨氯地平劑量從0.1-100mg；地爾硫劑量從0.1-200mg；非洛地平劑量從0.1-100mg；依拉地平劑量從0.1-100mg；尼群地平劑量從0.1-200mg；尼卡地平劑量從0.1-200mg；尼索地平劑量從0.1-200mg；米伯付地平劑量從0.1-100mg；維拉帕米劑量從0.1-200mg；拉西地平劑量從0.1-100mg；卡託普利劑量從0.1-200mg；依那普利劑量從0.1-100mg；苯那普利劑量從0.1-100mg；賴諾普利劑量從0.1-100mg；雷米普利劑量從0.1-100mg；福辛普利劑量從0.1-100mg；西拉普利劑量從0.1-100mg；培哚普利劑量從0.1-100mg；喹那普利劑量從0.1-100mg；群多普利劑量從0.1-100mg；地拉普利劑量從0.1-100mg；咪噠普利劑量從0.1-100mg等。並根據不同人群，按不同劑量，比例，單獨和/或聯合配製。
6.根據權利要求1，2所述的複方藥，其中降糖藥包括磺醯脲類(格列齊特，格列美脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列本脲，醋磺己脲，甲苯磺丁脲)，格列奈類(瑞格列奈，那格列奈)，α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖)，雙胍類(二甲雙胍)，格列酮類(吡格列酮，羅格列酮)。其中格列齊特劑量從5-200mg，格列美脲劑量從0.2-6mg，格列吡嗪劑量從0.5-30mg，格列喹酮劑量從3-120mg，格列本脲劑量從0.3-15mg，醋磺己脲劑量從100-1500mg，甲苯磺丁脲劑量從50-3000mg，瑞格列奈劑量從0.1-16mg，那格列奈劑量從20-1000mg，阿卡波糖劑量從5-200mg，米格列醇劑量從5-100mg，伏格列波糖劑量從0.04-3mg，二甲雙胍劑量從50-3000mg，吡格列酮劑量從3-30mg，羅格列酮劑量從1-8mg等。並根據不同人群，按不同劑量，比例，單獨和/或聯合配製。
7.根據權利要求1，2所述的複方藥，其中抗凝劑包括阿斯匹林，華法令等。其中阿斯匹林劑量從10-500mg。華法令從0.1-10mg。並根據不同人群，按不同劑量，比例，單獨和/或聯合配製。
8.根據權利要求1，2所述的複方藥，其特徵在於取主藥與填充劑，崩解劑，表面活性劑，助溶劑，粘合劑混合，加溼潤劑制軟材，制粒，乾燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，製成口服普通片，將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進一步製成薄膜衣片或腸溶片；取主藥與填充劑，粘合劑混合，加溼潤劑制軟材，制粒，乾燥，整粒，加入矯味劑，潤滑劑，壓片，製成舌下片。取主藥與填充劑，崩解劑，助崩劑，表面活性劑，表面活性劑混合，加入矯味劑，潤滑劑，壓片，製成分散片，口腔崩解片；取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加溼潤劑制軟材，制粒，乾燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，製成緩釋片，速釋片，控釋片。
9.根據權利要求1，2所述的複方藥，其特徵在於取主藥與填充劑，崩解劑，表面活性劑，助溶劑，粘合劑混合，加溼潤劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，製成硬膠囊劑，將製備的膠囊用包衣腸溶材料處理，可進一步製成腸溶膠囊；取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料製成一種或多種緩釋和/或速釋和/或控釋小丸，單獨填充或混合後填充空心膠囊，製成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
10.根據權利要求1，2所述的複方藥的輔料有填充劑，粘合劑，表面活性劑，溼潤劑，潤溼劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤滑劑，矯味劑，吸附劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，緩釋材料，速釋材料，控釋材料等。其中填充劑包括但不限於乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，硫酸鈣，葡萄糖酸鈣，磷酸氫鈣，碳酸鈣，澱粉，羧甲基澱粉，預膠化澱粉，微晶纖維素等。粘合劑包括但不限於澱粉，預膠化澱粉，明膠，糊精，麥芽糖糊精，蔗糖，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，各種粘度甲基纖維素，低粘度羧甲基纖維素，各種粘度乙基纖維素，各種粘度聚乙烯醇，聚乙二醇6000，5MPAS以下羥丙基甲基纖維素等。崩解劑包括但不限於澱粉，預膠化澱粉，微晶纖維素，海藻酸，純木質纖維素，羧甲基澱粉鈉，瓜耳樹膠，交聯聚乙烯吡咯烷酮，離子交換樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，滑石粉，單硬脂酸甘油酯，聚乙二醇6000，聚乙二醇8000，苯甲酸鈉，己二酸，富馬酸，硼酸，氯化鈉，三醋酸甘油酯，聚氧乙烯單硬脂酸酯，單月桂蔗糖酸酯，氯化鈉，月桂醇硫酸鈉，月桂醇硫酸鎂等；表面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉，冶洛沙姆，吐溫80，溴化十六烷三甲胺，月桂醇硫酸鈉，硬脂醇璜酸鈉，聚氧乙烯高級脂肪醇，蔗糖脂，山梨醇脂肪脂，大豆磷脂等；矯味劑包括但不限於甜菊素，果糖，葡萄糖，果葡糖漿，蜂蜜，阿斯巴坦，蛋白糖，木糖醇，甘露醇香精，橘子香精，薄荷香精，茴香，香蘭素，檸檬香精，櫻桃香精，玫瑰香精等。包衣材料包括但不限於纖維素及其衍生物類，丙烯酸樹脂類，乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限於明膠，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，聚乙烯醇，聚丙烯酸，羥乙基纖維素，聚乳酸，乙基纖維素，聚乙烯，聚醯胺，硬脂酸，硝酸纖維素，硬脂酸甘油酯，蟲膠，苯二甲酸醋酸纖維素；緩釋，速釋，控釋骨架材料包括但不限於巴西棕櫚臘，氫化蓖麻油，蓖麻臘，氫化蓖麻臘，氫化大豆磷脂，蟲膠，明膠，海藻酸鈉，甲殼胺，支鏈澱粉，瓊脂，角叉菜膠，瓜耳膠，纖維素衍生物，丙烯酸樹脂類，聚乙烯類，高分子材料等。
全文摘要
一種全面預防和治療心腦血管疾病複方藥。屬於化學藥物領域。其特徵為該複方藥包括性激素類，降脂類，降壓類，降糖類，抗凝類藥物，並根據不同人群，在基本組合的基礎上，按不同種類，劑量，比例和劑型，適當加減配製。該複方藥具有協同增強藥效作用，同時最大限度降低副作用發生。使用方便。該複方藥應用於更年期女性和成年男性心腦血管疾病一，二級預防和治療，以及其他疾病如更年期症候群，骨質疏鬆，子宮內膜癌，老年認知功能減退，糖尿病，代謝症候群等疾病的防治。
文檔編號A61K47/44GK101024082SQ200710200408
公開日2007年8月29日 申請日期2007年4月6日 優先權日2007年4月6日
發明者吳立群 申請人:張士東