通過奧利萬星給藥抑制艱難梭菌的方法
2023-05-30 09:10:11 2
專利名稱：通過奧利萬星給藥抑制艱難梭菌的方法
通過奧利萬星給藥抑制艱難梭菌的方法本發明的背景艱難梭菌(Clostridium difficile)感染已成為一個重大的醫療問題。它是導致老年住院患者死亡的主要原因，而且幾乎僅與抗菌劑治療相關。艱難梭菌感染(CDI)會造成從輕度的抗生素相關腹瀉/結腸炎到致命的假膜性結腸炎等諸多後果(Borriello， S. P. 1998. JAntimicrob Chemother. 41 (Suppl. C)，13-19)。在過去的二十年中，CDI 治療策略幾乎沒有變化治療CDI的最常用方法是口服甲硝唑(每天3次或4次，每次 250 至 500mg)或萬古黴素(每天 4 次，每次 125mg) (Wilcox, Μ. H. 1998. J Antimicrob Chemother. 41 (Suppl. C) ,41-46 ；另請參閱網站 postgradmed. com/issues/2002/ll_02/ joyce3. htm)。艱難梭菌通過孢子生殖形成細菌孢子，後者具有耐高溫、輻射、化學品腐蝕和乾燥及存活時間長的特點(Aronson, A. I，Fitz-James, P. 1976. Bacteriol Rev. 40，360-402)。 人們知道，艱難梭菌孢子可在醫院環境中存活，並起到促進微生物傳播的作用。此外，抗菌劑治療(包括甲硝唑(MET)和萬古黴素(VAN)治療)對艱難梭菌孢子無效，而且艱難梭菌孢子可能與治療初發⑶I所用抗生素停用後的⑶I復發有關(Walters，B. Α. 1983. Gut. 24， 206-212)。但很少有研究評價抗菌劑對艱難梭菌孢子的抑菌活性，而且亟需可用於殺滅或抑制艱難梭菌孢子萌發的治療措施。本發明的簡短概述如本文所述，已發現糖肽類抗生素奧利萬星(oritavancin)(醫療行業使用的名稱，本文中是指Ndisagg-(4-(4-氯苯基)苯基)A82846B和LY333328)對艱難梭菌營養體型與艱難梭菌孢子均呈現顯著的抑菌活性。本文所述的實驗結果顯示，奧利萬星(或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物)等糖肽類抗生素可以有效地治療、預防性治療/或防止動物(包括人)所患的艱難梭菌所致疾病。抑制艱難梭菌生長本發明總體上旨在提供抑制體外、體內和/或離體艱難梭菌生長的方法，包括使艱難梭菌與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌生長的量)。艱難梭菌可通過營養體型或孢子或兩者混合的形式存在。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌活化的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子活化的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子萌發的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子萌發的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。
本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子過度生長的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子過度生長的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌營養體型生長的方法，包括使艱難梭菌營養體型與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌營養體型的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子形成的方法，包括使艱難梭菌營養體型與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子形成的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。 優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。治療艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素。優選的艱難梭菌存在形式為營養體型或孢子或兩者混合。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子活化。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子萌發。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子過度生長。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌營養體型生長。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子形成。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。防止艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供防止艱難梭菌感染的方法，包括給予可能感染艱難梭菌的受試對象糖肽類抗生素(使用足以防止艱難梭菌感染的量)。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。預防性治療艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供預防性治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象糖肽類抗生素(使用足以實現艱難梭菌感染預防性治療的量)。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明涉及糖肽類抗生素、優選的奧利萬星或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物，而它們在治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染方面作為一種醫療手段。本發明還包括將糖肽類抗生素用於治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染的藥劑的生產中。上述優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明包括含有藥物組合物或本發明所涉及糖肽類抗生素的藥盒，還包括在治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染中使用的相關說明書(存放於適當容器內)。圖示的簡要描述
