(11β,17β)－11－(1,3－苯並間二氧雜環戊烯－5－基)－17－羥基－17－(1－丙炔基...的製作方法

2023-05-30 22:07:56

專利名稱：(11β,17β)－11－( 1,3－苯並間二氧雜環戊烯－5－基)－17－羥基－17－(1－丙炔基 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(Org 34517)在製備治療抑鬱症的藥物中的應用，並涉及所述用途的Org 34517的藥物製劑。
重性抑鬱症是一種精神障礙，它的終生患病數約為8％。在精神病學中最一致的發現之一是，患有重性抑鬱症的患者出現下腦丘-垂體-腎上腺(HPA)軸的改變。較大百分率的抑鬱患者表現為腎上腺糖皮質激素皮質醇的分泌過多，由血漿和腦脊液中皮質醇的濃度升高和尿中游離皮質醇的增多證明了這一點。此外，很多抑鬱患者在用有效力的合成糖皮質激素地塞米松進行外源性激發後，表現出明顯的不能切斷內源性皮質醇釋放(所謂的地塞米松非抑制者)(Gold P.W.等，Clinical and biochemical manifestations of depressionrelationto neurobiology of stress.New EnglandJ.Med.319，413-420，1988)。見於抑鬱患者的HPA軸的其它異常是，對促腎上腺皮質素的皮質醇響應的增大，對CRH(促腎上腺皮質素釋放激素)的促腎上腺皮質素響應的減弱，腎上腺和垂體的增大以及減小的糖皮質激素負反饋(參見Holsboer，F.和Barden，N.的綜述Antidepressants and Hypothalamic-Pituitary-Adreno-corticalregulation.Endocrine Reviews 1996，17，187-205)。這些觀察結果被解釋為，啟示了HPA軸的紊亂功能和抑鬱的病理學之間的因果關係(Murphy，B.E.P.Steroids and Depression.J.of SteroidBiochem.and Mol.Biol.1991，38，537-559)。已經證實了傳統的抗抑鬱劑的療效遲於抑鬱症中有障礙的HPA軸的修復或與之同時發生(Holsboer和Barden，1996，見前文)。假定能恢復該HPA功能異常的任何幹預可能具有抗抑鬱效力。一種這樣的幹預是糖皮質激素合成抑制劑的施用，在患有庫欣症候群的患者中已證實，其中庫欣症候群是一種這樣的病況其中，據報導，高皮質醇水平是由於腎上腺機能障礙的緣故(由於垂體腫瘤或繼發腫瘤，二者都產生皮質醇促分泌素ACTH)。與庫欣症候群相關的抑鬱症狀隨著皮質醇水平回到正常而較快地消失。這樣的治療可能涉及侵襲的腫瘤的除去或者用皮質醇合成抑制劑(例如，美替拉酮、酮康唑或氨魯米特)的治療(Murpy，B.E.P.，Steroids and Depression.J.Steroid Biochem Mol.Biol.38，537-558，1991)。同樣，較近期的臨床試驗證實了，皮質醇合成抑制劑可用來改善嚴重的、治療抗性非庫欣抑鬱的抑鬱症狀(Murphy，B.E.P.，Neuroendocrine responses to inhibitors ofsteroid synthesis in patients with major depression resistantto antidepressant therapy.Can.J.Psych.43，279-286，1998；還參見美國專利4,814,333(Ravaris，C.L.)Method for treatment ofhypercortisolemic，depressed patients.)。利用皮質醇合成抑制劑降低血漿皮質醇水平的缺點是它們的高毒性和它們對皮質醇合成的抑制與對其它內源性生產的類固醇(例如，鹽皮質激素和性類固醇)的合成抑制的選擇性程度較低，還有引起腎上腺功能不全的危險。又一個嚴重的缺點是，這些皮質醇合成抑制劑的療效的開始與對傳統抗抑鬱劑觀察到的一樣長(例如，數周)。
另一種幹預是直接糖皮質激素受體(GR)拮抗劑的應用，該拮抗劑與合成抑制劑相比具有大得多的特異性藥效而且它們可能有助於恢復HPA活性。已經進行了小規模試驗性臨床研究，目的是研究非選擇性糖皮質激素受體拮抗劑RU 486(米非司酮；17β-羥基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；Murphy，B.E.P.等，J.Psychiat.Neurosc.18，209-213，1993)的抗抑鬱活性。還證實了，在較短時間(4天)內，在8～12mg/kg/天範圍內的較高劑量米非司酮可有效地治療與精神病性重性抑鬱相關的精神病(國際專利申請WO99/17779；Schatzberg和Belanoff)。新近(Nemerott，C.，RemeronScientific Expert Meeting，Budapest，2001年3月29～4月1日)，在該繼續研究的IIB階段中闡明了，如通過簡要精神病等級化分(Brief Psychiatric Rating Scale)的變化測定的(50mg-33％變化；600mg-40％變化和1200mg-52％變化)那樣，應答者的數目和精神病治療的效能都隨著米非司酮的日劑量增大而增大。這些數據啟示了，更高劑量的糖皮質激素受體拮抗劑與更高臨床效能有關。
