給藥α－硫辛酸或其衍生物治療偏頭痛的製作方法

2023-05-30 03:31:51

專利名稱：給藥α－硫辛酸或其衍生物治療偏頭痛的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用外消旋α-硫辛酸、或其對映體，或其藥用鹽、醯胺類、酯類、或硫代酸酯，以氧化或還原的形式，作為預防性的、或者緊急、長期治療偏頭痛的活性組分。
偏頭痛是一種常見病症。國際頭痛學會(IHS)定義偏頭痛是一種以周期性發作、伴隨自發(autonomic)症狀，疼痛發作具有偶發性和突發性，但是該病症是一種慢性病症。有些病人沒有所謂先兆，疼痛持續4-72小時，通常是單側的，並伴有噁心和嘔吐，以及畏光症和恐響症。具有所謂先兆的患者，發病前持續幾分鐘有可恢復的神經性症狀如失語、輕癱、共濟失調、以及暈眩。流行病學研究表明，大約8-15％的人偶然或經常有輕微至嚴重的短暫的偏頭痛發作。女性發病率高於男性。偏頭痛通常第一次發作於20-35歲，成人發病率高於兒童。醫生的診斷通常基於病歷或發病史。沒有技術或生化方法提供可靠的診斷。
偏頭痛的病理生理學和病理生化學還未形成。在過去，曾認為偏頭痛是一種沒有生物學原因的身心失調，並且不清楚其是身體方面還是心理方面的失調。然而，絕大多數專家不再對此存有疑問。但是通常認為要考慮心理方面的變化可能誘發偏頭痛，並且其他多種因素也會對患偏頭痛產生影響，例如激素(月經影響)、營養(酒精以及營養不良)、藥物(藥劑)、環境(噪音)，以及心理因素(壓力)。患者仍在尋求半職業的幫助，例如順式療法或細胞療法(zelltherapie)。
對於有些患者，減少局部腦部血流與偏頭痛發作有關(Lauritzen Hansen，1988)。血管周圍的變化刺激相關中樞疼痛傳導神經纖維，至少對部分病人來說與偏頭痛發作有關(Moskowitz A.M.等，《神經醫學研究》(Rev Neurol)145181-195；1989)，如各類神經傳導變化(去甲腎上腺素、5-羥色胺、速激肽(tachykinine)等)(Edvinsson L.等在Olesen J.Edvinsson L(ed.)，《頭痛的基本機理》(Basic mechanisms of headache)Elsevier Science Publishers，Amsterdam 129-144；1988)。最近有關於偏頭痛患者線粒體磷酸化勢能減少的討論，但目前還不能確定此為偏頭痛原發的缺陷還是伴隨的病理表現(Schoenen等，《神經學》(Neurology)50466-470；1998)。
至今對偏頭痛依然採用症狀性治療。一些藥物療法用來調節(β阻斷子)，所謂的偏頭痛發作誘發因素。其他化合物對血管有作用(5-羥色胺拮抗劑如舒馬坦(sumatriptan)，非類固醇抗感染藥如乙醯水楊酸，抗驚厥藥如丙戊酸)。麥角胺(ergotamine)的血管作用臨床效果不明顯。維生素B2是一種在線粒體呼吸鏈中的重要的共作用因子，據報導，對68％患者可減少偏頭痛發作(Schoenen J.等.，aao)。但是未見偏頭痛患者伴有維生素B2缺乏，也沒有關於維生素B2缺乏患者與偏頭痛患者臨床症狀比較性描述。
所有這些可能的幹涉都是治標的方法，用以緩解至少部分患者的急性偏頭痛發作的症狀。各種藥物和其他療法的結合用於單獨的病例以獲得臨床療效。所用的藥物既不能明顯緩解偏頭痛發作，也不能長時間內減少該病的發作頻率。避免藥物或環境誘發因素，也是另一種類似的重要的，希望有助於患者的方法。然而，這仍然不能治療偏頭痛病症本身，這些可以歸因於缺乏對偏頭痛病症病理的理解。實效療法對許多患者是有價值的，但是無法治癒他們的疾病。
α-硫辛酸是一種自然界存在的抗氧化劑，以及一種葡萄糖代謝丙酮酸脫氫酶的輔因子(Packer L.等《生物與藥物中的自由基》「Free Radicals in Biology medicine 19(2)227-2501995」)，並廣泛用於治療糖尿病多發性神經病(Ziegler D.等《糖尿病學》(Diabetologia)381425-1422；1995)。另外，α-硫辛酸幾十年來用於治療肝臟疾病(Bode J.Ch.等，DMW 112(9)，349-352；1987)，以及黴菌真菌中毒(Brunn J.等Internist.Prax.19475-478，1979)。最近有關於糖尿病類抗氧化劑分子級活性的描述(Nagamatsu M.等，《糖尿病治療》(Diabees Care)18(8)1160-1167；1995)。
