採用超臨界co的製作方法

2023-05-30 08:58:16 3

專利名稱：採用超臨界co的製作方法
技術領域：
本發明涉及超臨界CO2萃取的川芎油的用途，尤其是涉及其在製藥領域中的應用。
背景技術：
血管性頭痛包括偏頭痛，簇集性頭痛和非偏頭痛性血管性頭痛，是臨床十分常見的頭痛病。
近年來，世界上許多發達國家按HIS(國際頭痛協會)標準，對血管性頭痛進行了大規模流行病學調查，以了解該病對公眾健康、個體及社會的影響，同時發現高危人群，對今後進行治療及公眾健康提供線索。調查結果顯示血管性頭痛是一常見高發病。在西方國家，其患病率為女性10～18％，男性4～6％(如美國女性17.6％，男性6％；法國女性11.9％，男性4％)且與年齡、性別、社會經濟狀況有關女性較男性多，年輕人多見，患病率從12歲開始上升，直到40歲以後逐漸下降。
我國血管性頭痛患病率約為985.2/10萬，男女之比為1∶4，25～29歲患病率最高(1927.4/10萬)，10歲以下最低，內陸高原為我國高患病地帶，中南沿海最低。據統計成人約1/8患有血管性頭痛，全世界僅發達國家血管性頭痛病人達1.2億(發作次數14億次)，其中至少有30％的患者就診。國際疾病控制中心最近的報導表明血管性頭痛患病率有上升趨。血管性頭痛已逐漸成為一社會問題，據美國血管性頭痛研究估計，在美國公民中，嚴重的血管性頭痛患者有23,000,000，其中85％的女性患者及82％的男性患者伴有與頭痛相關的功能殘障，其中約1/3有嚴重障礙或需臥床休息，除了功能障礙，更多的患者由於深知發作可能導致的家庭及社會負擔而終日惶恐不安。血管性頭痛除了給個人帶來諸多痛苦，對社會更有嚴重影響，在美國，因為血管性頭痛致誤工，誤學而損失超過1億美元/年。由於血管性頭痛的高發性及嚴重性，在國外，已將其視為一嚴重的公共健康問題。
血管性頭痛的發病機迄今理尚不清楚，可能與遺傳、內分泌、血管因素、神經遞質、免疫因素有關。目前，西醫對本病的治療方法一般是(一)預防性治療①採用非藥物治療；如避免接觸誘發因素，糾正飲食習慣，改善睡眠等，療效僅為30％左右。②藥物治療常用的有鈣通道拮抗劑(如西比靈、尼莫通等)，β受體阻滯劑(如心得安等)，組胺受體拮抗劑(如苯噻啶、甲基麥角醯胺等)，但療效不甚理想，僅50～70％有效，而且很多病人發作間歇期較長，長期用藥預防，不良反應較多。如苯噻啶可引起嗜睡、乏力、體重增加，甲基麥角醯胺引起腹膜後及肺的纖維化等。(二)發作期治療針對病人於發作時出現的主要症狀如頭痛、噁心、嘔吐、而採用鎮靜劑、止吐劑及止痛藥，常用藥如安定、麥角胺、阿司匹林。上述治療雖然對本病有一定幫助，但由於血管性頭痛病人本身有消化功能障礙，上述治療藥物需經胃腸道吸收，這樣一方面藥物吸收不好，而且大多數藥物還會加重腸胃功能障礙，如麥角胺可致噁心嘔吐、四肢麻木疼痛、胸悶腹痛，且禁忌者頗多。阿斯匹林可致胃痛，嘔吐及消化道出血。另一方面，長期服用鎮靜劑藥和止痛藥往往造成心理依賴，易形成藥癮。
中醫認為本病主要由於肝、心、腎功能失調，加之風、瘀、痰、火阻絡所致。治療時應辯明病因，因症施治。實踐證明中藥治療本病安全而有效，在較長的緩解期進行預防性治療，較少不良反應，能明顯減輕發作程度。在急性發作期亦能有效控制發作，有標本兼顧的優點。而且中藥價格亦較低，如1990年在荷蘭首先上市的治療本病的新藥舒馬曲坦(Sumatuiptan)其100mg的片劑每片售價為14美元。可見研究治療血管性頭痛的新中藥十分必要。
目前可用於本病的中成藥雖有太極通天口服液、鎮腦寧膠囊、正天丸(中西藥複方製劑)、大川芎口服液(顆粒)、天舒膠囊、複方羊角膠囊、養血清腦顆粒、暈痛定片等。但由於本病的證型較多，有的專屬性不強；更由於上述品種尚不能形成在國際市場上有競爭力的產品。所以更需要研製有效成份清楚、符合國際市場要求的治療血管性頭痛的中成藥。
川芎是傘形科多年生草本植物川芎的乾燥根莖，是著名的川產藥材，為我國最常用的傳統中藥之一，它是中醫處方和中成藥中最常用的、出口量大的大宗藥材。我國古代文獻記載，川芎單方對偏頭痛療效較好，中醫學認為本病主要由於肝、心、腎功能失調，加之風、瘀、痰、火阻絡所致，治療時應辨明病因，因證施治，因而用藥大多都使用川芎複方。據臨床報導以川芎注射液治療及預防偏頭痛病例67例，顯效25例，有效37例，無效5例。每次肌肉注射2mL(相當生藥2g)每日一次，10次為1療程。對其中36例病人觀察了用藥前後的腦血流圖的動態，發現該藥注射液對腦血管無明顯擴張作用。採用川芎複方治療偏頭痛，對照組50例，口服苯噻啶，尼莫地平，兩組經2-3個療程治療。結果治療組50例有效率82％，對照組有效率為60％。臨床實例表明，無論是川芎單方還是川芎複方對偏頭痛病治療雖然有效，但治癒率未達到滿意的程度，特別是川芎複方都是因人而異，因症施治，將其作為一種中成藥工業化生產使用，並不現實。
川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成份的部位。由於提取方法不同，其所含有效活性成份也不同。一般採用傳統的水蒸汽蒸餾法，提取率也較低。近年來出現了超臨界CO2萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成份及有效部位提取率，即藁本內脂提取率，總內酯提取率均遠遠高於水蒸汽蒸餾法。且具有提取時間短、操作簡單、溫度低、提取物中無溶媒殘留、對環境汙染小等優點，已受到人們的關注，其萃取結果也因萃取條件如藥材粒度、萃取溫度、萃取壓力、CO2流量及萃取時間等因素不同而有差異。分析測定表明用超臨界CO2萃取法提取的川芎油其主要成份是藁本內酯，(ligustilide，58.％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide 5.29％)和香檜烯(sabinene，6.08％)，及其它成份等幾十種組份。藁本內酯及總內脂是其主要有效成份及有效提取部位，在工業製備中成藥中具有理想的應用前景。

發明內容
本發明目的在於提供一種採用超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的新應用，本發明對中藥川芎發揮了新醫療用途，開拓了一個新應用領域，採用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、製成中成藥成本低，出口利潤高，並可製成各種劑型，滿足臨床需要。
