用於製備藥用植入體的可吸收的聚醚酯的製作方法

2023-05-26 14:27:26 3

專利名稱：用於製備藥用植入體的可吸收的聚醚酯的製作方法
專利說明用於製備藥用植入體的可吸收的聚醚酯 本發明是關於具有聚醚及聚酯單元的可吸收性嵌段共聚物，下文稱作聚醚酯，及其在製備人類或動物體用的外科或治療植入體中的用途。根據本發明的嵌段共聚物及由其製備的植入體的特徵在於改良的吸收動力學，而同時具有高機械強度。在本說明書中，將討論根據本發明的嵌段共聚物的製造及純化。
現有技術 可吸收性聚合物作為醫藥調配物或生物可降解的植入體中的添加劑變得愈加重要。對於不同的技術領域而言，需要具有顯著不同的物理及化學特性的聚合物。
因此，使用作為醫藥調配物用的添加劑，及其它用作活性物質的載體材料或用作微封裝活性物質的材料的具有聚酯及聚醚單元的嵌段共聚物。在此情況下，聚合物優選是以非經腸胃途徑投與。在載體材料的情況下，該使用方法預先假定該材料可以粉末狀在溶液或懸浮液中與調配物的其他組份混合，而無任何質量損耗。在微封裝的情況下，所使用的聚合物對調配物的其他成份以化學及物理中性方式表現。另一要求在於微膠囊必須在目標位點釋放活性物質。在該應用中將天然脆性或堅固的材料排除在外。在此領域中，已證明AB型、ABA型、BAB型或ABABABAB型的聚醚酯尤為合適。實例包括對A嵌段而言為具有L-或D，L-交酯的聚合物且對於B嵌段而言為聚乙二醇。
除用於醫藥領域以外，可吸收性聚合物在手術及外科治療中日益引起專家的關注。當選擇似乎適於此領域的材料時，不同於醫藥應用的是，除了毒物學特性外要考慮材料的機械特性。使用一方面滿足毒物學及機械要求的固體材料，但其也具有製造及加工所必需的特性。因此，該材料應易於受例如澆注、熔融加壓或擠壓的熱塑性加工方法或可滿足例如切削加工的機械方法的需求。就此而言，有關特性主要是在拉伸或彎曲應力時的強度及降解速度。
植入體的特性主要由所使用的材料決定，且較少由其加工來決定。
可吸收性植入體具有優於例如金屬的非可吸收性材料的優點，即在於其在人類或動物體內完成其功能之後，其水解性分解且分解產物由身體再吸收。因此，無需進行第二次手術來移除植入體。可吸收性植入體的另一優點在於材料的優選耐受性，例如，如以接骨術的實例所表明，其中以非可吸收性植入體，存在骨的廢用性萎縮的危險，在移除植入體後，其可導致骨折風險的增加。對於外科目的而言所關注的聚合物除了可吸收性外也應具有例如高強度的其他特性。
適用於外科植入體的已知可吸收性聚合物及其類似物例如有基於丙交酯(＝3，6-二甲基-1，4-二_烷-e-二酮，lactide)、乙交酯(＝1，4-二_烷-2，5-二酮，glycolide)、二_烷酮(＝1，4-二_烷-2-酮，dioxanone)、丙交酯/乙交酯與三亞甲基碳酸酯(＝1，3-二_烷-2-酮)的共聚物及ε-己內酯(epsilon-caprolactone)的脂族聚酯。優選使用具有高分子量的。
實例包括聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(L-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(D，L-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(L-丙交酯-共-己內酯)。
使用上文提及的材料，可製造可吸收性植入體，該植入體在其機械特性方面包含廣泛範圍。例如，聚(L-丙交酯)除具有高強度之外，亦具有高剛性及脆性，而D，L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯的共聚作用產生具有粘彈特性的材料。鑑於其數月至若干年的分解速率，該材料特別適用於要在體內保持相應長時間的植入體。
另一方面，對於更快可降解材料及植入體而言，在手術中迄今為止通常仍存在未滿足的需要。特別對於兒科應用及對於用於固定快速增殖組織的植入體而言，需要可比較快速分解且仍具有例如強度、彈性、韌度等必需的機械特性的材料。
本發明有助於提供製備這種材料。事實上，已令人驚訝地發現，通過在溫和合成條件下，在單或雙官能的聚(乙二醇)存在下進行環狀酯的開環聚合作用，可以工業適用規模簡單生產適用於製造具有改良特性的植入體的AB或ABA型高分子嵌段共聚物。這種聚合物也可以工業規模通過例如萃取加工的簡單方法以純化，此由使其純度滿足植入身體的要求。此外還表明其具有使該材料可通過簡單熱塑成形方法加工為植入體的特性。
發明目的 本發明的目標在於提供用於製備醫學及外科植入體的材料，該材料比現有技術已知的材料在人類或動物體內更快速分解，但同時具有高機械強度，例如拉伸強度(tensile strength)。
另一目標在於提供用於製備醫學及外科植入體的材料，其具有適用於植入體的物理特性。例如，這些特性包括初始強度(initial strength)、彈性或韌性。
本發明的另一目標在於提供具有可用於人類或動物體內的純度的本發明的材料。合成起始材料在成品材料中的低含量具有特別的重要性。
本發明的另一目標在於提供用於外科植入體的材料，其可足夠快速被吸收以用於兒科應用或作為用於固定快速增殖組織的植入體。
本發明的另一目標在於提供一種可用於製備用於上文提及的植入體的原材料的工業規模方法。
本發明的另一目標在於提供醫用植入體及其製備方法。
發明描述 本發明是關於由聚酯單元及聚醚單元組成的嵌段共聚物以用於製備可吸收性外科植入體。
本發明的優選方面是含有根據本發明的嵌段共聚物的植入體。
術語植入體指適合外科及機械性引入人類或動物體內且在毒理學上無害的(可吸收性)成形體。這類成形體可為螺杆、銷、板、螺杆用螺母、固定件、纖維網、薄膜、膜、篩網等。其可使用以固定硬組織斷裂作為縫合材料固定件，作為脊椎柱植入體，用於閉鎖及連接血管及其他脈管，作為支架用於填充組織缺陷內的空腔或空洞等。
舉例言之，根據本發明的嵌段共聚物亦適用於製備藥物洗脫支架。該支架為用於引入動脈管中的脈管支撐體，其歷經長時期內向周圍組織釋放抑制增殖的活性物質以預防再狹窄。例如，已證明選自例如紫杉醇(Paclitaxel)的細胞生長抑制素的活性物質。
舉例言之，根據本發明的植入體可由該材料，通過熱塑成形方法而產生例如螺杆的醫藥用途所需形狀。合適的是用於熱塑材料的現有技術已知的成形方法，例如熔融加壓且優選為擠壓及注塑成形方法，特別優選為通過注塑的成形方法。
注塑成形用的溫度取決於確切的共聚物組成，且介於110至210℃的範圍內。對於具有高分子量且因此具有高熔融粘度的嵌段共聚物而言，需要比具有相對低分子量的聚合物更高的加工溫度。具有高比例L-丙交酯單元的嵌段共聚物由於其結晶性，也需要高的加工溫度。
因為其易於水解分解，所以在其加工嵌段共聚物之前將其乾燥且保持儘可能低的加工溫度也是有利的。
根據本發明所使用的嵌段共聚物為AB或ABA型聚醚酯。
A表示具有重複酯單元的聚合物嵌段，且B表示具有重複醚單元的聚合物嵌段。
