6,7-去氫羅列酮在製藥中的新用途的製作方法

2023-05-26 00:32:51

專利名稱：：6,7-去氫羅列酮在製藥中的新用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及有機化學領域，具體涉及二萜類化合物，特別是環狀二蔽類化合物的新用途。
背景技術：
：6,7-去氫羅列酮(6,7-Dehydroroyleanone)為一種紅色針狀結晶，即170171。C，溶於苯、氯仿等低極性溶劑，是存在於香茶菜屬植物狹基線紋香茶菜中的一個對映-7,20-環-貝殼杉垸型二萜化合物，其結構式為國家知識產權局於2006年10月25日公開了一項"鼠尾草根中具有抑制血小板聚集作用的6，7-去氫羅列酮"(申請號為200510067148.8)的發明專利申請，該申請公開了6，7-去氫羅列酮具有抑制血小板聚集的作用。《6，7-去氫羅列酮對實驗性心肌缺血的保護作用》一文公開了6,7-去氫羅列酮具有保護實驗性心肌缺血的藥理作用(何新，常軍民等.中國藥理學通報，2000Vol.16No.5P.596-597.)。
發明內容本發明的目的是提供6，7-去氫羅列酮在製藥中的新用途。實際上，本發明的新用途是6,7-去氫羅列酮在製備抑制一氧化氮合成酶的抑制劑中的應用。NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)作用下與02結合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)，並釋放出NO。一般認為在生理狀態下，L-Arg經細胞內原生型NOS催化生成低濃度的NO，發揮信號傳遞、維持血管張力等生理作用；在病理條件下則通過激活誘導型NOS持續產生大量的NO而表現為細胞毒作用，引發多種疾病，例如(1)敗血性或出血性休克；(2)炎症疾病；(3)心肌梗塞損傷；(4)病毒性心肌炎。巨噬細胞iNOS(誘導型一氧化氮合成酶)為一個同型二聚體酶，由兩個相同的亞基組成，亞基二聚體化為iNOS活性所必需。亞基聚合不能自動發生，需要BH4、L-精氨酸和血紅素共同存在才能發生，如果BH4、L-精氨酸和血紅素其中一種物質細胞內水平不足，將影響iNOS單體(亞基)聚合成有活性的二聚體。iNOS亞基聚合的一般過程如下合成的酶蛋白起初為單體，含有一個非功能性的氧化酶區和一個功能性的還原酶區，後者與FAD、FMN及CaM結合，然後在L-精氨酸存在的情況下，BH4、血紅素(heme)與兩個單體的氧化酶區相互作用形成一個二聚體。二聚體化才使iNOS具有催化NO合成的功能。在這個過程中，BH4是必不可缺的，而6，7-去氫羅列酮能與其競爭性地和NOS結合，使得與能與BH4結合的NOS減少，降低NOS的活性和穩定性，從而防止體內一氧化氮含量升高，有效防止上述幾種病變的發生，達到預防的目的；當上述幾種病變己經發生，6,7-去氫羅列酮亦可通過降低體內一氧化氮水平，減緩病變的程度，達到治療的目的。因此，本發明所述的6，7-去氫羅列酮實際上是作為一種誘導型一氧化氮合成酶抑制劑，抑制病理條件下誘導型一氧化氮合成酶的活性，阻止體內一氧化氮含量升高。因此，6,7-去氫羅列酮可用於製備預防和治療因體內一氧化氮過量所引發的疾病的藥物，具體可以是(1)製備預防和治療敗血性或出血性休克的藥物；(2)製備預防和治療炎症疾病的藥物；(3)製備預防和治療心肌梗塞損傷的藥物；(4)製備預防和治療病毒性心肌炎的藥物；本發明所述的預防和治療因體內一氧化氮過量所引發的疾病的藥物是由6，7-去氫羅列酮和醫學上可接受的輔料按照常規製劑的製備方法製備得到，如腸溶膠囊、軟膠囊、滴丸、分散片、顆粒劑等，其中6,7-去氫羅列酮的含量為1440mg/g。圖1是不同組別的二甲苯誘發遲髮型超敏反應小鼠的耳腫脹程度的直方圖。下面將通過藥效實驗來證明本發明具有的技術效果。