圖1顯示用於測定MIC(最低抑菌濃度)的螺旋梯度終點分析的示意圖。圖2顯示通過螺旋梯度終點分析確定的用於艱難梭菌營養體型培養物(V)和孢子 (SP)的奧利萬星(ORI)MIC幾何平均值(士SE)。圖3顯示艱難梭菌孢子在體內環境下接觸一定濃度的甲硝唑(MET)、萬古黴素 (VAN)、0RI、去離子水(C)或吐溫80(P-80)並持續1或30分鐘後的回收百分率(在一定範圍內變化)。圖4顯示相差顯微鏡檢查(放大100倍)下觀察到的艱難梭菌a)顯露期孢子、b) 隱蔽期孢子、c)過度生長孢子和d)營養體型。圖5顯示艱難梭菌PCR核糖體分型027顯露期(PB)孢子、隱蔽期(PD)孢子和營養體型(V)接觸10mg/L奧利萬星(ORI)及不接觸抗菌劑(C)後的回收百分率(在一定範圍內變化)。圖6顯示艱難梭菌孢子接觸甲硝唑(MET)、萬古黴素(VAN)或奧利萬星(ORI)並持續很短時間(1分鐘；淺灰色)或30分鐘(30分鐘；深灰色)後的回收百分率與僅接觸水 (C)或接觸水和吐溫80 (P80)的對照組的回收百分率。三種艱難梭菌孢子毒株已經過試驗 (PCR核糖體分型001、106和027)。添加反應液後，已將稀釋劑加入過濾杯。
圖7顯示艱難梭菌孢子接觸甲硝唑(MET)、萬古黴素(VAN)或奧利萬星(ORI)並持續很短時間(1分鐘；淺灰色)或30分鐘(30分鐘；深灰色)後的回收百分率與僅接觸水 (C)或接觸水和吐溫80 (P80)的對照組的回收百分率。三種艱難梭菌孢子毒株已經過試驗 (PCR核糖體分型001、106和027)。添加反應液前，已將稀釋劑加入過濾杯。圖8顯示包含(a)奧利萬星和(b)萬古黴素腸道模型的3號培養皿內可培養腸道固有菌群的活菌計數(IogiciCfuAiL)平均值(+SE)。垂直線表示每個實驗期的最後一天。水平虛線表示細菌培養的檢測極限。圖9顯示在包含腸道模型的3號培養皿內進行的(a)奧利萬星(ORI)和(b)萬古黴素(VAN)實驗中，艱難梭菌PCR核糖體分型027總計數(l0g1(lCfu/mL)平均值(+SE)、孢子計數(IogiciCfuAiL)、細胞毒素效價(RU)和抗菌劑濃度(mg/L)。水平虛線表示細菌培養的檢測極限。圖10顯示⑶I倉鼠模型中奧利萬星多劑量用藥療效(與萬古黴素對比)的測定結果圖示。對倉鼠(η = 10/組)靜脈內給予若干不同劑量的奧利萬星或萬古黴素。在5天內，每2天總共靜脈注射1、2或3次劑量的抗生素。未治療；》按50mg/kg劑量給予1次奧利萬星(第1天)；按50mg/kg劑量每2天1次，共給予2次奧利萬星(第1和3天)； ,按50mg/kg劑量每2天1次，共給予3次奧利萬星(第1、3和5天)； 按50mg/kg劑量每2天1次，共給予3次萬古黴素(第1、3和5天)；CL:注射克林黴素(按100mg/kg劑量， 皮下注射)；CD 經灌胃給藥治療艱難梭菌感染；Tx 注射抗生素；ORI 奧利萬星；Vanco 萬古霄素。圖IlA顯示對⑶I倉鼠模型的驗證。圖IlB顯示添加ORI配方的HP⑶對CDI倉鼠模型的療效(與VA對比)。圖IlC顯示添加ORI配方的PEG400對⑶I倉鼠模型的療效(與VA對比)。圖IlD顯示倉鼠盲腸內容物中⑶活菌總計數(TC)和孢子計數。本發明的詳細描述抑制艱難梭菌生長本發明總體上旨在提供抑制體外、體內和/或離體艱難梭菌生長的方法，包括使艱難梭菌與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌生長的量)。艱難梭菌的存在形式可為營養體型或孢子或兩者混合。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌活化的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子活化的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子萌發的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子萌發的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子過度生長的方法，包括使艱難梭菌孢子與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子過度生長的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌營養體型生長的方法， 包括使艱難梭菌營養體型與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌營養體型生長的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明還提供抑制體外或體內(或兩者皆有)艱難梭菌孢子形成的方法，包括使艱難梭菌營養體型與糖肽類抗生素接觸(使用足以抑制艱難梭菌孢子形成的量)。糖肽類抗生素可為藥物組合物形式，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。 優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。治療艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素。優選的艱難梭菌存在形式為營養體型或孢子或兩者混合。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子活化。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子萌發。