聚酯嵌段A由n種組份組成，其形式上可追溯至一種或多種羥基羧酸或碳酸酯，優選為α-羥基羧酸。若需要，嵌段A形式上也可由多個不同的這些組份合成。
字母B表示聚醚單元，其重複單元形式上由乙二醇衍生。該重複單元可為m重。
根據本發明的聚合物是可在具有一個或兩個自由末端OH基的聚乙二醇嵌段B上合成一個(多個)聚酯嵌段A而產生。因此，對於ABA型聚合物，使用具有兩個自由末端OH基的聚乙二醇嵌段；而對於AB型聚合物，使用僅具有一個自由末端OH基的聚乙二醇嵌段。
根據本發明的AB型聚醚酯可由通式I表示 式IE-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F 結構單元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A。
嵌段A經共價鍵與嵌段B連接。
對於彼此獨立的n個單元的每一個而言，D可表示 -(CH(CH3)-)x或 -(CH2-)x或 -(CH2-O-CH2-CH2-)或 -(CH2-CH2-CH2-O-)， x為1、2、3、4或5，且 E為H、甲基或乙基； n為大於1的整數。
結構單元-(O-CH2-CH2)m-O-F形成嵌段B。
F為H、甲基或乙基； m為大於1的整數。
應明確指出的是，AB嵌段共聚物結構上與BA嵌段共聚物相同，且因此在本說明書範圍內沒有區分。
ABA嵌段共聚物為基於以上定義的通式II的聚合物。
式IIE-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n』-E 其所有變量均在上文所述定義內且n』為大於1的整數。
如聚合物中通常表示方法，字母n、n』及m通常是關於描述兩嵌段的統計平均鏈長的值。使每一單獨分子中的精確數都經統計分布。
共聚物中B嵌段的長度平均可介於500與10000道爾頓之間。介於600與8000道爾頓之間的平均嵌段長度為優選，而介於1000與8000道爾頓之間的平均嵌段長度特別優選。
經水解分解嵌段共聚物而釋放的短聚(乙二醇)片段可易於經由腎由體內排出。
在此點上，應提及在本說明書中所列出的所有範圍值在每一情況下都包括其邊界值。
A嵌段與B嵌段的重量比對於共聚物及由其製備的根據本發明的植入體的特性均發揮重要作用。B嵌段的量愈大，則材料的親水性越強，其就快速可吸收性(水解或分解速率)而言具有積極效應。
根據本發明，B嵌段重量比例介於0.01與25％之間。以下序列是以遞增優先順序給出單個實施方案的優選的B比例0.01至20wt.％、0.1至15wt.％、0.1至10wt.％、0.1至5wt.％、0.1至4wt.％、1至3wt.％。特別優選為具有最後三個B量的聚合物。事實上，已令人驚訝地發現，在僅具有小量親水性B嵌段的實施方案中，與相應的純的聚酯A相比，水解分解大幅加速。
最優選的為含有0.1至4wt.％的B比例的聚合物。因含有具有高度優勢的A嵌段的嵌段共聚物的成形體有更高的強度，所以其特別有利。因此，就此而言，含有1至3wt.％及更具體地0.5至1.5wt.％的B量的實施方案更優選。
上文提及的嵌段B長度及其在總聚合物中的重量比例的數值必然自動地給出(多個)A嵌段的嵌段長度且因此給出總分子量。就ABA型三嵌段共聚物而言，兩嵌段A的平均長度及重量比例相等。類似地，共聚物的總分子量通過合成中使用的乙二醇的分子量及兩組份的使用比率來確定。
本文應指出的是，最終嵌段共聚物的分子量自然也可藉助於嵌段B的長度及比例來最終判定。
特性粘度(i.v.)可用作表徵適合根據本發明使用的聚合物的另一重要參數。嵌段共聚物的特性粘度可在寬範圍內變化。介於0.1與6dl/g之間，優選介於0.5與5dl/g之間的特性粘度(於25℃下，在0.1％氯仿溶液中以烏氏(Ubbelohde)粘度計測量)。特別優選為介於0.6與3dl/g之間的值，且介於0.7與2.75dl/g之間的值特別最優選。
根據本發明，具有以下特徵的AB或ABA型嵌段共聚物為優選 -特性粘度(於25℃下，在0.1％氯仿溶液中測量)介於0.1與5.5dl/g之間，優選介於0.5與5.0dl/g之間。
-B嵌段中的平均嵌段長度介於1000與8000道爾頓之間。
-B嵌段的重量比例介於0.5與15wt.％之間，優選介於0.1與5wt.％之間，優選介於0.1與4wt.％之間。
-嵌段A優選具有以下酯組份 -僅有L-丙交酯、D交酯、內消旋-丙交酯或D，L-丙交酯， -僅有L-丙交酯， -僅有D，L-丙交酯， -優選具有60與90％之間摩爾比例的L-丙交酯的統計分布(隨機化)L-丙交酯與D，L-丙交酯的混合物， -優選具有70與99％之間，優選85與99％之間，優選70與95％，優選87與95之間摩爾比例的L-丙交酯的統計分布(隨機化)L-丙交酯與乙交酯的混合物。
-優選具有50與80％之間摩爾比例的D，L-丙交酯的統計分布(隨機化)D，L-丙交酯與乙交酯的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋-丙交酯或D，L-丙交酯與ε-己內酯單元的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯或D，L-丙交酯與ε-己內酯單元的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋-丙交酯或D，L-丙交酯與二_烷酮單元的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯或D，L-丙交酯與二_烷酮單元的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋-丙交酯或D，L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯單元的混合物。
-統計分布(隨機化)L-丙交酯或D，L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯單元的混合物。
優選的為嵌段共聚物，其中嵌段A優選包含以下酯組份 -僅有L-丙交酯， -僅有D，L-丙交酯， -優選具有60與90％之間摩爾比例的L-丙交酯的統計分布(隨機化)L-丙交酯與D，L-丙交酯的混合物， -優選具有70與95％之間摩爾比例的L-丙交酯的統計分布(隨機化)L-丙交酯與乙交酯的混合物， -優選具有50與80％之間摩爾比例的D，L-丙交酯的統計分布(隨機化)D，L-丙交酯與乙交酯的混合物。
除來自聚合過程的雜質以外，根據本發明的植入體優選含有一種或多種不同的根據本發明的嵌段共聚物且除此之外無其他添加劑。在一特定實施例中，植入體也可以是高分子嵌段共聚物與其他可吸收性材料的摻合物，例如選自以下各物的可吸收性聚酯聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(內消旋-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(二_烷酮)、聚(ε-己內酯)以及對應的雜環基或聚乙二醇的共聚物。其中嵌段共聚物中A嵌段的化學結構對應於聚酯中的化學結構的摻合物為優選。此確保了摻合物中的良好相偶合，其對良好的機械特性有利。也可能使用不同嵌段共聚物的摻合物。