1、體外抑制誘導型一氧化氮百分率的測定(1)材料與試劑誘導型一氧化氮合成酶、四氫生物蝶呤二鹽酸鹽(純度>99%)是由CaymanChemical公司提供；一氧化氮試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；DMSO購自Sigma公司(2)實驗方法在一氧化氮試劑盒的1號試劑中不加四氫生物喋呤(BH4)，按試劑盒方法分別在試管中加入試劑1、試劑2、試劑3、BH4、iNOS樣品、受試藥物後混勻，37。C水浴下準確反應20分鐘，加入試劑4終止反應，再加入終止液後混勻，530nm處，lcm光程，蒸餾水調零，比色測定吸光值。測定BH4的飽和濃度按照試劑盒方法步驟加入試劑，各個試管中分別加入不同濃度的BH4，測定各管吸光值，並計算其飽和濃度。測定化合物的抑制百分率根據文獻，我們配製藥物濃度為BH4飽和濃度的50倍，同樣按試劑盒的方法測定吸光值，並計算出抑制百分率。抑制百分率-(標準管吸光值一測定管吸光值)/(標準管吸光值一空白管吸光值)X100%IC50(半數抑制濃度)的測定根據前一次試驗BH4飽和濃度測定結果，以及藥物的抑制百分率達100%的藥物濃度，我們推薦以下幾個劑量，分別為50倍、15倍、5倍。實驗中每個試管中加入的誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)和BH4的濃度都是固定的。測得各管在530nm處的吸光度，用非線性回歸方法計算出各自的半數抑制濃度(見表l)。表16,7-去氫羅列酮對iNOS的抑制效果組別劑量(ng丄")iNOS抑制率(。/。ofVmax)IC50(iig.L")1006,7-去氫羅列酮3031.960.110069.4結果如表l所示，6，7-去氫羅列酮對iNOS的半數抑制濃度為60.1pg丄"，抑制率隨6，7-去氫羅列酮劑量增加而增大。2、6，7-去氫羅列酮對機體免疫功能的影響(1)小鼠溶血素實驗實驗動物小鼠隨機分為對照組(生理鹽水)、陽性對照組(5-Fu),6，7-去氫羅列酮低劑量組(10mg.kg—、按成人低劑量30倍給藥)、6，7-去氫羅列酮高劑量組(20mg'kg—、按成人高劑量30倍給藥)。昆明種小鼠以20%的壓積綿羊紅細胞致敏，每鼠0.5mL，與致敏後第二天給藥，連用5d，於致敏後的第五天進行免疫試驗。取滅活的小鼠眼眶血清2mL，以2倍稀釋法加入每一試驗管，每試管加入1:30綿羊紅細胞0.2mL及1:5豚鼠血清0.2mL。充分搖勻，於37。C培養30min，觀察其最大溶血稀釋度。結果見表2。表2溶血素試驗tableseeoriginaldocumentpage5(2)體內抑制小鼠二甲苯誘發遲髮型超敏反應實驗各用藥組動物按擬定劑量連續用藥10d，第11天以棉花蘸取二甲苯，塗在小鼠一側耳廓的正反兩側製備遲髮型超敏反應模型，對側耳廓作對照。30分鐘後將小鼠脫頸處死，沿耳廓基線剪下兩耳，然後用打孔器於同一部位各取一個耳片稱重。腫脹度-(致炎側耳片質量一對照耳片質量)/體重。二甲苯誘導的小鼠遲髮型超敏免疫反應表現為受藥側耳廓的明顯腫脹。臨床常用免疫抑制藥物FK506可以明顯抑制這一效應，6,7-去氫羅列酮也表現出同樣的效果，使小鼠耳廓腫脹度受到明顯抑制，且隨著劑量的遞增，此效應逐步增強，見圖l。3、6，7-去氫羅列酮治療出血性休克的藥效試驗O)材料與動物雄性紐西蘭兔24隻，體重2kg左右(由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供)。家兔稱重標記，隨機分為3組，每組8隻，即生理鹽水組(A組)、羥乙基澱粉代血漿對照組(B組)、6,7-去氫羅列酮組(C組)。(2)實驗方法以l。/。戊巴比妥鈉(0.5mlAg")作腹腔注射麻醉。全身肝素化(5tng4cg—0後測股動脈壓，抽取股動脈血測血氣分析值。然後股動脈開始放血，在15min左右的時間內使動脈壓下降到5.32kPa，並維持60min，造成出血性休克模型。再次測血氣分析值。