用於治療超重或肥胖症的方法與流程

2023-05-31 07:57:11 1

本申請要求2014年6月20日提交的美國臨時申請號62/014,926的權益。以上申請的完整教導內容以引用的方式併入本文。

發明背景

公共衛生工作及當前的抗肥胖劑都未能控制肥胖症的流行。在工業化國家，由於食物豐富以及隨著人口從鄉村環境移動到城市環境而引起的活動量減少，使得該病症越來越普遍。肥胖症大體上定義為體脂相對於維持健康所需的量過量。

肥胖症是過量體脂積累達到可能不利地影響健康的程度的一種疾患。(World Health Organization(2000)).(Technical report series 894:Obesity:Preventing and managing the global epidemic)。其通常被定義為體質指數(BMI＝體重除以身高的平方)是30kg/m2或更高。超重則不同，且被定義為BMI介於25-29.9kg/m2之間(Obes Res.1998年9月；6增刊2:51S-209S.(Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults--The Evidence Report.National Institutes of Health)。

體重過重與各種疾病，特別是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌症及骨關節炎相關(National Heart,Lung,and Blood Institute.Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults NIH Publication No.98-4083,1998年9月,National Institutes of Health)。因此，已經發現肥胖症會縮短預期壽命。肥胖症的主要治療是節食和身體鍛鍊。如果節食和鍛鍊都無效，那麼在嚴重情況下，可以推薦抗肥胖藥物和減肥手術(National Institute for Health and Clinical Excellence.Clinical Guideline 43:Obesity:The prevention,identification,assessment and management of overweight and obesity in adults and children.London,2006)。

肥胖症的發病機理是多因素的並且包括進食行為的控制、脂肪儲存機制、能量攝入和消耗的組分，以及遺傳和心理影響。同樣，肥胖症的治療一般也是多因素的。不幸的是，脂肪儲存機制和遺傳影響一般來說不適用於治療。另外，進食行為的控制和心理影響需要長期治療。儘管能量攝入與消耗的組分是可治療的，但許多肥胖個體抗拒或不能參與明顯增加其能量消耗的活動。因此，控制能量攝入是一種值得關注的肥胖症治療方法。

需要用於管理體重並預防或治療超重和肥胖症的新方法。此外，肥胖症的治療方法在糖尿病患者中的有效性典型地低於非糖尿病患者，並且通常不太有效(參見例如：Baker等人,Met.Clin.Exper.2012,61:873；Scheen等人,Lancet 2006,368:95489,1660；Pi-Sunyer等人,J.Am.Med.Assoc.2006,295:7,761；Khan等人,Obes.Res.2000,8:1,43；Guare等人,Obes.Res.1995,3:4,329；Wing等人,Diabetes Care 1987,10:5,563)。因此，需要能特別有效地治療糖尿病患者的減肥藥和減肥方法。此外，需要用於糖尿病前期病人中的體重減輕以及用於甚至在無體重減輕情況下改善其健康狀況(例如將糖尿病前期病人轉變成非糖尿病病人)的有效方法。

發明概述

本發明涉及在有需要的受試者中誘導體重減輕，管理體重，以及治療超重或肥胖症及治療或預防糖尿病的方法。在一個實施方案中，所述方法包括以下步驟：(a)向所述受試者經口施用約0.7g至約4g的交聯羧甲基纖維素；及(b)向所述受試者經口施用每克交聯羧甲基纖維素至少約100mL水。步驟(a)和(b)每天在至少一餐之前或同時進行。

在另一實施方案中，本發明提供一種用於治療或預防受試者的糖尿病或改善其血糖控制的方法。所述方法包括向所述受試者經口施用約0.7g至約4g交聯羧甲基纖維素。此方法每天在至少一餐之前或同時進行。

附圖簡要說明

圖1是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA 3.75g組的體重變化(％自基線的變化，平均值±SEM)的圖。

圖2A是顯示在實施例2中所描述的研究過程中CMC/CA 2.25g組的基線空腹血糖與體重變化之間的關係的圖。

圖2B是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組的基線空腹血糖與體重變化之間的關係的圖。

圖3是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝30)、CMC/CA 2.25g組(n＝28)及CMC/CA 3.75g組(n＝29)中肥胖狀態向超重狀態的轉化率(受試者％)的圖。

圖4是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝12)、CMC/CA 2.25g組(n＝14)及CMC/CA 3.75g組(n＝12)中超重狀態向正常體重狀態的轉化率(受試者％)的圖。

圖5是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝11)、CMC/CA 2.25g組(n＝9)及CMC/CA 3.75g組(n＝9)中受損空腹血糖狀態向正常空腹血糖狀態的轉化率(受試者％)的圖。