根據本發明的植入體可具有介於1與10000mg之間，優選介於5與5000mg之間的重量，且特別優選為介於10與1000mg之間的重量。
根據ASTM標準D 638測量作為成型體的植入體的優選拉伸強度至少為70MPa、優選為75至95MPa，特別優選為80至88MPa，該植入體是根據本發明由上述聚合物製造。
6周後，在37℃的溫度下，在由pH為7.4的含水磷酸鹽緩衝液組成的浴中，根據ASTM標準D 638，經在成型體上的特性粘度的變化所測定的植入體的優選水解速率(分解速率)以起始值計至少為30％，優選為40％，特別優選為45％，該植入體是根據本發明由上述聚合物製備。
本發明進一步關於一種植入體，其特徵在於其含有由以下各物組成的摻合物 (a)根據本發明的嵌段共聚物及 (b)具有丙交酯重複單元的可吸收性聚酯A，該交酯選自L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯或內消旋丙交酯、乙交酯、三亞甲基碳酸酯、ε-己內酯或二_烷酮，其中僅可含有該所述單元中的相似或不同單元。
嵌段共聚物的製備 AB型共聚物可在聚(乙二醇)存在下，通過環狀酯與自由羥基及非反應性端基(優選為甲氧基端基)的開環聚合作用而合成。ABA型共聚物可在具有兩個自由羥基的聚(乙二醇)存在下而製備。在此情況下，兩嵌段A以相同的合成步驟平均構建。
通式III的環狀酯用作開環聚合作用的組份來製備嵌段A或多個嵌段A。
式III
其中彼此獨立的每一單元-O-D-CO中的D可具有上述定義之一。
z為整數且至少為1，優選為1或2。特別優選的是使用α-羥基羧酸的二聚環狀酯、單體內酯或環狀碳酸酯。
當製備(多個)嵌段A時，不必僅使用一種類型的根據式III的組份。也可能使用結構元素D的化學性質不同的混合物。
通過開環聚合作用形成嵌段A的根據式III的優選結構或優選分子為a)L-丙交酯、b)D-丙交酯、c)D-與L-丙交酯的混合物，例如外消旋D，L-丙交酯、d)內消旋丙交酯、e)乙交酯、f)三亞甲基碳酸酯、g)ε-己內酯、h)二_烷酮、i)L-丙交酯與D，L-丙交酯的混合物、i)L-丙交酯與乙交酯的混合物、k)D，L-丙交酯與乙交酯的混合物、l)L-丙交酯或D，L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯的混合物、m)L-丙交酯或D，L-丙交酯與ε-己內酯的混合物。
特別優選的為a)L-丙交酯、b)L-丙交酯與乙交酯、c)L-丙交酯與D，L-丙交酯、d)上述量比的D，L-丙交酯與乙交酯(參考聚合物的描述)。
對於製備聚醚酯而言，建議使用高純度的原料。特別是極性質子雜質(例如水)在聚合作用期間導致鏈斷裂。為此，在聚合作用之前建議乾燥聚(乙二醇)。
對於合成而言，將聚(乙二醇)與根據式III的一個或多個單體或二聚體混合且熔融。在將離析物均勻混合之後，添加用於開環聚合作用的催化劑。反應混合物優選在高溫下聚合。
多種不同金屬催化劑(例如錫或鋅化合物)適用於合成。優選使用氯化錫(II)或乙基己酸錫(II)。鑑於在人類或動物體內建議的用途，有利的是使用儘可能小量的催化劑。介於30與200ppm之間的濃度為優選且介於50與100ppm之間的濃度特別優選。在每一情況下給出的催化劑濃度是指以總反應質量計催化金屬離子的重量份。
反應溫度高於在每一情況下所使用的離析物的熔融溫度，且因此取決於式III的(多個)單體或二聚體的結構及所使用的聚(乙二醇)的分子量。通常在介於100與160℃之間的溫度範圍內進行加工。100與140℃之間的範圍優選，而110與130℃之間特別優選。對其中力求在有機溶劑中具有良好溶解度的聚合物來說，可將反應溫度調節至150℃至170℃。較高反應溫度有利於共聚單體單元在A嵌段或多個A嵌段中的良好統計分布。以此方式，例如可能製備易溶解於丙酮中的含有乙交酯的聚合物。
必要反應時間取決於所使用的式III的(多個)單體或二聚體的反應速度、反應溫度以及催化劑濃度且介於數小時與多天的範圍內。介於24小時與5天之間的反應時間為優選，而介於2至5天之間的時間優選。較長反應時間通常引起較高的轉化率，其又有助於降低離析物在終產物中的濃度。
總而言之，根據為避免產物的分解反應及變色及單體或二聚體的可能較廣泛轉化度的最低可能的催化劑含量、溫和反應溫度，視所使用的離析劑而定來選擇相關反應參數，即催化劑量、反應溫度及反應時間。
根據上文描述製備的聚合物通常也經受純化處理。由於根據式III的離析物的開環聚合反應為平衡反應，因此在粗聚合物中仍含有痕量未反應的離析物，其可能對於後續加工及植入有害。
可通過由不同溶劑沉澱或通過萃取來進行聚合物的純化。
對於沉澱而言，將粗聚合物溶解於可與沉澱劑混溶的溶劑中，例如丙酮、甲基乙基酮、冰醋酸、冰醋酸與丙酮的混合物、DMSO、二氯甲烷、氯仿或二氯甲烷與氯仿的混合物且將所得的溶液與水、甲醇、乙醇或作為沉澱劑的其他醇類混合。其他溶劑/沉澱劑是可想到的(例如，於醚中沉澱)，但由於毒性或安全性考慮對工業規模來說並非優選。對於難於或不可能通過萃取純化的非晶形聚合物通常通過沉澱來純化。
優選為萃取方法。將所獲得的粗聚合物以溶劑萃取且接著乾燥。對於萃取而言，通常將粗聚合物預先粉碎以確保溶劑充分擴散入固體中。對於純化方法而言，溶解單體而不溶解聚合物的有機溶劑及超臨界或加壓液化的氣體較為合適。優選使用選自正烷烴或環烷烴(在周圍溫度下的環己烷或正己烷)的有機溶劑及二氧化碳，特別優選為使用超臨界或加壓液化的二氧化碳。
因此，本發明進一步涉及一種用於製備根據本發明的AB及ABA型聚醚酯的方法，其包含以下步驟 (a)將具有一或兩個自由末端OH基的聚(乙二醇)與一種或多種根據式III的單體或二聚體一起混合且熔融， 式III
其中彼此獨立的每一單元-O-D-CO中的D可為 -(CH(CH3)-)x或 -(CH2-)x或 -(CH2-O-CH2-CH2-)或 -(CH2-CH2-CH2-O-)， x為1、2、3、4或5， 且z為整數且至少為1，優選為1或2， (b)向所獲得的(a)均相混合物中添加金屬催化劑， (c)在高於所使用離析物的熔融溫度的反應溫度下聚合(b)的混合物，歷時24小時與5天之間的反應時間， (d)由溶劑沉澱或經萃取來純化步驟(c)中所獲得的粗聚合物，且 (e)粉碎步驟(d)中所獲得的聚合物。
優選預先乾燥用於步驟(a)中的聚(乙二醇)。
其它優選實施方案可由上述實施推斷。
植入體的製備 所得高分子嵌段共聚物可易於通過熱塑成形法以較簡單的方法加工成外科植入體，與來自現有技術已知的植入體相比本植入體具有所要的快速分解特徵，且仍具有高的初始強度。