α-硫辛酸在氧化和還原形式所發現的各種衍生物，在生物學和治療效果方面，有些是減弱的，有些是增強的(例如，3-酮硫辛酸、1，2-二硒醇烷-3-戊酸、硫鋅醯胺、奧託硫胺、2-(N，N-二甲胺)乙基醯胺基硫辛酸-鹽酸、生育硫辛酸酯(Tocopheryl-lipoat)和生育三烯基硫辛酸酯(Tocotrienyl-lipoat)、γ-羥基丁酸基硫辛酸酯、維生素E硫辛酸酯(liponsure-Vitamine E-Ester)、硫辛酸的N-乙醯基-對-氨基酚衍生物，及其他)(Tirosh O.Sen CK，Roy S，Kobayashi S，Packer L.《α-硫辛酸及其帶正電荷氨基化類似物的神經保護作用》(Neuroprotective effects of α-lipoic acid and ist positively chargedamide analogue)，《自由基藥物》(Free Rad Med)26(11/12)，1418-1426，1999；EP 0 855 396 A1，EP 0 869 126 A1，PCT/GB98/02155，WO 99/06040，DE 43 27 462 A1)。
這些衍生物被認為可以改善體內代謝和分布，也可用來分布進入中樞神經系統。有些衍生物也可改善在生物靶(生物氧化還原作用系統，例如α-酮酸脫氫酶、H-蛋白、硫氧還蛋白、穀胱甘肽還原酶、或細胞氧化還原系統，例如穀胱甘肽、輔酶Q、呼吸鏈複合物I，或者氧化還原和SH-敏感蛋白及酶、NO系統、過氧化氫酶、細胞的胱氨酸/半胱氨酸穿梭、同種半胱氨酸、酪氨酸激酶、MAP激酶、金屬離子(用於複合作用)、α-1-抗蛋白酶、或氧化還原敏感轉錄因子，如NF-KB或AP1)的效果(例如，親和性以及置換速率)，或結合其他活性分子與α-硫辛酸以起增效劑作用，或者增強藥物作用。
名詞「α-硫辛酸」在本文中用於通用的形式，除了對映體、外消旋化合物及對映體混合物，只要α-硫辛酸的活性雙硫醇烷烴基團繼續部分地進行生物響應以及衍生物的藥物作用，也包括衍生物(酯、硫酯、醚、鹽、醯胺、代謝產物，等等)。
含α-硫辛酸的藥品已出現幾十年，耐受性良好。有過很多可能用途的實驗，但是，從未有關於偏頭痛治療的報導。
本發明的目的是改善偏頭痛患者的健康狀態。
本發明的目的是通過應用外消旋α-硫辛酸、或其對映體、或其藥用鹽、醯胺類、酯類、或硫酯類，以氧化或還原形式，作為活性成分預防或緊急或長期治療偏頭痛。
減輕發作症狀，以及更重要的是，減少發作頻率。最好的情況下，長期使用α-硫辛酸或以上所提到的衍生物，可以完全治癒偏頭痛，使其不發作。
本發明另一優點是所用活性成分具有很好的耐受性(Vertrglichkeit)。
該活性成分可配置成用於口服、腸胃給藥的藥劑，或者作為食物補充劑、或腸胃外營養藥用食物。
合適的製備方式可參考一些專利文獻，或舉例說，見以下公開出版文件EP 0858 802 A2EP 0318 891 A1
EP 0 560 092 B1US 5,650,429 AUS 5,334,612 AUS 5,569,670 A用這些方法生產的產品可投放市場，標籤說明用法，有必要按照一定的國內法規寫明由專業人士指示患者使用。在這種情況下，該產品可能有必要提交一定的藥品管理法律機構，必要時，也要提交食品管理法律機構。
活性成分的劑量通常是外消旋α-硫辛酸(α-liponsure)每日100-1800mg，較好200-1200mg，優選200-600mg，基於雙硫醇烷烴殘基，相當劑量一種或其他活性成分，該總劑量一天一次給藥，或者分成每天二至三次給藥。
α-硫辛酸的衍生物以氧化或還原形式(例如鹽、酯、硫酯、醚、醯胺、代謝物)，只要其給藥用量在靶組織上具相當濃度或生物作用，可以類似地使用。
優選是右旋α-硫辛酸(R(+)-α-硫辛酸、或R(-)-二氫硫辛酸)、或衍生物。
本發明進一步的優選實施例包括將該活性組分隨意或固定結合其他治療偏頭痛的一種或多種物質給藥。
結合組分的優選實施例是舒馬坦(sumatriptan)，或另一種化合物選自2，2，3-三甲基丁烷類(Triptangruppe)、麥角胺、或其衍生物、一種β阻斷子、抗驚厥藥、鎮痛藥、一種抗嘔吐藥、或一種鈣離子阻滯劑，本發明對此沒有限定。類似有利的給藥方式包括將活性成分與維生素、抗氧化劑、和/或和生物功能輔因子固定或隨意結合給藥。特別優選與維生素B2結合給藥。