圖6是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝37)的血清胰島素濃度(％自基線的變化)的圖。

圖7是顯示在實施例2中所描述的研究過程中通過穩態模型評估的安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝37)中的胰島素抗性變化(％自基線的變化)的圖。

圖8是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝39)的空腹血糖變化(％自基線的變化)的圖。

圖9是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝21)、2.25g CMC/CA組(n＝21)及3.75g CMC/CA組(n＝14)中具有升高的基線空腹血糖(>93mg/dL)的受試者的總能量攝入的變化(自基線的變化，％，平均值±SEM)的圖。

圖10是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝21)、2.25g CMC/CA組(n＝21)及3.75g CMC/CA組(n＝14)中具有升高的基線空腹血糖(>93mg/dL)的受試者的來自碳水化合物、脂肪及蛋白質的能量攝入的變化(自基線的變化，％，平均值±SEM)的圖。

發明詳述

本發明的方法可用於在有需要的受試者中誘導體重減輕，維持體重，治療或預防糖尿病和/或改善血糖控制。具體地說，本發明的方法可用於誘導在治療前具有較高空腹血糖水平的受試者、糖尿病前期的受試者及糖尿病受試者減輕體重。在某些實施方案中，這些方法可用於使受試者的空腹血糖從指示糖尿病前期的水平降低至正常水平。

用於誘導體重減輕的方法

在一個實施方案中，本發明提供一種用於誘導超重或肥胖受試者，特別是具有較高空腹血糖水平的受試者、糖尿病前期受試者及糖尿病受試者減輕體重的方法。

該方法可以用於治療肥胖症或超重。該方法還可以用於管理或維持具有正常體重或超重的受試者的體重，即，防止或抑制其體重增加。本發明的方法對於誘導糖尿病前期受試者和糖尿病受試者減輕體重特別有效。

在一個實施方案中，本發明的用於誘導體重減輕的方法包括以下步驟：(a)向受試者經口施用約0.7g至4g的交聯羧甲基纖維素；及(b)向受試者經口施用每克交聯羧甲基纖維素至少約100mL水。在一個實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在至少一餐之前或同時進行。在某些實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在兩餐之前或同時進行。在某些實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在三餐之前或同時進行。在某些實施方案中，受試者被指示每天進食四餐或超過四餐，並且方法步驟(a)和(b)是在每天至少一餐、每天至少兩餐、每天至少3餐或每天至少4餐之前或同時進行。在其它實施方案中，步驟(a)和(b)是在一天的每一餐之前或同時進行。

本發明的方法優選每天進行，持續足以實現明顯體重減輕的天數。舉例來說，該方法可以每天進行，直到體重減輕所希望或有益的量。在某些實施方案中，持續治療直到受試者減輕預定量的體重。優選受試者減輕其初始體重的3％至20％，優選至少5％。在一個實施方案中，該方法每天進行，直到受試者減輕其初始體重的5％至15％。舉例來說，該方法可以每天進行，持續一周，持續四周，持續八周，持續十二周，持續十六周，持續二十周，持續二十四周，持續36周，或持續一年或更長時間。在一些實施方案中，該方法是長期進行，即，持續超過一年時間或無限期進行。在一些實施方案中，該方法每天進行，持續第一時間段，停止第二時間段，接著進行第三時間段。此治療時間段與非治療時間段交替進行可以持續多個療程，或無限期持續。

在一個實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯羧甲基纖維素的量是約0.7g至約4g，或約0.7g至約3g。在某些實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.1g至約3g、約1.5g至約3.0g、約1.8g至約3.0g，或約1.75g至約2.75g。在某些實施方案中，交聯羧甲基纖維素的量是1.9至2.5g或2.0至2.5g。在某些實施方案中，交聯羧甲基纖維素的量是2.0至2.35g或2.15至2.35g。在某些實施方案中，交聯羧甲基纖維素的量是約2.25g。

在步驟(b)中施用的水量優選是每克交聯羧甲基纖維素至少約100mL，並且更優選是每克交聯羧甲基纖維素至少約150mL。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素約150mL至約250mL。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素至少約175mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素至少約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是至少約400mL。在某些實施方案中，施用的水量是至少約450mL、475mL或500mL至550mL。