在歐洲專利763 541 B1(Akzo Nobel N.V.)中公開了，選擇性糖皮質激素受體拮抗劑，它們在結構上與米非司酮相關，它們缺乏對鹽皮質激素、雌激素和雄激素受體的明顯親和性，而且它們對孕酮受體具有低的親和性，可能適用於預防和治療糖皮質激素依賴性疾病或症狀，例如，庫欣症候群、糖尿病、青光眼、睡眠障礙、抑鬱症、焦慮、動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖症、骨質疏鬆症和麻醉劑戒斷症狀。
通過Kloosterboer等描述的方法(J.Steroid Biochem31，567-571，1988)測定，發現了在EP 763 541 B1中具體公開的一種化合物(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(將稱為Org 34517)的抗糖皮質激素活性是劑量相關的證實了經口施用的Org 34517對地塞米松處理過的未成熟雄性大鼠的體重、腎上腺、胸腺和脾的作用(增重)隨劑量的增多(從10mg/kg到40mg/kg)而增大。
發現Org 34517在與糖皮質激素受體的體外結合效力方面比米非司酮差(52％)。同樣，用來闡明體內(大鼠)抗糖皮質激素效果的閾劑量，Org 34517(20mg/kg)比米非司酮(5mg/kg)高得多。與相對更低的抗糖皮質激素活性一致，一項臨床研究[其中，施用Org 34517後，基於皮質醇增多或基於地塞米松拮抗作用的大小估測了在(健康)人中的抗糖皮質激素活性]揭示了Org 34517的效能相對於米非司酮分別為10～25％和17％。
這些數據應當說明了，在糖皮質激素依賴性疾病的治療過程中，應當在遠遠高於更有效的抗糖皮質激素米非司酮的Org 34517的日劑量下預期到臨床有用的效果。
現在在臨床研究中意外地發現了，應當用不超過300mg的日劑量的Org 34517治療患有重性抑鬱症的患者。與用450mg或更多的日劑量的Org 34517治療的患者中抗抑鬱效果的開始相比，施用這樣較低劑量的抗糖皮質激素Org 34517導致抗抑鬱效果的迅速開始。Org34517優選的日劑量在150～300mg範圍內。
這些低劑量的一個優點在於，可能因所述化合物的殘餘抗結合孕激素活性引起而且會導致幹擾正常的女性月經周期的潛在副作用可被保持最小。
糖皮質激素是特別重要的激素，它們在動物(包括人)處理內部和外部應激物時具有的應對機制中起關鍵作用。藥物上有效劑量的糖皮質激素受體拮抗劑(例如，Org 34517和RU 486)將阻止內源性糖皮質激素的生理作用，於是在應激物影響生物體時可能引起危險。所以，本發明的低劑量治療方案保證對引起危險的敏感性的最小程度增加。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及一種包含不超過300mg的日劑量的Org 34517的藥劑，用來治療患有重性抑鬱症的患者，而且通過下午皮質醇試驗測得該患者的血漿皮質醇水平高於10μg/dl。下腦丘-垂體-腎上腺(HPA)軸的調節紊亂的這類重性抑鬱症患者，顯示Org 34517抗抑鬱效果的短作用開始。就被分類為地塞米松非抑制者的患者(即，在地塞米松抑制試驗中證明非抑制的患者)的抗抑鬱效果的作用開始而論，本發明的低劑量藥劑特別有效。
Org 34517，(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，可按歐洲專利P 763 541B1(Akzo Nobel N.V.)中描述的方法製備，所以將它的全部內容併入作參考。
本發明又一方面涉及一種用於治療重性抑鬱症的藥物製劑，它包含不超過300mg的日劑量單位的(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮和藥物上可接受的輔劑。
按本發明應用的藥物製劑或組合物包含與藥物上可接受的輔劑摻合的(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。術語「可接受的」表示，與組合物的其它組分相容並且對它的接受者無毒。所述組合物可按標準方法製備，例如，下列標準文獻中描述的方法Gennaro A.R.等，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(第20版，LippincottWilliams Wilkins，2000，Part 5Pharmaceutical Manufacturing)。組合物包括例如，適合經口、舌下、局部或經直腸施藥等的那些，全部呈單元施藥物製劑型。