根據本發明的植入體的用途 例如，根據本發明的植入體可用於固定硬組織斷裂(接骨術)，用於控制軟組織中的組織再生，用於固定骨骼中的縫合線(縫合材料固定件)，作為脊椎植入體用於保護椎間盤(例如，所謂「椎柱護架」)、作為支架用於在血管斷裂時閉鎖且連接血管及其他脈管(吻合術)，用於填充例如牙科的組織缺陷中或心臟隔膜缺陷中的空腔或空洞，或也可用於固定骨骼中的腱及韌帶。對此而言，將嵌段共聚物加工為成形體，其形態適合於相應的應用目的。因此，例如螺杆、銷、板、螺母、固定器、纖維網、薄膜、膜、篩網及其類似物。例如此類型螺杆可製成不同尺寸、具有不同螺紋、具有右旋螺紋或左旋螺紋且具有例如十字槽或單槽的不同螺桿頭。可由現有技術推斷其他可能的用途。
實施例 以下實例用作例示說明且僅作為理解用可能性，而不限制本發明內容。
1.活體外降解研究 根據本發明的聚合物可按現有技術已知的注塑方法加工成成形體(試件)。將其固定在導線篩網中且因此置於溫度調節至為37℃的水解浴中。將其以pH 7.4的磷酸鹽緩衝溶液填充，其每周替換一次。在固定的測試時間獲取樣品。通過特性粘度(i.v.)參數隨時間的變化觀測聚合物的分解(於25℃下，在0.1％氯仿溶液中以烏氏粘度計測量)。
1.1聚-丙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物質 -以L-丙交酯作為A嵌段組份及1與5％聚乙二醇6000(PEG 6000)作為B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯作為A嵌段組份及1與5％聚乙二醇2000(PEG 2000)作為B嵌段的AB型聚合物。數字2000及6000表示以道爾頓計的PEG的摩爾質量。
將時間0時測定的特性粘度值標準化至100％。此對應於在將試件浸入水解浴之前的值。為測定分解，基於起始值計以％記錄所測量的值。
以下物質用作AB聚合物 樣品1L-丙交酯-聚乙二醇，具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量。因此A嵌段的長度計算為198000道爾頓。
樣品2L-丙交酯-聚乙二醇，具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量。因此A嵌段的長度計算為38000道爾頓。
以下物質用作ABA聚合物 樣品3L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯，具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道爾頓摩爾質量。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為297000道爾頓。
樣品4L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯，具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道爾頓摩爾質量。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為57000道爾頓。
結果 下表1給出所使用聚合物的分解速率的概況 i.v.特性粘度(在25℃下，於0.1％氯仿溶液中以烏氏粘度計測量) n.d.未測定 在AB二嵌段共聚物中，於18周後獲得以下值 樣品1起始值的52％ 樣品2起始值的38％ 在ABA三嵌段共聚物中(樣品3及4)，無論選擇1或5％的PEG，在18周後的水解分解均導致僅佔起始值約25％的i.v.。
作為比較聚L-丙交酯的值在20周後僅在60％的區域內。
1.2聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物質 -以L-丙交酯-共-D，L-丙交酯作為A嵌段組份及5％聚乙二醇2000(PEG2000)作為B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯-共-D，L-丙交酯作為A嵌段組份及5％聚乙二醇-MME5000(PEG-MME 5000)作為B嵌段的AB型聚合物。數字2000及5000分別表示以道爾頓計的PEG或PEG-MME摩爾質量。
將時間0時測定的特性粘度值標準化至100％。此相應於在將試件浸入水解浴之前的值。為測定分解，基於起始值計以％記錄所測量的值。
以下物質用作ABA聚合物 樣品5具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為19000道爾頓。
以下物質用作AB聚合物 樣品6具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的長度計算為95000道爾頓。
結果 在ABA三嵌段共聚物中，水解分解於18周後導致僅佔起始值約30％的i.v.。
在AB二嵌段共聚物(樣品6)中，於18周後獲得起始值的9％的粘度值。
1.3聚L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物質 -以L-丙交酯-共-乙交酯作為A嵌段組份及5％聚乙二醇2000(PEG2000)作為B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯-共-乙交酯作為A嵌段組份及5％聚乙二醇-MME5000(PEG-MME 5000)作為B嵌段的AB型聚合物。數字2000及5000分別表示以道爾頓計的PEG或PEG-MME摩爾質量。
將時間0時測定的特性粘度值標準化至100％。此相應於在將試件浸入水解浴之前的值。為測定分解，基於起始值計以％記錄所測量的值。
以下物質用作ABA聚合物 樣品7具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-乙交酯。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為19000道爾頓。
以下物質用作AB聚合物 樣品8具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的長度計算為95000道爾頓。
結果 下表2提供所使用聚合物的分解速率概況 i.v.特性粘度(在25℃下，於0.1％氯仿溶液中以烏氏粘度計測量) 在ABA三嵌段共聚物及AB二嵌段共聚物兩者中，水解分解在18周後均導致僅佔起始值約10％的特性粘度。
2.機械測試 為測定拉伸強度，根據ASTM D 638產生下文列出的試樣並進行測量 樣品1具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的長度計算為198000道爾頓。
樣品2具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的長度計算為38000道爾頓。
樣品3具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為297000道爾頓。