儘管打算施用的水量不存在上限，但優選施用的水量和/或水的消耗速率不會使受試者感到不適。

方法步驟(a)和(b)優選在進餐之前某一時間或與進餐同時進行，由此足以使交聯羧甲基纖維素在受試者的胃中顯著膨脹。在一個實施方案中，步驟(a)是在進餐前0至50分鐘進行。在另一實施方案中，步驟(a)是在進餐前15至40分鐘進行。優選步驟(a)是在進餐前20至30分鐘進行。在一個實施方案中，步驟(b)是在步驟(a)之後0至20分鐘進行。在另一實施方案中，步驟(b)是在步驟(a)之後3至15分鐘進行。優選步驟(b)是在步驟(a)之後約3至約10分鐘或3至7分鐘進行。在一個實施方案中，步驟(b)是與步驟(a)同時開始，並且施用水可以持續足以使受試者舒適地消費水的時間段，而且可以持續至進餐時間，例如直至進餐中途。

本發明的治療方法任選與低熱量飲食，即，提供的熱量低於受試者所需熱量的飲食一起施用。指定受試者的估計熱量需求可以使用本領域中已知的方法測定，並且將取決於如性別、年齡及體重等因素。在一個實施方案中，低熱量飲食每天提供少於2000千卡的熱量。優選低熱量飲食每天提供1200至2000千卡。在一個實施方案中，受試者消費的飲食每天有至少100、200、300、400、500或600千卡的不足。低熱量飲食可以在治療過程中暫時施用或在整個治療過程中施用。

在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在一餐之前或同時進行，並且交聯羧甲基纖維素的每日量是約1.1g至約2.25g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在兩餐之前或同時進行，並且交聯羧甲基纖維素的每日量是約1.1g至約4.5g，優選是約2.2g至4.5g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在三餐之前或同時進行，並且交聯羧甲基纖維素的每日量是約1.65g至約6.75g，優選是約3.3g至約6.75g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在四餐之前或同時進行，並且交聯羧甲基纖維素的每日量是約2.2g至約6g，或2.2g至約9g，優選是約4.4g至約6g，或4.4g至約9g。

在另一實施方案中，本發明的方法可用於例如通過抑制受試者體重增加來維持所希望的體重。在一個實施方案中，受試者已經使用本發明的方法減輕體重，接著接受維持劑量的交聯羧甲基纖維素。受試者可以是正常體重或超重，但易於發生體重增加。在某些實施方案中，交聯羧甲基纖維素和水的施用量及施用頻率如以上所描述。在另一實施方案中，相較於使用所述方法誘導體重減輕，交聯羧甲基纖維素的施用量較低和/或每天施用的次數較少。在某些實施方案中，該方法每天在一餐之前或同時進行。在另一實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯羧甲基纖維素的量是約0.7g至約2.0g。在步驟(b)中施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素至少約100mL。在某些實施方案中，水量是每克交聯羧甲基纖維素至少約125mL或至少約150mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素至少約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是約125mL至約500mL，或約125mL至約600mL。在某些實施方案中，施用的水量是150mL至575mL、150mL至475mL、200mL至550mL、200mL至450mL、250mL至500mL，或200mL至400mL。

在步驟(b)中施用的水可以是礦泉水或碳酸水，或是呈飲料形式。優選施用非碳酸水。在施用呈飲料形式的水的實施方案中，該飲料的pH值優選是約3或超過3，並且更優選是中性pH值，即，pH值介於6與8之間，例如pH值是約6.5至約7.5，或是約7。優選在所施用的體積中，該飲料的能量含量是100千卡或低於100千卡，或者是50千卡或低於50千卡。優選該飲料是無糖的。在一個優選實施方案中，施用的水是呈飲用水，如自來水、泉水或純化水的形式。

有待治療的受試者是人類或非人類，如非人類哺乳動物。適合的非人類哺乳動物包括馴養的哺乳動物，如寵物，包括狗和貓。優選受試者是人類。受試者可以是雄性或雌性。人類受試者可以是任何年齡，例如兒童、青少年或成人，但優選是至少10歲或至少12歲。在一個實施方案中，受試者是至少18歲。當受試者是兒童時，交聯羧甲基纖維素的劑量優選隨受試者的體重按比例減小。

受試者可以是例如體重減輕會帶來健康益處的人類受試者，如體質指數是25至29.9的超重人群，或體質指數是30或更高的肥胖人群。受試者還可以是具有正常體重，並且體質指數為18.5至24.9，但有不健康體重增加風險的人類。人類受試者除超重或肥胖外，還可以患有一種或多種其它病症或並存病，如糖尿病前期、糖尿病或心臟病。舉例來說，受試者可以具有以下一種或多種情形：高血壓，如血壓是140/90mm Hg或更高；高LDL膽固醇；低HDL膽固醇，例如低於35mg/dL；高甘油三酯，例如高於250mg/dL；高空腹血糖，例如基線含量≥100mg/dl；先天性心臟病家族史；身體不活動；及吸菸。

