一種昔奈福林鹽酸鹽的化學合成方法

2023-05-30 11:37:16 1

專利名稱：一種昔奈福林鹽酸鹽的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種昔奈福林O-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇)鹽酸鹽的合成方法，屬於化學製藥技術領域。
背景技術：
昔奈福林是一種腎上腺素α-受體興奮劑，有收縮血管、產生升高血壓的作用，廣泛用於醫藥、食品、飲料等保健行業。還具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、 氧化脂肪、減肥等作用。目前，昔奈福林的製備主要是從中藥枳實中提取，化學合成法報導極少。US20050250944介紹了以苯酚和氯乙醯氯先合成2_氯_1_(4_氯氯乙醯氧基苯基)乙酮，再與甲胺水溶液水解反應得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮，再用Pd/C或者硼氫化物還原得到昔奈福林的方法。《中國醫藥工業雜誌》2009，4(K4)《鹽酸昔奈福林的合成》一文中，張炳燭等人對上述的方法進行了改良，簡化了操作。此方法路線較長，成本高，推廣至規模生產難度大。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，採用甲氨基乙腈鹽酸鹽為原材料，經兩步反應可製得產品。本發明的目的通過以下技術方案來實現—種昔奈福林鹽酸鹽O-甲氨基-1- (4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽)的合成方法，以甲氨基乙腈鹽酸鹽為原料，特點是首先，將甲氨基乙腈鹽酸鹽和苯酚加入到Lewis酸的溶液裡，通入乾燥的HCl氣體進行Hoesch反應，反應結束後加入水，冷卻結晶，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽；然後，將2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽溶於溶劑中，加入少量的NaOH， 攪拌後分批加入KBH4或NaBH4,進行還原反應，反應結束後，用濃HCl調節至pH2 3，過濾後濾液冷卻結晶得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品，經甲醇精製後得成品。進一步地，上述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於所述甲氨基乙腈鹽酸鹽與苯酚、Lewis酸的摩爾比為1 (1 2) (1.5 3)。更進一步地，上述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於=Hoesch反應中 Lewis酸為A1C13、&iC12，溶劑為硝基苯或氯化苯，Lewis酸與溶劑的重量比為1 (2 5)。更進一步地，上述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於=Hoesch反應溫度 10 40°C，時間為2 10小時。再進一步地，上述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於還原反應中2-甲氨基-1- (4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽與KBH4或NaBH4的摩爾比為1 (1 3)。再進一步地，上述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於還原反應的溫度為 10 40°C，時間為2 10小時。本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在採用甲氨基乙腈鹽酸鹽為原料，反應步驟短，僅通過Hoesch和還原兩步反應即可得到產品，而且反應條件溫和，均在常壓室溫條件下即可。所用溶劑簡單易得，且整個反應收率高，兩步反應總收率可達67. 5%，產品純度可達99%，易於實現規模化的生產。