樣品4具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。因此A嵌段的長度在每一情況下均計算為57000道爾頓。
樣品5具有15重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道爾頓摩爾質量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。
樣品6具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量且L-丙交酯與D，L-丙交酯的比率＝70∶30的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯。
樣品7具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道爾頓摩爾質量且L-丙交酯與D，L-丙交酯的比率＝70∶30的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇。
樣品8具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道爾頓摩爾質量且L-丙交酯與乙交酯的比率＝85∶15的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-乙交酯。
樣品9具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道爾頓摩爾質量且L-丙交酯與乙交酯的比率＝85∶15的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇。
樣品10L-丙交酯與乙交酯的摩爾比率為85∶15的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)*。
樣品11L-丙交酯與D，L-丙交酯的摩爾比率為70∶30的聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)*。
*根據DIN 53455測定該參考材料的拉伸強度，根據DIN 53452製備相應試件。
下表3提供所獲得的所使用試件拉伸強度值的概況 i.v.特性粘度(在25℃下，於0.1％氯仿溶液中以烏氏粘度計測量) 3.聚合物 3.1聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯三嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將35g PEG 6000(具有6000道爾頓的分子量，兩個末端OH基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加3.5kg L-丙交酯。在112℃下，向熔融離析物中添加965mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於120℃下本體聚合，歷時3天。將所得粗製聚合物粉碎並於下文列出的條件下進行萃取。該聚合物具有2.63dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘丙交酯的單體含量。共聚物中的PEG含量為0.9％(1H-NMR)。其對應於以PEG 6000計，每個A嵌段具有338000g/mol的A嵌段的摩爾質量。玻璃轉變溫度(Tg)(經DSC測量，由Messrs Netsch製造的DSC 200PC，加熱速率10°K/min)為60.8℃。
3.2聚-D，L-丙交酯-共-L-丙交酯-聚乙二醇-聚-D，L-丙交酯-共-L-丙交酯-三嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將175g PEG 2000(具有2000道爾頓的分子量，兩個末端OH基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加2520g L-丙交酯及980g D，L-丙交酯。在112℃下，向熔融離析物中添加1003mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於120℃下本體聚合曆時3天。將所得粗製聚合物粉碎且在下文列出的條件下萃取。該聚合物具有0.86dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘丙交酯單體含量。共聚物中的PEG含量為4.8％(1H-NMR)。
3.3聚-L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將125g PEG-MME 2000(具有2000道爾頓的分子量，一末端為OH基及一末端為甲氧基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加2135.2gL-丙交酯及364.8g乙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加717mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於150℃下本體聚合曆時3天。將所得粗製聚合物粉碎且萃取。該聚合物具有1.7dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為5.3％(1H-NMR)。
3.4聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將236.7g PEG-MME 5000(具有5000道爾頓的分子量，一末端為OH基及一末端為甲氧基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加2537gD，L-丙交酯及1936g乙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加1293mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於150℃下本體聚合曆時3天。將所得粗製聚合物通過於丙酮中溶解且於水中沉澱而純化且接著乾燥。該聚合物具有1.1dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為4.9％(1H-NMR)。