在一個實施方案中，根據美國糖尿病協會(American Diabetes Association)(Diabetes Care 2004,27:S15-35)確立的標準，如由空腹血糖水平、A1C含量及口服葡萄糖耐量測試中的一種或多種所確定，人類受試者處於糖尿病前期。舉例來說，糖尿病前期受試者可以具有100mg/dL至125.9mg/dL的空腹血糖水平、5.7％至6.4％的A1C水平和/或140至199mg/dL的口服葡萄糖耐量測試結果。優選糖尿病前期受試者的基線空腹血糖水平是100mg/dL至125.9mg/dL。

在另一實施方案中，如由空腹血糖水平、A1C水平及口服葡萄糖耐量測試中的一種或多種所確定，人類受試者患有糖尿病。舉例來說，糖尿病受試者可以具有126mg/dL或更高的空腹血糖水平、6.5％或更高的A1C水平和/或200mg/dL或更高的口服葡萄糖耐量測試結果。優選糖尿病患者的空腹血糖水平是126mg/dL或更高。

在另一實施方案中，如使用美國心臟病協會在2004年闡述的標準(Grundy SM等人,Circulation.2004；109:433-438)所診斷，受試者患有代謝綜合症。根據這些指導，如果存在以下五種情形中的三種，則診斷受試者患有代謝綜合症：(1)腰圍增大(男性：>40英寸；女性>35英寸)；(2)甘油三酯升高(150mg/dL或更高)；(3)HDL膽固醇降低(男性：低於40mg/dL；女性：低於50mg/dL)；(4)血壓升高(130/85mm Hg或更高)或使用針對高血壓的藥物；(5)空腹血糖≥100mg/dL或使用針對高血糖的藥物。

在另一實施方案中，人類受試者具有升高的基線空腹血糖水平，例如約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高。空腹血糖水平在此範圍內的受試者包括空腹血糖水平在正常範圍上限(90至低於100mg/dL)的受試者、糖尿病前期受試者(血糖水平是100-125.9mg/dL)及糖尿病受試者(血糖水平是126mg/dL或更高)。

應了解，上述測量值是基線測量值，也就是說，在起始本文所描述的治療方法之前所公開的生理參數值。更優選這些測量值是在無打算降低空腹血糖水平的療法存在下作出。這些值中的一個或多個優選是在開始根據本發明的治療的大約一年內，更優選在約六個月內，甚至更優選在約三個月內並且最優選在約一個月內測定。

在另一實施方案中，本發明提供一種誘導如上文所描述的人類受試者等受試者的體重減輕的方法，其中該受試者具有升高的基線血糖，是糖尿病前期受試者或是糖尿病受試者。該方法包括向受試者經口施用有效量的膠凝劑的步驟。優選受試者是基線空腹血糖水平為約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高的人類。在某些實施方案中，受試者的基線空腹血糖水平是100至125.9mg/dL，或超過126mg/dL。

在一個實施方案中，該方法包括在進餐之前或同時向受試者經口施用有效量的膠凝劑。

適用於此方法中的膠凝劑包括但不限於，纖維，如膳食纖維，及水凝膠，包括以化學方式和以物理方式交聯的吸收性聚合物。特別適合的水凝膠包括超強吸收性聚合物。其中，優選使用食品級聚合物產生的超強吸收性物質。舉例來說，適合膠凝劑包括多糖和合成聚合物。適合多糖的實例包括葡聚糖，包括α-葡聚糖，如澱粉、右旋糖酐、普魯蘭糖及糖原；β-葡聚糖，如纖維素或纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及甲基纖維素、金藻海帶多糖、熱凝膠多糖(curdlan)、海帶多糖(laminarin)、香菇多糖、地衣多糖、平菇多糖及酵母多糖；半纖維素，如葡甘聚糖、阿拉伯木聚糖、木聚糖、葡糖醛酸木聚糖及木葡聚糖；半乳甘露聚糖，如瓜爾膠、香豆膠、塔拉膠及刺槐豆膠；果膠；果聚糖，如菊粉及果聚糖；海藻膠，如海藻酸鹽、海藻多糖、瓊脂及卡拉膠；幾丁質；幾丁聚糖；葡糖胺聚糖，如透明質酸、肝素、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素及硫酸角質素。前述多糖各自任選以物理方式或以化學方式交聯。在一個實施方案中，膠凝劑不是交聯羧甲基纖維素。在另一實施方案中，膠凝劑不是檸檬酸交聯羧甲基纖維素。

