含苯並五元雜環的環外亞胺化合物、其製備方法和用途的製作方法

2023-05-26 08:47:56

專利名稱：含苯並五元雜環的環外亞胺化合物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及與血栓疾病相關的藥物領域。具體而言,本發明涉及對血栓性疾病有治療作用的一類含苯並五元雜環的環外亞胺結構的PAR-I拮抗劑及其製備方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
蛋白酶激活受體I (Protease Activated Ac ceptor-1, PAR-1)是最近發現的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體I又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活後通過PAR-I受體作用於血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-I拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用於治療急性冠狀動脈疾病(Acute CoronarySyndrome)。已經有幾個PAR-I抑制劑處於臨床研究(Chackalamannil S. , ThrombinReceptor(Protease Activated Receptor-I)Antagonists as Potent AntithromboticAgents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem. ,2006,49(18),5389-5403)。傳統的用於防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用於凝血連鎖的不同環節來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如C0X-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用於防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用於溶解血液中形成的纖維蛋白。抗血小板藥物多是傳統的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風險比較大。而作為新發現的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-I拮抗劑，則具有較小的出血風險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。本發明公開了一類含苯並五元雜環的環外亞胺類PAR-I拮抗劑，可以用於製備抗動脈血栓疾病的藥物。

發明內容
本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽。本發明的另一個目的是提供製備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動脈血栓方面的應用。現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。本發明具有通式I的化合物具有下述結構式
權利要求
1.具有通式I結構的化合物及其藥學上可以接受的鹽，
2.權利要求2所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
3.合成化合物II-I和II-2的方法
4.權利要求1-2所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽在製備治療血栓性藥物方面的應用。
5.一種藥物組合物，含有權利要求1-2之一的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽，以及適當的載體或賦形劑。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服製劑、液體口服製劑或注射劑。
7.根據權利要求6所述固體及液體口服製劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑製劑包括注射用水針、注射用凍乾粉針、大輸液、小輸液。
全文摘要
本發明涉及與血栓性疾病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含苯並五元雜環的環外亞胺結構的PAR-1拮抗劑、其製備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在製備治療血栓性疾病藥物中的應用。其中，R1、R2和R3獨立選自C1-C5的烷基，X選自O和C(CH3)2。
文檔編號A61P7/02GK102757396SQ20111010904
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月28日 優先權日2011年4月28日
發明者吳疆, 張士俊, 徐為人, 湯立達, 苗華明, 譚初兵, 趙桂龍, 邵華, 龔珉 申請人:天津藥物研究院