3.5聚-L-丙交酯-聚乙二醇-MME二嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將35g PEG-MME 2000(具有2000道爾頓的分子量，一末端為OH基及一末端為甲氧基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加3,500g L-丙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加965mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於120℃下本體聚合曆時5-7天。將所得粗製聚合物粉碎且萃取。該聚合物具有1.91dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為0.94％(1H-NMR)。
3.6聚-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-MME二嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將175g PEG-MME 5000(具有5000道爾頓的分子量，一末端為OH基及一末端為甲氧基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加2520.0gL-丙交酯及980g D，L-丙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加1003mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於120℃下聚合曆時3天。將所得粗製聚合物粉碎且萃取。該聚合物具有1.55dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為4.84％(1H-NMR)。
3.7聚-L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚-L-丙交酯-共-乙交酯三嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將65g PEG 6000(具有6000道爾頓的分子量，兩個末端為OH基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加5496.1g L-丙交酯及938.9g乙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加1775mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於150℃下本體聚合曆時3天。將所得粗製聚合物粉碎且萃取。該聚合物具有2.7dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為1.0％(1H-NMR)。
3.8聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯三嵌段共聚物 於85℃及50mbar下將499.5g PEG 6000(具有6000道爾頓的分子量，兩個末端為OH基的聚乙二醇)乾燥2小時。添加2537.0g D，L-丙交酯及1963.0g乙交酯。於112℃下，向熔融離析物中添加1365mg 2-乙基己酸錫(II)。將混合物於150℃下本體聚合曆時3天。將所得粗製聚合物通過於丙酮中溶解且於水中沉澱而純化且接著乾燥。該聚合物具有0.75dl/g的i.v.及小於0.5％的殘餘單體含量。共聚物中的PEG含量為10.05％(1H-NMR)。
4.純化 將實施例3.1至3.3及3.5至3.7的經研磨的產物置於16L的萃取筒中。關閉筒且接著將內含物以壓力液化的二氧化碳萃取。
萃取條件 時間/壓力於90巴下歷時1h，繼而於300巴下歷時4h 溫度≤10℃ 二氧化碳流約120kg/h 此純化實施例可用於其他聚合物而類似進行。
權利要求
1.一種含有聚醚酯作為材料的植入體，其選自AB及ABA嵌段共聚物，其中A為聚酯嵌段且B為聚醚嵌段。
2.一種由聚醚酯作為材料組成的植入體，其選自具有A為聚酯嵌段且B為聚醚嵌段的AB及ABA嵌段共聚物。
3.如權利要求1或2所述的植入體，其特徵在於B為聚乙二醇。
4.如權利要求1至3中之一所述的植入體，其特徵在於該聚醚酯為AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
對於彼此獨立的該n個單元的每一個而言，D可表示
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，且
E和F彼此獨立表示H、甲基或乙基，且
n及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數。
5.如權利要求1至3中之一所述的植入體，其特徵在於該聚醚酯為ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n』-E(式II)，
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n』-形成該嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成該嵌段B，
對於彼此獨立的該n或n』個單元的每一個而言，D可為
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，
E為H、甲基或乙基，且
n、n』及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數。
6.如權利要求1至5中之一所述的植入體，其特徵在於A由選自以下各物的單體組份合成a)L-丙交酯、b)D-丙交酯、c)D-與L-丙交酯的混合物，優選1∶1比例的混合物、d)內消旋丙交酯、e)乙交酯、f)三亞甲基碳酸酯、g)ε-己內酯、h)二_烷酮、i)L-丙交酯與D，L-丙交酯的混合物、j)L-丙交酯與乙交酯的混合物、k)D，L-丙交酯與乙交酯的混合物、l)L-丙交酯或D，L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯的混合物、m)L-丙交酯或D，L-丙交酯與ε-己內酯的混合物及n)L-丙交酯或D，L-丙交酯與二_烷酮的混合物。
7.如權利要求6所述的植入體，其特徵在於A由選自以下各物的單體組份合成a)L-丙交酯、b)L-丙交酯與乙交酯、c)L-丙交酯與D，L-丙交酯、d)D，L-丙交酯與乙交酯。
8.如權利要求1至7中之一所述的植入體，其特徵在於該嵌段B的鏈長度平均在500與10000道爾頓之間且該B嵌段的重量比例在0.01與25％wt之間，優選在0.01與20wt.％之間，優選在0.1與15wt.％之間，優選在0.1與10wt.％之間，優選在0.1與5wt.％之間，優選在0.1與4wt.％之間。
9.如權利要求1至8中之一所述的植入體，其特徵在於該植入體僅由一種材料製造。