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子過度生長。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌營養體型生長。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明還提供治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療可抑制艱難梭菌孢子形成。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。防止艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供防止艱難梭菌感染的方法，包括給予可能感染艱難梭菌的受試對象糖肽類抗生素(使用足以防止艱難梭菌感染的量)。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。預防性治療艱難梭菌感染本發明總體上旨在提供預防性治療艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象糖肽類抗生素(使用足以實現艱難梭菌感染預防性治療的量)。優選的糖肽類抗生素給藥形式為藥物組合物，所述藥物組合物包含糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。優選的給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。本發明涉及糖肽類抗生素、優選的奧利萬星或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物，而它們在治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染方面作為一種醫療手段。本發明還包括將糖肽類抗生素用於治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染的藥劑生產中。上述優選的糖肽類抗生素是奧利萬星、其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。本發明包括含有藥物組合物或本發明所涉及糖肽類抗生素的藥盒，還包括在治療、預防性治療和/或防止艱難梭菌感染中使用的相關說明書(存放於適當容器內)。本發明涉及的糖肽類抗生素包括化學式I代表的化合物L、r12化學式 I還包括其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物；其中R1表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環或-Ra-Y-Rb-(Z)x ；或者，R1表示可由-Ra-Rb-(Z) x、-Ra-Y-Rb- (Z) x、Rf、-C (0) Rf 或-C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x 取代的糖基。R2 表示氫或可由-Ra-Rb- (Z) -Ra-Y-Rb- (Z) x、Rf、_C (0) Rf 或-C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x 取代的糖基；
R3 表示-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb- (Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x、-NRcRe 或-O-ReR4表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O) Rd或可由-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；或者，R4和R5可通過其附著的原子結合在一起，形成可由-NRMf-Y-Rb-(Z)x取代的雜環；R5 表示氫、滷素、-CH (Rc) -NRcRc、-CH (Rc) -NRcRe、-CH (Rc) -NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x、-CH (Rc) -Rx 或-CH (Rc) -NRc-Ra-C (0) -Rx ；R6表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O) Rd 或可由-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf 或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x 取代的糖基；或者，R5 和 R6 可通過其附著的原子結合在一起，形成可由-NIf-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的雜環；R7表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb- (Z) x 或-C (O)Rd;R8表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環或-Ra-Y-Rb-(Z)x ；R9表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環；Rltl表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環；或者，R8和Rki結合形成-Ar1-O-Ar2-,其中Ar1和 Ar2各自獨立地表示亞芳基或雜亞芳基；R11表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環；或者，R10和R11通過附著的碳原子和氮原子結合在一起，形成雜環；R12表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、 環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環、-C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH) NRT、-Ra-Y-Rb-(Z)x或-C(O)-Rb-Y-Rb-(Z)x ；或者，R11和R12通過附著的氮原子結合在一起， 形成雜環；R13 表示氫或-OR14 ；R14表示氫、-C (0) Rd或糖基；每個Ra均獨立地表示亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞炔基或取代亞炔基；每個Rb均獨立地表示共價鍵、亞芳基、亞烷基、取代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、 亞炔基或取代亞炔基；每個Re均獨立地表示氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環或-C(O)Rd每個Rd均獨立地表示烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環；Re表示糖基；每個Rf均獨立地表示烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基或雜環；Rx表示N-連接氨基糖或N-連接雜環；
每個X均獨立地表示氫、氟、氯、溴或碘；每個Y 均獨立地表示-CH2_、氧、硫、-S-S-、-NRc-, _S(0)_、-SO2-, -NReC (0)-、_0 SO2-、-OC (0)-、-N (Rc) SO2-、-C(O) NRc-、-C (0)0-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O) (ORc) 0-, -P(O) (ORc) NRc-、-OP (0) (ORc) 0-、-OP (0) (ORc) NRc-、-OC (0) 0_、-NRcC (0) 0_、-NRcC (0) NRc-、-OC (0) NRc-、-C (0)-或-N (Rc) SO2NRc-；每個Z均獨立地表示氫、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環或糖。χ 表示 1 或 2;
2、或 特別而言，化學式I代表的糖肽類抗生素包括替考拉寧(teicoplanin)、達巴萬j (dalbavancin)禾口泰拉萬星(telavancin)。
本發明涉及的糖肽類抗生素還包括化學式II代表的化合物
權利要求
1.抑制艱難梭菌生長的方法，包括使艱難梭菌與足以抑制艱難梭菌生長的量的糖肽類抗生素接觸，從而抑制艱難梭菌生長。
2.抑制艱難梭菌孢子過度生長的方法，包括使艱難梭菌孢子與足以抑制艱難梭菌孢子過度生長的量的糖肽類抗生素接觸，從而抑制艱難梭菌孢子過度生長。
3.抑制艱難梭菌營養體型生長的方法，包括使艱難梭菌營養體型與足以抑制艱難梭菌營養體型生長的量的糖肽類抗生素接觸，從而抑制艱難梭菌營養體型生長。
4.抑制艱難梭菌孢子形成的方法，包括使艱難梭菌營養體型與足以抑制艱難梭菌孢子形成的量的糖肽類抗生素接觸，從而抑制艱難梭菌孢子形成。
5.治療受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，從而治療受試對象中的艱難梭菌感染。
6.治療受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療抑制艱難梭菌孢子過度生長，從而治療受試對象中的艱難梭菌感染。
7.治療受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療抑制艱難梭菌營養體型生長，從而治療受試對象中的艱難梭菌感染。
8.治療受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象有效治療量的糖肽類抗生素，其中所述治療抑制艱難梭菌孢子形成，從而治療艱難梭菌感染。
9.防止受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予可能感染艱難梭菌的受試對象足以防止艱難梭菌感染的量的糖肽類抗生素，從而防止受試對象中的艱難梭菌感染。
10.預防性治療受試對象中艱難梭菌感染的方法，包括給予感染艱難梭菌的受試對象足以實現艱難梭菌感染預防性治療的量的糖肽類抗生素，從而實現受試對象中艱難梭菌感染的預防性治療。
11.第1、5、9或10項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中艱難梭菌以艱難梭菌營養體型、艱難梭菌孢子或兩者的混合物的形式存在。
12.第5至10項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中所述給藥方式為靜脈內給藥或經口給藥。
13.第1至12項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中糖肽類抗生素為化學式I定義的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。
14.第1至13項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中糖肽類抗生素為化學式II定義的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。
15.第1至14項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中糖肽類抗生素為奧利萬星、或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物、或其混合物。
16.第1至15項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中糖肽類抗生素為藥物組合物的形式，所述藥物組合物包含所述糖肽類抗生素和可藥用載體或稀釋劑。
17.第1至16項權利要求中任何一項所涉及的方法，其中在體外、體內或離體接觸艱難梭菌。
全文摘要
奧利萬星等糖肽類抗生素對艱難梭菌營養體型與艱難梭菌孢子均呈現顯著的抑菌活性。本發明描述了治療、預防性治療和防止動物(包括人)所患的艱難梭菌感染和相關疾病的情況。
文檔編號A61K38/00GK102316885SQ200880110244
公開日2012年1月11日 申請日期2008年9月11日 優先權日2007年9月12日
發明者D·勒烏, M·H·威爾科克斯, S·拜恩斯, T·R·帕爾 申請人:醫藥公司, 塔爾甘塔治療公司