以下以實施例方式對本發明進行解釋，這些實施例不對本發明構成限制。藥劑實施例實施例1含600mg外消旋α-硫辛酸的片劑1200g外消旋α-硫辛酸，顆粒尺寸60％＞100μm，與120g低級取代羥基丙基纖維素(L-HPC-LH 22/Shin Etsu)，混合物與600g純淨水溼潤捏合。
通過篩目寬度2mm的篩子，對顆粒進行乾燥，再通過篩目寬度1mm的篩子，與加入的48g硬脂酸鎂混合，壓製成橢圓形片劑，重684g，長18mm，寬8mm，以及曲率6毫米。一粒片劑含有外消旋α-硫辛酸600mg。
接著，可以用常規標準方法對該片劑外塗敷一層可溶於胃液的、或可以在胃液中滲透的膜。實施例2200mg外消旋α-硫辛酸製成氨基丁三醇鹽10ml溶液250g的外消旋α-硫辛酸，352.3g氨基丁三醇(2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇)，於9升注射用水和200g 1，2-丙二醇的混合物中溶解，並進行攪拌。該溶液用注射用水配置成12.5升，然後通過孔徑0.2μm並帶有玻璃纖維預過濾器的隔膜過濾器進行過濾。濾出液按照10ml一份無菌條件下分裝在10ml安瓿中。一安瓿含有200mg外消旋α-硫辛酸的氨基丁三醇鹽10ml注射溶液。臨床實施例外消旋α-硫辛酸以口服方式給藥偏頭痛患者日劑量200-600mg，以商業可獲得不同強度的劑量形式緊急或長期使用。以單一藥劑的活性成分給藥，在早上給藥，或按照要求全天給藥。偏頭痛發作頻度與嚴重程度與治療前比較。給藥未經治療患者，或者用其他抗偏頭痛活性組分治療但未見成效的患者。
對偏頭痛患者進行藥物治療觀察的評估，一定要考慮發現的額外的效果，與根據其他療法的經驗測定比較是很突出的。特別是對於抗治療患者的效果是很有價值並且令人吃驚的。這些突出了本發明對於今後治療偏頭痛的價值。
權利要求
1.外消旋α-硫辛酸、或其對映體、或其藥用鹽、醯胺、酯、或硫酯，以氧化或還原形式，作為活性成分預防、或緊急、或長期治療偏頭痛的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其中所述偏頭痛發作症狀的嚴重性和頻度得以減少。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其中所述的活性組分是以藥劑形式應用。
4.根據權利要求1或2所述的應用，其中所述的活性組分是以食物、或腸胃營養食物補充劑形式應用。
5.根據權利要求1或2所述的應用，其中所述的活性組分是用外消旋α-硫辛酸每日100-1800mg，或者，基於雙硫醇烷烴殘基，一種或其他活性成分的相當劑量。
6.根據權利要求1或2所述的應用，其中所述的活性組分是用外消旋α-硫辛酸每日200-1200mg，或者，基於雙硫醇烷烴殘基，一種或其他活性成分的相當劑量。
7.根據權利要求1或2所述的應用，其中所述的活性組分是用外消旋α-硫辛酸每日200-600mg，或者，基於雙硫醇烷烴殘基，一種或其他活性成分的相當劑量。
8.根據權利要求5至7的任何一項權利要求所述的應用，其中所述劑量是一天一次給藥，或者分成每天二至三次給藥。
9.根據權利要求1所述的應用，其中所述的活性組分是通過固定或隨意結合另一種、或多種物質給藥，用於治療偏頭痛。
10.根據權利要求9所述的應用，其中所述其他物質是舒馬坦、或另一種化合物，選自2，2，3-三甲基丁烷類、麥角胺或其衍生物、一種β阻斷子、抗驚厥藥、鎮痛藥、一種抗嘔吐藥、或一種鈣離子阻滯劑。
11.根據權利要求10所述的應用，其中所述的活性組分與維生素、抗氧化劑、和/或和生物功能輔因子固定或隨意結合給藥。
全文摘要
本發明涉及使用外消旋α－硫辛酸、或其對映體、或其藥用鹽、醯胺類、酯類、或硫代酸酯,以氧化或還原的形式,作為預防性的、或者緊急、長期治療偏頭痛的活性組分。
文檔編號A61P3/02GK1371280SQ00812203
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月26日 優先權日1999年8月30日
發明者讓·舍嫩, 于爾根·恩格爾, 克勞斯·韋賽爾, 曼弗雷德·波伊克特, 米夏埃爾·洛比斯, 哈拉爾德·博爾拜 申請人:維阿特裡斯公司