本發明的具體技術方案如下本發明的特徵在於超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中以單味或者複方方式應用，包括川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荊芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍細辛、或川芎配伍防風、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荊子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹參、或川芎配伍三七、或川芎配伍當歸、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸棗仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍蒼朮、或川芎配伍冰片，以及川芎茶調散、清眩丸、生化湯、四物湯等複方的各種製劑。
本發明所述的川芎油的製備方法如下取川芎藥材幹燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或將分離釜I或分離釜II中的萃取物合併，置揮髮油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮痛、鎮靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在製備治療血管神經性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。血管神經性頭痛即包括中醫中所述的偏頭痛、瘀血、風寒、風溼、肝陽型頭痛等。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、鎮痛、降血壓等藥效作用而作為在製備治療冠心病、心絞痛、心律失常、高血壓等疾病的藥中的應用。心絞痛即包括中醫所述的胸痺。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮靜、催眠等藥效作用而作為在製備治療失眠症的藥中的應用。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其解熱等藥效作用而作為在製備治療感冒發熱病症的藥中的應用。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤等藥效作用而作為在製備治療婦女痛經、產後腹痛、胃脘痛、腫瘤等疾病的藥中的應用。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經口服或皮膚或黏膜或直腸方式給藥。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油還可根據臨床需要分別與當歸油、或白芷油，或冰片製成成藥。
本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
本發明的優點在於1、本發明對中藥川芎發揮了新醫療用途，開拓了一個新應用領域。
2、本發明超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，預示有很好的藥用前景。
3、本發明超臨界CO2萃取的川芎油，其川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、製成中成藥成本低，出口利潤高，並製成各種劑型，滿足臨床需要。
4、本發明超臨界CO2萃取的川芎油，在製藥中以單味或者複方使用。
具體實施例方式本發明所述超臨界CO2萃取的川芎油按照國家藥品監督管理局《中藥新藥研究的技術要求》對川芎油進行了藥效學試驗，其結果如下A、川芎油能夠明顯提高熱輻射家兔頭痛動物模型的痛閾值，降低硝酸甘油型大鼠頭痛動物模型c-fos、c-jun基因表達的陽性細胞數，升高硝酸甘油型頭痛大鼠外周血CGRP的含量，降硝酸甘油型頭痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明顯地治療頭痛的作用。
B、川芎油能夠延長冰醋酸所致小鼠扭體反應的潛伏期，減少扭體反應的次數，提高小鼠對熱板刺激的痛閾值。具有鎮痛作用。
C、川芎油能夠減少小鼠的自主活動次數，延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，增加小鼠戊巴比妥鈉閾下睡眠的動物數。具有鎮靜催眠作用。
D、川芎油能夠降低大鼠血瘀動物模型的血漿粘度，減少犬腦局灶性缺血動物模型腦缺血的面積，改善腦局部血液循環，具有活血化瘀作用。
E、川芎油對內毒素所致家兔體溫升高有顯著的降低作用，且有一定的量效作用趨勢，其高、中劑量組起效時間與安痛定相似。
F、川芎油對啤酒酵母發熱大鼠具有明顯解熱作用，且有一定的量效作用趨勢，高劑量組起效時間與安痛定相似。
按照國家藥品監督管理局《中藥新藥研究的技術要求》及衛生部《中藥新藥毒理學研究指南》的技術要求，對川芎油進行了大鼠長期毒性試驗和Bealge犬長期毒性試驗，結果如下1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/kg.d-1、0.225ml/kg.d-1、0.075ml/kg.d-1，連續13周；動物外觀狀態正常，攝食正常，體重逐周增加，血液學指標、血液生化學指標、系統屍解和主要臟器病理組織學檢查，未見有意義的毒副改變。可逆性觀察，未見異常。
2、Bealge犬灌胃川芎油0.3ml/kg.d-1、0.15ml/kg.d-1、0.05ml/kg.d-1，連續13周；除高劑量組個別犬嘔吐、厭食、體重增加幅度較小外，其它動物一般狀態正常，體重增加，小便常規，外周血相、骨髓相、血液生化指標，心電圖、系統屍解及組織病理學觀察，未見明顯異常。可逆性觀察，未見異常。川芎油長期毒性試驗表明除過量對犬胃有刺激外，無明顯毒性。
實施例1川芎油軟膠囊新藥功效鎮痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤。
適應病症治療婦女痛經、產後腹痛、胃脘痛、腫瘤。
適用量300-1500毫克。