此時所有動物開始面罩吸氧，實驗組腹腔注射6,7-去氫羅列酮(20mg'kg—1)，然後加壓輸回全部失血，對照組則分別輸與失血等量的羥乙基澱粉代血漿或生理鹽水(約30min輸完)。面罩吸氧濃度30%，氧流量為2Lmin人吸氧條件下監測2h，重複測定上述各項指標。監測完畢後，置籠餵養，觀察12h存活率。12h後所有動物均取標本，若動物在12h內死亡，則立即取標本。後分別用光鏡(HE染色和甲苯胺藍染色)及電子顯微鏡對頂葉皮層行病理檢查。實驗數據以^化表示，採用SPSS11.0統計軟體分析。根據實驗數據分別採用方差分析和x"檢驗。(3)實驗結果在完成實驗模型期內動物無死亡。生理鹽水組12h存活率為0，全部死亡；羥乙基澱粉代血漿對照組存活率為25%,存活2隻；6，7-去氫羅列酮組存活率為87.5%，存活7隻。12h存活率6，7-去氫羅列酮組比羥乙基澱粉代血漿對照組高(屍<0.05)。監測過程中6，7-去氫羅列酮組心率與羥乙基澱粉代血漿、生理鹽水對照組差異明顯，呼吸較對照組深大，次數加快，在監測結束時血壓較對照組為高，見表IO。6，7-去氫羅列酮組的Pa02，較生理鹽水和羥乙基澱粉代血漿對照組明顯升高，PaC02明顯降低，可見生理鹽水和羥乙基澱粉代血漿對照組血氣有明顯變酸趨勢，差異顯著(見表ll)。組織學觀察可見實驗組動物皮層神經元細胞形態基本正常，核仁清晰，對照組皮層神經元呈典型細胞腫脹，核仁消失，中央型尼氏小體溶解等各種改變。實驗組損傷神經元數目與對照組比較有統計學顯著性差異(表12)。電鏡下可見羥乙基澱粉代血漿、生理鹽水對照組神經元呈核染色質稀疏，核膜不清，線粒體、核糖體腫脹，線粒體嵴消失，核糖體聚集，胞漿結構紊亂或消失，6，7-去氫羅列酮組無上述典型改變。表IO休克及治療的不同時間對心率、呼吸、血壓的影響心跳(次數/min)呼吸(次數/min)血壓(kPa)B、J岡ABCABCABC放血前79±11.380±12.180±8.341±440±842±715.2±0.714.8±0.814.7±1.1放血後瞬間101±7.599±13.6102±10.462±560±759±9一——放血後60min103±10.2100±14.3101±12.129±630±932±5一一治療後120min44±8.370±10.182±8.3'11±535±750±5*3.3±1.77.7±1.810.4±1.3'同一時間點，C與A、B組比較'屍O.05"PO.01(表ll同)表ll休克及治療的不同時間對動脈血氣的影響時間Pa02(kPa)PaC02(kPa)pHABCABCABC放血前12.7±1.313.2±2.112.4±1.34.8±0.45.5±0.85.1±1.17.34±0.077.33±0.057.35±0.06放血後60min17.1±2.517.3±3.617.2±2.44.6±0.54.8±0.64.8±0.87.10±0.067.11±0.067.10±0.12治療後60min8.6±2.823.8±4.338.5±4.15.9±0.65.0±0.94.5±0.9'一———治療後120min5.8±1.623.9±3.139.8±3.37.9±0.25.3±0.44.6±0.4'6.13±0.227.12±0.187.34±0.08表12各組動物頂葉皮質神經元的觀察組別神經元數目正常神經元(％)受損神經元(％)A5U±72.314.6±6.985.3±3.6B576±74.243.8±10.556.2±8.7C554±71.886.7±6.**13.3±4.5**C與A、B組比較？<0.05"屍O.Ol4、6,7-去氫羅列酮治療炎症疾病的的藥效試驗；(1)材料與動物醋酸地塞米松(天津藥業集團有限公司，批號061042);伊文思蘭(進7口分裝，國藥集團化學試劑有限公司)。昆明種小鼠體重1822g;SD大鼠體重180220g，均雌雄各半，由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供。