適合的合成聚合物的實例包括聚(乙二醇)基聚合物；丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物，如聚丙烯酸酯/多元醇共聚物、聚丙烯酸酯/聚丙烯醯胺共聚物、交聯聚丙烯酸鈉；多元醇聚合物及其組合；聚丙烯醯胺和丙烯醯胺基產物；樹膠，如聚異丁烯、苯乙烯丁二烯橡膠及類似物與親水性聚合物的組合；吸收性多肽，如直接由少量(2或3個)胺基酸起始而產生的合成蛋白質；聚乙烯醇和聚烯丙醇系統，如聚乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物、交聯聚乙烯吡咯烷酮；與如聚烯烴等具有雙鍵的任何雙官能試劑交聯的聚胺，如聚烯丙胺；吸收性樹狀聚合物；及聚(乳酸)、聚羥基烷酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯以及其共聚物及組合。

不受理論束縛，相信此類膠凝劑延遲和/或降低食物中葡萄糖的攝取。取決於膠凝劑的結構及其在胃腸道中的膨脹程度，相信膠凝劑形成擴散屏障和/或部分地延遲葡萄糖的吸收。出於這些原因，相信凝膠在胃腸道不同區段中的水合動力學和範圍在延遲葡萄糖吸收方面起到主要作用。因此，凝膠的水合動力學越快以及範圍越大，則凝膠將越有效。預期鬆散的纖維以及能夠以較慢動力學水合併且僅達到有限範圍的凝膠具有輕微延遲作用。預期較強的葡萄糖延遲作用是由交聯水凝膠，特別是超強吸收性水凝膠實現。

如上文所描述的本發明的誘導體重減輕及治療超重或肥胖症的方法特別適用於基線空腹血糖較高的受試者，包括糖尿病前期受試者和糖尿病受試者。因此，受試者的空腹血糖水平指示該試者是否可能特別得益於治療。在一個實施方案中，本發明的誘導體重減輕的方法還包括在起始治療之前，鑑別受試者以接受根據所公開的方法之一進行的治療的步驟。此步驟包括測定受試者的基線空腹血糖水平，其中如果如上文所定義，受試者具有升高的基線空腹血糖水平，則根據本文所描述的誘導體重減輕的方法對該受試者進行治療。

在另一實施方案中，本發明提供一種改變具有升高的基線空腹血糖的受試者的常量營養素偏好的方法。該方法包括調節受試者的血糖水平。在一個實施方案中，該方法包括向受試者施用有效量的改善血糖控制的藥劑。該藥劑可以是經口施用的如上文所描述的交聯羧甲基纖維素或膠凝劑。如本文所使用，術語「常量營養素」是指碳水化合物、脂肪及蛋白質。在一個優選實施方案中，該方法引起碳水化合物的消費降低，以及優選地，蛋白質消費增加。此類方法引起血糖控制的進一步增強及體重減輕的增加。

糖尿病的治療及血糖控制的改善

在另一實施方案中，本發明提供一種用於治療有需要的受試者的糖尿病或改善其血糖控制的方法。該方法包括每次施用向受試者經口施用約0.7g至約4g交聯羧甲基纖維素的步驟。在一個實施方案中，該方法每天在至少一餐之前或同時進行。在某些實施方案中，該方法每天在兩餐之前或同時進行。在某些實施方案中，該方法每天在三餐之前或同時進行。在某些實施方案中，受試者被指示每天進食四餐或超過四餐，並且該方法是在每天至少一餐及至多每餐之前或同時進行。

在一個實施方案中，在進餐同時或之前施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.0g至約3.5g。在某些實施方案中，在進餐同時或之前施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.1至約3.5g，或約1.5g至3.5g。在某些實施方案中，在進餐同時或之前施用的交聯羧甲基纖維素的量是1.75g至3.25g，或2.0g至3.0g。在某些實施方案中，在進餐同時或之前施用的交聯羧甲基纖維素的量是2.15至2.35g。在某些實施方案中，在進餐同時或之前施用的交聯羧甲基纖維素的量是約2.25g。

在一個實施方案中，該方法每天在一餐的同時或之前進行，並且每日施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.1g至約2.25g。在一個實施方案中，該方法每天在兩餐的同時或之前進行，並且每日施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.1g至約4.5g，優選是約2.2g至4.5g。在一個實施方案中，該方法每天在三餐之前進行，並且每日施用的交聯羧甲基纖維素的量是約1.65g至約6.75g，優選是約3.3g至約6.75g。在一個實施方案中，該方法每天在四餐的同時或之前進行，並且每日施用的交聯羧甲基纖維素的量是約2.2g至約6g，優選是約4.4g至約6g。