採用單味製成。取川芎藥材幹燥，粉碎、過8目篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫46℃，萃取壓力25Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為20kg/hr，經過分離釜萃取100分鐘，分別將收集的萃取物合併、置揮髮油分離器中、室溫下靜置5小時，離心分離油層(2000轉/分鐘)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存；其中分離釜I壓力為25Mpa、溫度30℃，分離釜II壓力為10Mpa、溫度20℃。
經過臨床觀察，療程為3-7天，療效顯著。
實施例2川芎油片劑新藥功效鎮靜、催眠適用量治療失眠症採適應病症300-1500毫克。
用複方製成。選超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例製成。
實施例3川芎油栓劑新藥功效解熱；適應病症治療感冒發熱病症適用量300-1500毫克。
採用複方製成。選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例製成。
實施例4川芎配伍葛根生化湯適用量300-1500毫克。
採用複方製成。選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例製成。
實施例5川芎配伍荊芥複方製劑採適應病症300-1500毫克。
用複方製成。選超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例製成。
本發明還可選超臨界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1-20的比例製成複方成藥。
本發明對中藥川芎發揮了新醫療用途，開拓了一個新應用領域，採用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、廉、萃取工藝簡單、製成中成藥成本低，出口利潤高，並製成各種劑型，滿足臨床需要。
權利要求
1.採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中以單味或者複方方式應用，包括川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荊芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍細辛、或川芎配伍防風、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荊子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹參、或川芎配伍三七、或川芎配伍當歸、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸棗仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍蒼朮、或川芎配伍冰片，以及川芎茶調散、清眩丸、生化湯、四物湯等複方的各種製劑。
2.根據權利要求1所述的本發明所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述的川芎油的製備方法如下取川芎藥材幹燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或將分離釜I或分離釜II中的萃取物合併，置揮髮油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存。
3.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮痛、鎮靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在製備治療血管神經性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。
4.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以其擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、鎮痛、降血壓等藥效作用而作為在製備治療冠心病、心絞痛、心律失常、高血壓等疾病的藥中的應用。
5.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮靜、催眠等藥效作用而作為在製備治療失眠症的藥中的應用。
6.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以其解熱等藥效作用而作為在製備治療感冒發熱病症的藥中的應用。
7.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤等藥效作用而作為在製備治療婦女痛經、產後腹痛、胃脘痛、腫瘤等疾病的藥中的應用。
8.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散劑、或顆粒劑、或口服液狀態，經口服或皮膚或黏膜或直腸方式給藥。
9.根據權利要求1或2所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
10.根據權利要求1所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於採取超臨界CO2萃取的川芎油與當歸油按照1∶0.1-30的比例製成成藥。
11.根據權利要求1所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於採取超臨界CO2萃取的川芎油與白芷油按照1∶0.1-20的比例製成成藥。
12.根據權利要求1所述的採取超臨界CO2萃取的川芎油在製藥中的應用，其特徵在於採取超臨界CO2萃取的川芎油與冰片按照1∶1-500的比例製成成藥。
全文摘要
本發明公開了一種採用超臨界CO
文檔編號A61P1/04GK1565601SQ03148158
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月4日 優先權日2003年7月4日
發明者王嵐, 劉傳捷, 胡坦蓮 申請人:成都永澤藥物研究開發有限責任公司