(2)對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響小鼠80隻，雌雄各半，；空白對照組(生理鹽水20ml'kg'1)、陽性對照組(地塞米松5mg'kg")，6,7-去氫羅列酮低、高劑量組(即IO、20mg.kg—4。末次給藥lh後，各組於尾靜脈注射0.5%伊文思蘭0.1mL/10g(體重)，並立即腹腔注射0.6%的冰醋酸0.1ml/10g後頸椎脫臼處死。腹腔注射5ml生理鹽水，輕柔，再剪開一小口，用吸管吸出洗液(如有出血則棄去不用)。再以3000rpm離心15min，取上清液於722分光光度計590nm波長測吸光度。結果如表13所示，6,7-去氫羅列酮低、高劑量組給藥都有減輕小鼠毛細血管通透性的作用(P值都小於O.05)，且作用程度比較相似。表136，7-去氫羅列酮對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響(x")組別動物數(只)劑量(mg'kg1)A值(x±s)抑制率(％)空白對照組1620mL-kg10.098±0.023地塞米松170.054土0.018'456,7-去氫羅列酮17100.046±0.017*536，7-去氫羅列酮18200.049±0.014*49與對照組比較*屍<0.05，林iM).Ol(表14、15皆同)。(3)對大鼠棉球植入所致的肉芽腫的影響取180220g,SD大鼠40隻，雌雄各半。手術前一天將大鼠按體重、性別隨機分為4組，分別給相應的藥物(分組和劑量同上)。第二次給藥後乙醚麻醉，在大鼠兩側腋窩下剪開約lcm的小口，將兩個滅菌棉球(每個棉球重50ilmg。高壓滅菌，各加入氯苄青黴素2mg'mL—1，5(TC烘箱烤乾)分別植入皮下，縫合創口，並在創口局部塗以少量抗生素。第8次給藥後頸椎脫臼處死，取出棉球，剝離附著的結締組織，在60'C烤箱烘12h後稱重，減去原來棉球重量，即為肉芽腫淨重，取兩側肉芽腫質量的均值。結果見表14，6,7-去氫羅列酮組和地塞米松組的肉芽重均明顯低於空白對照組，可見6,7-去氫羅列酮能有效抑制肉芽腫的程度。表146,7-去氫羅列酮對大鼠棉球肉芽腫的影響(x勤)組別動物數(只)劑量(mg'kg—"肉芽重(g)抑制率(％)空白對照組1020mL'kg—10.1738±0扁4-地塞米松1050.1367爆052**226,7-去氫羅列酮9100.1468爆047'156,7-去氫羅列酮10200.1532±0.046*13(4)對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響小鼠60隻，劑量與分組同(2)項，連續給藥10天。在末次給藥前，於右足踝關節處劃線作標記，在毛細管放大裝置中測足的原始體積。給藥lh後，於右足皮下注射1%角叉菜膠0.05ml。致炎後30min、lh、2h、4h測體積，並計算各組腫脹度。結果見表15，6,7-去氫羅列酮組對角叉菜膠致小鼠足腫脹足蹠腫脹均有抑制作用，對致炎2h和4h後的抑制作用有顯著的統計學意義。表156,7-去氫羅列酮對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響(；妨)tableseeoriginaldocumentpage95、6，7-去氫羅列酮治療心肌梗塞損傷的藥效試驗；(1)材料與動物氯化硝基四氮唑藍(NBT)染色液配製取O.5g硝基四氰唑藍加入0.2mol/L磷酸緩衝溶液100ml中即成。鹽酸維拉帕米片上海黃河製藥廠生產。批號060801-6，每片含量40rag，實驗時用蒸餾水溶解成10ml體積溶液後灌胃。健康紐西蘭家兔24隻，由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供，體重在2-2.5Kg之間，雌雄不拘。(2)實驗方法家兔稱重標記，隨機分為4組，每組6隻，即生理鹽水組、維拉帕米組、6,7-去氫羅列酮低、高劑量組(即IO、20mg'kg—"。