下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明圖1 本發明合成方法的化學反應方程式
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。實施例1 在配有外浴、機械攪拌、溫度計的四頸瓶中投入40g硝基苯，開啟攪拌，緩慢加入 20. 4g無水SiCl2,攪拌至溶解。稍冷卻，加入10. 6g甲氨基乙腈鹽酸鹽和9. 4g苯酚，並通入乾燥的HCl氣體，保溫35 40°C，反應2小時。反應結束後，加入50ml水，加熱至沸後冷卻，放置結晶，過濾，濾餅用丙酮洗滌，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(I)，乾燥後得12. 7g。取10. Ig的I溶於50ml甲醇中，加入2gNa0H，攪拌後加入1. 9gNaBH4,在35 40°C反應6小時，反應完畢用HCl調節pH至2 3，過濾，濾液冷卻結晶，乾燥得2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品。再用甲醇精製得成品8. 2g，產品純度98. 2%。實施例2 在配有外浴、機械攪拌、溫度計的四頸瓶中投入80g氯苯，開啟攪拌，緩慢加入 26. 7g無水AlCl3,攪拌至溶解。稍冷卻，加入10. 6g甲氨基乙腈鹽酸鹽和14. Ig苯酚，並通入乾燥的HCl氣體，保溫30 35°C，反應5小時。反應結束後，加入50ml水，加熱至沸後冷卻，放置結晶，過濾，濾餅用丙酮洗滌，得到2-甲氨基-1- (4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(I)，乾燥後得13. 3g。取10. Ig的I溶於50ml甲醇中，加入2gNa0H，攪拌後加入5. 4gKBH4，在25 30°C反應6小時，反應完畢用HCl調節pH至2 3，過濾，濾液冷卻結晶，乾燥得2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品。再用甲醇重結晶得成品8. 4g，產品純度99. 1%。實施例3 在配有外浴、機械攪拌、溫度計的四頸瓶中投入80g硝基苯，開啟攪拌，緩慢加入 40g無水AlCl3,攪拌至溶解。稍冷卻，加入10. 6g甲氨基乙腈鹽酸鹽和18. 8g苯酚，並通入乾燥的HCl氣體，保溫25 30°C，反應6小時。反應結束後，加入50ml水，加熱至沸後冷卻，放置結晶，過濾，濾餅用丙酮洗滌，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(I)，乾燥後得14. lg。
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取10. Ig的I溶於50ml甲醇中，加入2gNa0H，攪拌後加入5. 7gNaBH4,在25 30°C反應4小時，反應完畢用HCl調節pH至2 3，過濾，濾液冷卻結晶，乾燥得2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品。再用甲醇重結晶得成品9. lg。產品純度99.2%。實施例4 在配有外浴、機械攪拌、溫度計的四頸瓶中投入80g硝基苯，開啟攪拌，緩慢加入 33. 3g無水AlCl3,攪拌至溶解。稍冷卻，加入10. 6g甲氨基乙腈鹽酸鹽和14. Ig苯酚，並通入乾燥的HCl氣體，保溫25 30°C，反應5小時。反應結束後，加入50ml水，加熱至沸後冷卻，放置結晶，過濾，濾餅用丙酮洗滌，得到2-甲氨基-1- (4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(I)，乾燥後得15. lg。取10. Ig的I溶於50ml甲醇中，加入2gNa0H，攪拌後加入5. 4gKBH4，在25 30°C反應4小時，反應完畢用HCl調節pH至2 3，過濾，濾液冷卻結晶，乾燥得2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品。再用甲醇重結晶得成品9. 2g，產品純度99. 2%。
權利要求
1.一種昔奈福林O-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇)鹽酸鹽的合成方法，以甲氨基乙腈鹽酸鹽為原料，其特徵在於首先，將甲氨基乙腈鹽酸鹽和苯酚加入到Lewis酸的溶液裡，通入乾燥的HCl氣體進行 Hoesch反應，反應結束後加入水，冷卻結晶，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽；然後，將2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽溶於溶劑中，加入少量的NaOH，攪拌後分批加入KBH4或NaBH4,進行還原反應，反應結束後，用濃HCl調節至pH2 3，過濾後濾液冷卻結晶得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽粗品，經甲醇精製後得成品。
2.根據權利要求1所述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於所述甲氨基乙腈鹽酸鹽與苯酚、Lewis酸的摩爾比為1 (1 2) (1.5 3)。
3.根據權利要求1所述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於=Hoesch反應中 Lewis酸為A1C13、&iC12，溶劑為硝基苯或氯化苯，Lewis酸與溶劑的重量比為1 (2 5)。
4.根據權利要求1所述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於=Hoesch反應溫度 10 40°C，時間為2 10小時。
5.根據權利要求1所述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於還原反應中2-甲氨基-1- (4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽與KBH4或NaBH4的摩爾比為1 (1 3)。
6.根據權利要求1所述的昔奈福林鹽酸鹽的合成方法，其特徵在於還原反應的溫度為10 40°C，時間為2 10小時。
全文摘要
本發明提供一種昔奈福林(2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇)鹽酸鹽的合成方法，以甲氨基乙腈鹽酸鹽為原料，與苯酚、HCl在Lewis酸的催化下發生Hoesch反應，生成2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽，再經硼氫化鈉或硼氫化鉀的還原，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽。產品純度可達99％以上，總收率67.5％，工藝操作簡便，易於實現規模化生產。
文檔編號C07C215/60GK102381989SQ20101026641
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優先權日2010年8月30日
發明者王德武, 王洪 申請人:蘇州洪瑞醫藥科技有限公司