交聯羧甲基纖維素可以在存在或不存在水的情況下施用。典型地，交聯羧甲基纖維素是與至少足量水一起施用，以便於吞咽交聯羧甲基纖維素。在某些實施方案中，交聯羧甲基纖維素是與相對於使交聯羧甲基纖維素膨脹所需的量過量的體積的水一起施用。在一個實施方案中，每克交聯羧甲基纖維素施用約50mL至約250mL水。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素約125mL至約225mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯羧甲基纖維素約150mL至約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是約250mL至約750mL。在某些實施方案中，施用的水量是300mL至650mL、350mL至600mL或500mL至550mL。在某些實施方案中，施用的水量是約500mL。

施用的水可以是礦泉水或碳酸水，或是呈飲料形式。優選施用非碳酸水。在施用呈飲料形式的水的實施方案中，該飲料的pH值優選是約3或超過3，更優選是中性pH值，即，pH值介於6與8之間，例如pH值是約6.5至約7.5，或為約7。優選在所施用的體積中，該飲料的能量含量是100千卡或更低，或者是50千卡或更低。優選該飲料是無糖的。在一個優選實施方案中，施用的水是呈飲用水，如自來水、泉水或純化水的形式。

在一個實施方案中，交聯羧甲基纖維素是在進餐開始至進餐之前1小時、進餐之前0至40分鐘、進餐之前5至35分鐘，或進餐之前10至30分鐘施用。在另一實施方案中，交聯羧甲基纖維素是在即將進餐之前施用或在進餐時施用。

在一個實施方案中，所述方法每天進行，持續一周，持續四周，持續八周，持續十二周，持續十六周，持續二十周，持續二十四周，持續36周，或持續一年或更長時間。在一些實施方案中，該方法是長期進行，即，持續超過一年時間或無限期進行。在一些實施方案中，該方法每天進行，持續第一時間段，停止第二時間段，接著進行第三時間段。此治療時間段與非治療時間段交替進行可以持續多個療程，或無限期持續。所選治療期將取決於受試者的需求，例如由治療醫師決定。

有待治療的受試者是人類或非人類，如非人類哺乳動物。適合的非人類哺乳動物包括馴養的哺乳動物，如寵物，包括狗和貓。優選受試者是人類。受試者可以是雄性或雌性。人類受試者可以是任何年齡，例如兒童、青少年或成人。在一個實施方案中，受試者是至少10歲或至少12歲。在另一實施方案中，受試者是至少18歲。受試者可以是例如患有糖尿病或有發生糖尿病的風險的人類受試者，例如被診斷處於糖尿病前期的受試者。當受試者是兒童時，交聯羧甲基纖維素的劑量優選隨受試者的體格按比例減小。

在一個實施方案中，如上文所描述，人類受試者處於糖尿病前期。在另一實施方案中，如上文所描述，該受試者患有糖尿病。

在另一實施方案中，受試者具有較高空腹血糖水平，例如空腹血糖水平是約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高。空腹血糖水平在此範圍內的受試者包括空腹血糖水平在正常範圍上限(90至低於100mg/dL)的受試者、糖尿病前期受試者(血糖水平是100至125.9mg/dL)及糖尿病受試者(血糖水平是126mg/dL或更高)。

受試者可以是正常體重、超重或肥胖。在某些實施方案中，血糖控制和/或糖尿病症狀的改善伴隨體重減輕，例如減輕基線體重的約5％或超過5％。在其它實施方案中，血糖控制和/或糖尿病症狀的改善伴隨體重減輕，例如減輕基線體重不到約5％。在又其它實施方案中，血糖控制和/或糖尿病症狀的改善不伴隨或伴隨不明顯的體重減輕。

應了解，上述測量值是基線測量值，也就是說，在開始本文所描述的治療方法之前所公開的生理參數值。優選一個或多個公開的參數是在開始用交聯羧甲基纖維素的治療之前測定。更優選這些值中的一個或多個是在開始治療的六個月內，更優選在三個月內並且最優選在約一個月內測定。

交聯羧甲基纖維素

羧甲基纖維素可以使用使得形成具有足以用於本發明方法中的吸收特性和機械特性的生物相容性產物的任何方法以化學方式交聯。舉例來說，羧甲基纖維素可以與多官能交聯劑或在輻射存在下交聯。在另一實施方案中，羧甲基纖維素通過在多糖鏈之間形成酯鍵，通過在酸性pH下加熱，或通過使用羧基活化劑，如碳化二亞胺來交聯。

在本發明的方法中，交聯羧甲基纖維素是以基本上脫水的狀態施用，也就是說，由以重量計低於約25％的水，優選以重量計低於約20％、15％、10％或7％的水組成。

交聯羧甲基纖維素當呈基本上乾燥或幹凝膠形式時，優選是玻璃狀的非晶形物質。在一個實施方案中，本發明的聚合物水凝膠具有高於約0.3g/cm3的體積密度或振實密度。在優選實施方案中，當如美國藥典(以引用的方式併入本文中)中所描述測定時，體積密度或振實密度高於約0.5g/cm3或是約0.55至約0.8g/cm3。在一個優選實施方案中，體積密度或振實密度是約0.6g/cm3或更高，例如是約0.6g/cm3至約0.8g/cm3。