實驗前l周給生理鹽水組動物每d灌服生理鹽水10mL/只，維拉帕米組動物每d灌服維拉帕米13mg'kg"，6,7-去氫羅列酮低、高劑量組動物每天分別灌服IO、20n^kg—'只。實驗時將家兔仰位固定於兔手術臺上。針形電板扎入四肢皮下，記錄心電圖。用20W烏拉坦5ml/kg從耳緣靜脈注射作全身麻醉，除毛，沿胸骨中線切開皮膚，暴露胸骨，器胸骨左緣剪斷1一3板肋軟骨，心匆破壞胸膜，不用人工呼吸，用小開胸器輕輕撐開胸腔切口，可見心包及搏動之心臟，提起心包膜正中。用眼科剪將心包膜前部剪開.用止血鉗將左心耳輕輕提起，用持針器持小圓彎針在冠狀動脈前降支根部(較深部)穿絲線，結紮之。此時可見動脈收縮減弱，閉塞冠脈前降支所支配的區域變為暗紫色，膨出，記錄心電圉可見顯著抬高的成弓背樣改韭的ST段，隨嶽逐漸出現壞死性Q渡。結紮冠狀動脈後6h從心內取血，然後處死動物，迅速取出心臟，切片染色。將實驗後心臟取下.用生理鹽水衝洗.除去血汙，剔除血管脂肪等非心肌組織.用吸水紙吸去水份，稱全心溼重。沿冠狀溝切除心房，留下心室，稱重。順房室溝從心尖到心基部平行將兔心室切成0.3-0.5cm厚的心肌片，用生理動或攪拌染色液，使之與心肌有克分的接觸機會。染色後立即用水衝洗多泉的染料.梗塞區不著色.非梗塞區被NBT染為藍色。剪去各心肌片被染色的非梗塞區心肌，把未染色的梗塞心肌稱重，除以心室重即得到梗塞範圍佔心室重的百分比，用IS表示。結果見表16。表166,7-去氫羅列酮對心肌梗塞範圍的影響tableseeoriginaldocumentpage10與生理鹽水組比較*><0.01;與維拉帕米組比較M屍O.Ol研究結果表明.6，7-去氫羅列酮低、高劑量組的梗死範圍明顯低於生理鹽水組和維拉帕米組，經統計學處理有非常顯著性差異CPO.Ol)。顯示6,7-去氫羅列酮對家兔急性心肌梗塞有明顯的保護作用，療效優於維拉帕米。6、6，7-去氫羅列酮治療病毒性心肌炎的藥效試驗；(1)材料與動物CVB3病毒是由中山大學微生物實驗室保存毒株，按常規方法傳代增殖，CVB3病毒在Hela細胞中增殖，經凍融3次，3000rpm離心15min，取上清液分裝-70°C保存備用；健康Balb/c純系雄性小鼠，4周齡，體質量16-18g,購於廣東省醫學動物實驗中心。(2)實驗方法將40隻小鼠隨機分為模型組、6，7-去氫羅列酮低、高劑量組(即IO、20fflg*kg—"及正常對照組，每組10隻。實驗當日模型組及各治療組小鼠腹腔內接種100Tcid50)CVB30.5mLAR，30min後模型組用生理鹽水灌胃0.5mL/只，治療組用藥物灌胄0.5mL/只，灌胃l次/d，共7d。正常對照組用2%胎牛清RPMI1640液腹腔注射，30min後用生理鹽水灌胃0.5mL/只。接種病毒治療7d後用乙醚麻醉小鼠，在無菌條件下取鼠心臟上1/3，用電子天平稱重，按0.1g/mL比例加Hank，s液研磨後3000rpm離心15min，取上清液在Hela細胞上進行病毒滴定(用固定血清稀釋病毒法)，用維持液遞倍稀釋的上清液滴人生長成層的Hela細胞孔，每個稀釋度4L，每孔O.lmL,加人維持液O.lmL，設正常細胞對照孔；37'C5%二氧化碳(€02)溫箱培養，每日觀察病變，72h判斷結果，記錄細胞病變(CEP)程度，以不出現細胞病變稀釋倍數為有效效價。心肌組織病理檢査鼠心臟中或下1/3心肌用2%甲醛固定，作連續石蠟切片，HE染色，觀察心肌病理變化。採用Rezkalla法計算心肌病理積分，每張切片取5個視野，計算每個視野中炎性浸潤細胞及壞死區域面積與整個視野面積之比，無病變記O分，病變75%記4分。心肌組織超微結構改變鼠心臟中或下1/3心肌用2%戊二醛固定，常規方法進行，在JE-1200EX型透射電鏡下觀察心肌組織超微結構改變及細胞凋亡情況。數據均用SPSS11.0軟體進行處理，計量資料用；is表示，各組比較採用方差分析，戶O.05為有顯著差異。結果見表17。