10.如權利要求1至9中之一所述的植入體，其用於固定硬組織斷裂，作為縫合材料固定器，作為脊椎植入體用於閉鎖及連接血管及其他脈管，作為支架，用於填充組織缺陷內的空腔或空洞。
11.如權利要求1至10中之一所述的植入體，其作為移植體固定膜(stint)，其特徵在於其含有選自細胞生長抑制素的活性物質。
12.如權利要求1至10中之一所述的植入體，其呈螺杆、銷、板、螺母、固定件、纖維網、薄膜、膜或篩網的形式。
13.如權利要求1至12中之一所述的植入體，其特徵在於其具有至少70MPa，優選75至95MPa，特別優選80至88MPa的初始拉伸強度且由一種在37℃下，pH值為7.4的含水磷酸鹽緩衝溶液中水解六周後，經特性粘度的損耗測量具有大於起始值30％的分解速率的材料所組成。
14.一種由作為形成體的材料構成的植入體，該材料根據ASTM D 638具有至少70MPa，優選75至95MPa，特別優選80至88MPa的初始拉伸強度及在37℃下，pH值為7.4的含水磷酸鹽緩衝溶液中水解6周後，經特性粘度的損耗測量大於該起始值30％的分解速率。
15.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其中A為聚酯嵌段且B為聚醚嵌段。
16.如權利要求15所述的嵌段共聚物，其特徵在於其為AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-形成該嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
對於彼此獨立的該n個單元的每一個而言，D可為
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，且
E和F彼此獨立表示H、甲基或乙基，且
n及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數。
17.如權利要求15所述的嵌段共聚物，其特徵在於其為ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n』-E(式II)，
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n』-形成該嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成該嵌段B，
對於彼此獨立的該n或n』個單元的每一個而言，D可為
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，
E為H、甲基或乙基，且
n、n』及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數。
18.如權利要求15所述的嵌段共聚物，其特徵在於其為AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
對於彼此獨立的該n個單元的每一個而言，D可表示
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，且
E和F彼此獨立表示H、甲基或乙基，且
n及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數，且該B嵌段佔0.1與4wt.％之間的比例。
19.如權利要求15所述的嵌段共聚物，其特徵在於其為ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n』-E(式II)，
其中
結構單元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n』-形成該嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成該嵌段B，
對於彼此獨立的該n或n』個單元的每一個而言，D可為
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，
E為H、甲基或乙基，且
n、n』及m在統計學上平均且彼此獨立表示大於1的整數，且該B嵌段佔0.1與4wt.％之間的比例。
20.如權利要求15至19中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於A是由選自以下各物的單體組份的混合物形成a)D-與L-丙交酯，優選以1∶1比率、b)L-丙交酯與乙交酯、c)D，L-丙交酯與乙交酯、d)L-丙交酯與ε-己內酯、e)L-丙交酯與二_烷酮、f)L-丙交酯與三亞甲基碳酸酯。
21.如權利要求15至20中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於1與3wt.％之間。
22.如權利要求15至21中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段是由L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯或D，L-丙交酯單元合成。
23.如權利要求22所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段由L-丙交酯的單元合成。
24.如權利要求22所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段由D，L-丙交酯的單元合成。
25.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由L-丙交酯及該D，L-丙交酯的統計學分布(隨機化)單元所合成。
26.如權利要求25所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段中的L-丙交酯的摩爾比例介於60與90％之間。
27.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由L-丙交酯及乙交酯的統計學分布(隨機化)單元組成，其中L-丙交酯的摩爾比例為85-99％。
28.如權利要求27所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段中的L-丙交酯的摩爾比例介於87與95％之間。
29.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由該D，L-丙交酯及該乙交酯的統計學分布單元構成且該特性粘度具有大於0.8dl/g的值。
30.如權利要求29所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段中的D，L-丙交酯的摩爾比例介於50與80％之間。