優選交聯羧甲基纖維素具有以重量計低於約10％的含水量、至少約0.6g/cm3的振實密度、至少約350Pa的彈性模量，和/或在模擬胃液(「SGF」，USP 33-28F)與水的1:8(vol/vol)混合物中至少約50的介質攝取比。更優選交聯羧甲基纖維素具有前述每一特性。

振實密度、介質攝取比(MUR)及彈性模量的測定可以如實施例1中所描述進行。

在一個特別優選的實施方案中，提供的交聯羧甲基纖維素是呈顆粒形式，其粒徑基本上在10μm至1000μm範圍內。在一個實施方案中，以重量計至少約95％的交聯羧甲基纖維素是由粒徑範圍在100μm至1000μm或400μm至800μm內的顆粒組成。

優選羧甲基纖維素是以一種鹽，例如鈉鹽作為起始物質來進行交聯。

在一個實施方案中，羧甲基纖維素與聚羧酸交聯。優選羧甲基纖維素與檸檬酸交聯。用於使羧甲基纖維素與檸檬酸交聯的適合方法描述於US 2013/0089737、WO 2010/059725、WO 2009/022358及WO 2009/021701中，其各自以引用的方式整體併入本文中。在一個實施方案中，羧甲基纖維素是經由以下方法交聯，該方法包括以下步驟(a)產生羧甲基纖維素與檸檬酸的水溶液；(b)例如通過蒸發來去除溶液中的水，以產生固體殘餘物；及(c)對固體殘餘物進行熱處理以形成交聯羧甲基纖維素。

在優選實施方案中，交聯羧甲基纖維素通過包括以下步驟的方法製備：步驟1，將羧甲基纖維素鈉鹽和檸檬酸溶解於純化水中以產生基本上由相對於水的重量以重量計約5％至約7％，優選約6％的羧甲基纖維素，以及相對於羧甲基纖維素的重量以重量計約0.15％至約0.35％或約0.15％至約0.30％的量的檸檬酸組成的溶液；步驟2，將該溶液維持在約40℃至約70℃，或40℃至約80℃，優選約70℃的溫度下，以蒸發水並形成固體羧甲基纖維素/檸檬酸複合物；步驟3，研磨該複合物以形成複合物顆粒；及步驟4，將複合物顆粒維持在約80℃至約150℃，或約100℃至約150℃，優選約120℃的溫度，保持足以達到所希望的交聯程度並形成聚合物水凝膠的時間。該方法可以任選還包括步驟5，用純化水洗滌聚合物水凝膠；及步驟6，在高溫下乾燥純化的聚合物水凝膠。大規模產生適合交聯羧甲基纖維素的工藝描述於實施例1中。

交聯羧甲基纖維素優選與檸檬酸交聯，而且經交聯並以單鍵連接的檸檬酸與羧甲基纖維素的比率是0.05至1％wt/wt並且更優選比率是0.1至0.4％wt/wt。又更優選經交聯並以單鍵連接的檸檬酸與羧甲基纖維素的比率是0.225至0.375％wt/wt。

交聯羧甲基纖維素的交聯程度優選是約2.5×10-5mol/cm3至約5×10-5mol/cm3，更優選是約4×10-5mol/cm3至約5×10-5mol/cm3。

製劑

施用給受試者的交聯羧甲基纖維素可以呈片劑、膠囊、散劑、懸浮液、扁囊劑或任何其它適於經口施用的製劑。片劑或膠囊可以還包括一種或多種其它試劑，如pH調節劑，和/或藥學上可接受的載劑或賦形劑。在一個優選實施方案中，在基本上無其它賦形劑存在下，將交聯羧甲基纖維素裝載於軟質或硬質明膠膠囊中。可以使用任何大小的膠囊；每劑施用的膠囊數量將取決於所選膠囊的容量。在一個實施方案中，將交聯羧甲基纖維素裝載於大小為00el號的軟質明膠膠囊中，其量是每粒膠囊0.50至1.00g，優選是每粒膠囊0.60至0.90g，更優選是0.70至0.80g並且最優選是約0.75g。