表176，7-去氫羅列酮對小鼠心肌組織病毒滴定及病變面積結果比較(x±iy，=10)tableseeoriginaldocumentpage11與模型組比較丫O.Ol常規HE染色，光鏡下觀察，病毒感染後模型組心外膜見炎性細胞廣泛浸潤，接近心外膜的心肌細胞壞死崩解，細胞結構消失，部分心肌細胞呈空泡樣變性，細胞核仍存在。心臟內廣泛分布炎性病變，遍及心室壁各層。炎症病灶內尚有未完全失去細胞結構的心肌細胞。6，7-去氫羅列酮低、高劑量組整個心肌病灶分布面積減少，呈小局灶性，不累及心室壁各層，心肌細胞不出現壞死崩解。正常對照組心肌電鏡檢査末見異常。電鏡下模型組可見心肌細胞凋亡小體，內含濃縮的胞質成分，並可見核染色質濃縮、聚邊。細胞凋亡多存在於炎症病灶周圍的心肌細胞及病灶處炎性浸潤細胞，還可見於血管內皮細胞及間質細胞。模型組心肌線粒體明顯腫脹，外膜溶解、破裂；嵴內部空隙增大，部分嵴斷裂、溶解、消失，形成局部空泡變；肌原纖維溶解、斷裂，肌絲稀疏，排列紊亂，z線不清楚或增粗；肌漿網擴張，閏盤不同程度解離；毛細血管內皮細胞腫脹，血管內血小板聚集，血管基底膜破壞。治療組上述病變減輕，血管內皮細胞無腫脹，6，7-去氫羅列酮高劑量組最輕，僅見線粒體腫脹。圖l是體內抑制小鼠二甲苯誘發遲髮型超敏反應結果的直方圖。具體實施方式例l將所得6，7-去氫羅列酮2.2g與大豆油按l:25的比例混合，加入4%的蜂蠟'熔融，放冷，再加入0.25%吐溫一80，上扎囊機壓制而成軟膠囊劑200粒。該製劑的用量為每天2次，每次2粒，口服。例2將6,7-去氫羅列酮2.3g與澱粉按l:50混合，再過80目篩2次，置攪拌機中，加入蒸餾水適量，攪拌10分鐘，制軟材，過16目篩制粒，溼粒於6(TC鼓風乾燥箱中乾燥，幹粒過16目篩整粒。加入1%羧甲基澱粉鈉及0.25%硬脂酸鎂，混合均勻，壓成400片，包薄膜衣，即得。該製劑的用量為每天3次，每次2片，口服。例3將6,7-去氫羅列酮2.3g與PEG4000及PEG6000按1:20:50比例混合，熔融，滴入冷卻劑甲基矽油中即得滴丸(50mg/粒)。該製劑的用量為每天兩次，每次1.0g，口服。例4將6，7-去氫羅列酮2.3g用20倍量的P-環糊精包合，再加入60g澱粉，混合，再過80目篩2次，置攪拌機中，加入蒸餾水適量，攪拌10分鐘，制軟材，過16目篩制粒，溼粒於6(TC鼓風乾燥箱中乾燥，幹粒過16目篩整粒，分包裝，即得顆粒劑。該製劑的用量為每天2次，每次l袋(lg)，溫水衝服。例5將6，7-去氫羅列酮與HPMC、乳糖及澱粉按1:9:9:12的比例混合均勻，用95%乙醇20目制粒，5(TC以下乾燥1小時、16目篩整粒，再加入1%硬脂酸鎂混合均勾，壓製成片重為0.32g的片劑，即得分散片。該製劑的用量為每天2次，每次2片，溫水衝服。權利要求1、6，7-去氫羅列酮在製備抑制誘導型一氧化氮合成酶的抑制劑中的應用。2、如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述的抑制劑是預治因一氧化氮水平升高而引起的疾病的藥物。3、如權利要求2所述的應用，其特徵在於所述的疾病是敗血性或出血性休克。4、如權利要求2所述的應用，其特徵在於所述的疾病是一氧化氮水平升高而引起的炎症。5、如權利要求2所述的應用，其特徵在於所述的疾病是心肌梗塞損傷或病毒性心肌炎。6、一種治療權利要求35之一所述的疾病的藥物，該藥物由6，7-去氫羅列酮和常用的藥劑輔料或載體組成，其中6,7-去氫羅列酮的含量為1440mg/g。全文摘要本發明利用6，7-去氫羅列酮具有抑制誘導型一氧化氮合成酶活性的藥理作用，提供了一種6，7-去氫羅列酮在製藥中的新用途，即在製備抑制誘導型一氧化氮合成酶的藥物中的應用。文檔編號A61K31/122GK101167708SQ20071003107公開日2008年4月30日申請日期2007年10月26日優先權日2007年10月26日發明者張翠仙,林朝展,祝晨蔯,趙鍾祥申請人:廣州中醫藥大學