31.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及ε-己內酯的統計學分布單元組成。
32.如權利要求31所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及ε-己內酯的統計學分布單元組成。
33.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及二_烷酮的統計學分布單元組成。
34.如權利要求33所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及二_烷酮的統計學分布單元組成。
35.一種AB或ABA型嵌段共聚物，其特徵在於其由如權利要求16所述的式I或由如權利要求17所述的式II表示，且該A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及三亞甲基碳酸酯的統計學分布單元組成。
36.如權利要求35所述的嵌段共聚物，其特徵在於該A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及三亞甲基碳酸酯的統計學分布單元組成。
37.如權利要求25至36中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.01與25％之間。
38.如權利要求37所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.01與20％之間。
39.如權利要求38所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.1與15％之間。
40.如權利要求39所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.1與10％之間。
41.如權利要求40所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.1與5％之間。
42.如權利要求41所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的重量比例介於0.1與4％之間。
43.如權利要求15至42中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的數均嵌段長度介於500與10000道爾頓之間。
44.如權利要求43所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的數均嵌段長度介於600與8000道爾頓之間。
45.如權利要求44所述的嵌段共聚物，其特徵在於該B嵌段的數均嵌段長度介於1000與8000道爾頓之間。
46.如權利要求15至45中之一所述的嵌段共聚物，其特徵在於該特性粘度介於0.1與6dl/g之間。
47.如權利要求46所述的嵌段共聚物，其特徵在於該特性粘度介於0.5與5dl/g之間。
48.如權利要求47所述的嵌段共聚物，其特徵在於該特性粘度介於0.6與3dl/g之間。
49.如權利要求48所述的嵌段共聚物，其特徵在於該特性粘度介於0.7與2.75dl/g之間。
50.一種製備如權利要求15至49中之一所述的AB及ABA型聚醚酯的方法，其包含以下步驟
(a)將具有一或兩個自由末端OH基的聚(乙二醇)與一種或多種根據式
III的單體或二聚體一起混合且熔融，
式III
其中在每一單元-O-D-CO中的D可彼此獨立為
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x為1、2、3、4或5，
且z為整數且至少為1，優選為1或2，
(b)於(a)中所獲得的均質混合物中添加金屬催化劑，
(c)在高於所使用離析物的熔融溫度的反應溫度下聚合(b)的混合物，其反應時間為24小時與5天之間，
(d)通過從溶劑沉澱或通過萃取來純化步驟(c)中所獲得的粗製聚合物，且
(e)粉碎步驟(d)中所獲得的聚合物。
51.如權利要求50所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所使用的聚(乙二醇)經預先乾燥。
52.如權利要求50所述的方法，其特徵在於將濃度介於30與200ppm之間，優選介於50與100ppm之間的氯化錫(II)或乙基己酸錫(II)用作步驟(b)中的金屬催化劑。
53.如權利要求50所述的方法，其特徵在於該步驟(c)中的聚合是在100與160℃之間，優選在100與140℃之間，特別優選在110與130℃之間的溫度範圍內進行。
54.如權利要求50所述的方法，其特徵在於該步驟(c)中的聚合進行歷時2與5天之間的反應時間。
55.如權利要求50所述的方法，其特徵在於該步驟(d)中的純化是通過萃取而進行，其中將該步驟(c)中所獲得的粗製聚合物以選自正烷烴或環烷烴的溶劑或以二氧化碳，優選以二氧化碳萃取。
56.如權利要求15至49中之一所述的嵌段共聚物，其是按權利要求50至55中之一所述的方法而製備。
57.一種純化按權利要求15所述的聚醚酯或按權利要求16至49中之一所述的聚醚酯的有單體汙染的嵌段共聚物的方法，其特徵在於該粗製聚合物以選自正烷烴或環烷烴的溶劑或以二氧化碳，優選以二氧化碳萃取。
58.一種製造如權利要求1至14中之一所述的植入體的方法，其包含以下步驟
(a)乾燥式I或II的嵌段共聚物，
(b)於注塑機中將該嵌段共聚物轉化為熔融狀態，
(c)將該聚合物熔融物注入所要尺寸的模中，
(d)於注塑模中冷卻該聚合物熔融物，且
(e)自該注塑模中移出該成形體。
59.如權利要求15至49中之一所述的嵌段共聚物在用於製備醫用或外科用植入體中的用途。
60.如權利要求59所述的嵌段共聚物在用於製備兒科病症用植入體中的用途。
61.如權利要求1所述的植入體，其特徵在於其含有由以下各物組成的摻合物
(a)如權利要求15所述的嵌段共聚物，及
(b)具有交酯重複單元的可吸收性聚酯A，該交酯選自L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯或內消旋丙交酯、乙交酯、三亞甲基碳酸酯、ε-己內酯或二_烷酮，其中僅可含有該所述單元中的相似或不同單元。
全文摘要
本發明關於含有聚醚及聚酯單元的可吸收的嵌段共聚物以用於製備適用於人類或動物體的外科用植入體的用途，及相應的嵌段共聚物。根據本發明所用的嵌段共聚物及根據本發明所述新穎嵌段共聚物的特徵在於高機械強度及快速回吸動力學。
文檔編號A61L27/18GK101222945SQ200680025813
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月12日 優先權日2005年7月15日
發明者伯索德·巴克霍爾茲, 安加·恩德勒 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司