至於經口施用(它是優選的途徑)，活性成分可作為分散的單元存在，例如，片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、溶液和混懸液。
如下實施例闡述了本發明實施例1用Org 34517治療重性抑鬱症患者對抑鬱患者進行了一個為期4周、雙盲的Org 34517的帕羅西汀對比研究。帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，認為它是重性抑鬱症的有效抗抑鬱劑。選擇這樣的患者他們患有原發性抑鬱症，符合由DSM-IV關於復發性(296.3)發作定義的重性抑鬱症(MDD)的診斷標準，而且他們患有的抑鬱嚴重程度導致以HAMD-21(HAMiltonRating Scale for Depression；見Hamilton，M.「Arating scale fordepression.」J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.1960，23，56～62)標度評價的基準處總得分至少是22。患者的抑鬱發作在基準以前已持續了至少2周。
將患者隨機分配到三個治療組之一。I組患者(Org 150組50名患者)在前2周接受2顆75mg Org 34517的膠囊和1顆安慰劑(總的日劑量是150mg)，在隨後的2周接受2顆75mg Org 34517的膠囊和1顆150mg膠囊(總的日劑量是300mg)；II組患者(Org 450組46名患者)在前2周接受3顆150mg Org 34517的膠囊(總的日劑量是450mg)，在隨後的2周接受4顆Org 34517的膠囊(總的日劑量是600mg)；III組患者(帕羅西汀組44名患者)在前2周接受2顆10mg帕羅西汀的膠囊和1顆安慰劑膠囊(總的日劑量是20mg)，在隨後的2周接受2顆10mg的膠囊和1顆20mg帕羅西汀的膠囊(總的日劑量是40mg)。藥物都是在早上口服的。在第4、7、10、14、21、28和35天，利用21項HAMD標度進行了功效評估。
按Halbreich等描述的方法(J.Clin.Endocrinol.Metab.54(6)，1262，1982)測定了下午皮質醇血漿水平(ACT＝下午皮質醇試驗)。
全部患者的結果如

圖1所示。這些數據闡明了，與帕羅西汀相比，150mg治療組的抗抑鬱效果更迅速的作用開始，如在第10天以Hamilton標度測定的約2點的差異。
圖2中表示了關於在治療一開始的時候下午血漿皮質醇水平高於10μg/dl的患者的結果。這些數據再一次闡明了，與帕羅西汀相比，150mg治療組的抗抑鬱效果更迅速的作用開始，如在第10天以Hamilton標度測定的約4點的差異。
圖3中表示了關於在治療一開始的時候診斷為地塞米松非抑制者(在地塞米松抑制試驗中非抑制)的患者的結果。這些數據闡明了，與帕羅西汀治療組相比，150mg治療組的抗抑鬱效果作用開始的顯著差異，如在第10天以Hamilton標度測定的約6點的差異。
權利要求
1.(11β，17 β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮在製備治療患有重性抑鬱症的患者的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中，所述藥物以不超過300mg的日劑量施用。
3.權利要求1或2的應用，其中，所述日劑量在150～300mg範圍內。
4.權利要求1～3任一項的應用，其中，所述重性抑鬱症的特徵在於患者高於10μg/dl的血漿皮質醇水平。
5.權利要求4的應用，其中，患者的血漿皮質醇水平表明了地塞米松抑制試驗中的非抑制。
6.一種用於治療重性抑鬱症的藥物製劑，它包含不超過300mg的(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮的日劑量單位和藥物上可接受的輔劑。
7.權利要求6的藥物製劑，其中，所述日劑量單位在150～300mg範圍內。
8.一種通過對患者施用有效量糖皮質激素而治療患有重性抑鬱症的患者的方法，所述方法包括，以不超過300mg的日劑量施用(11β，17β)-11-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。
9.權利要求8的方法，其中，所述日劑量在150～300mg之間。
全文摘要
本發明涉及糖皮質激素受體拮抗劑(11β，17β)－11－(1，3－苯並間二氧雜環戊烯－5－基)－17－羥基－17－(1－丙炔基)雌－4，9－二烯－3－酮(Org34517)在製備治療抑鬱症的藥物中的應用，並涉及所述用途的Org34517的藥物製劑。
文檔編號A61P25/24GK1582153SQ02821041
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月21日 優先權日2001年10月26日
發明者C·森內夫, B·W·M·M·佩特斯 申請人:阿克佐諾貝爾公司