實施例

現已基本上描述本發明，通過以下實施例將更易於了解本發明，包括的這些實施例只是出於說明本發明某些方面和實施方案的目的並且不打算限制本發明。

實施例1.產生交聯羧甲基纖維素

如美國專利申請公布2013/0089737(以引用的方式整體併入本文中)中所描述，製備檸檬酸交聯羧甲基纖維素(「CMC/CA」)。具體地說，在低剪切力混合容器中，在室溫和壓力下，將羧甲基纖維素鈉(6％wt/wt水)、檸檬酸(0.3％wt/wt羧甲基纖維素鈉)及水混合，直到形成均質溶液。將該溶液轉移至託盤中以使溶液深度維持在約30mm。將託盤放入常壓強制通風烘箱中並在85℃下乾燥16至24小時。接著將溫度降低至50℃，直到乾燥完成。總乾燥時間是約60小時。所得殘餘物呈薄片形式，使用粗磨機和細磨機研磨，並篩選以提供包含尺寸在100與1600μm之間的顆粒的樣品。將顆粒放入交聯反應器中並在120℃和大氣壓力下維持3至10小時。將所得水凝膠轉移至洗滌槽中並在環境溫度和壓力下，用150倍至300倍的聚合物重量的量的水洗滌。通過過濾去除水凝膠中的游離水。將水凝膠放入託盤上，厚度為約40mm。將託盤放入常壓強制通風烘箱中並在85℃下乾燥24-30小時。接著將溫度降低至50℃，直到乾燥。總乾燥時間是約60小時。使用細磨機將乾燥的材料研磨成顆粒，並以機械方式篩選，獲得介於100與1000μm之間的顆粒級分。

使用上文所描述的通用工藝並以高於4kg的羧甲基纖維素鈉作為起始物質，產率是超過70％的粒徑範圍在100與1000μm之間的粉末。粉末狀水凝膠產物滿足如下表中詳述的產物規格。

表1：終產物規格

將CMC/CA粉末以每粒膠囊0.75g的量裝載於明膠膠囊中。

CMC/CA粉末是根據以下方法表徵。

製備模擬胃液/水(1:8)

用於製備SGF/水(1:8)溶液的試劑是純化水、氯化鈉、1M鹽酸及胃蛋白酶。

1.向1L帶刻度的量筒中倒入880ml水。

2.將該量筒放在磁力攪拌器上，加入磁力棒並開始攪拌。

3.用pH計開始監測水的pH值。

4.添加足量1M鹽酸以使pH值達到2.1±0.1。

5.添加0.2g NaCl和0.32g胃蛋白酶。攪拌溶液，直到完全溶解。

6.從量筒中取出磁力棒和電極。

7.添加使體積達到900ml所需的量的水。

測定振實密度

裝置及材料：

100mL帶刻度的玻璃量筒，

100mL玻璃燒杯，

實驗室藥勺，

來自Copley Scientific的JV 1000型機械振實密度測試儀，

能夠稱重精確至0.1g的經過校準的天平。

工序：

1.稱取40.0±0.1克測試樣品。此值稱為M。

2.將樣品引入乾燥的100mL帶刻度的玻璃量筒中。

3.小心地平整粉末，但不壓實，並且讀取不穩定的表觀體積V0，至最接近的刻度單位。

4.設置機械振實密度測試儀以最初輕敲量筒500次，並且測量振實體積V500，至最接近的刻度單位。

5.重複輕敲750次並測量振實體積V750，至最接近的刻度單位。

6.如果兩個體積之間的差異小於2％，則V750是最終振實體積Vf，否則必要時，以1250次輕敲的增量重複，直到後續測量值之間的差異小於2％。

計算：

根據下式計算振實密度DT，以g/mL計：

DT＝M/Vf

其中：

M＝樣品的重量，以克為單位，四捨五入至最接近的0.1g。

Vf＝最終體積，以mL計。

測定在SGF/水(1:8)中的介質攝取比

SGF/水(1:8)中交聯羧甲基纖維素的介質攝取比是根據以下方案測定的。

1.將乾燥的燒結玻璃漏鬥放在支架上並將40.0±1.0g純化水倒入漏鬥中。

2.等到直至漏鬥頸中檢測不到液滴(約5分鐘)並用吸水紙乾燥漏鬥尖端。

3.將漏鬥放入乾燥且空的玻璃燒杯(燒杯#1)中，將它們放在配衡的天平上並記錄下空裝置的重量(Wtare)。

4.將磁力攪拌棒放在100mL燒杯(燒杯#2)中；將燒杯#2放在天平上並配衡。

5.將40.0±1.0g如上文所描述製備的SGF/水(1:8)溶液添加到燒杯#2中。

6.將燒杯#2放在磁力攪拌器上並在室溫下輕柔地攪拌。

7.使用稱量紙準確地稱取0.250±0.005g交聯羧甲基纖維素粉末(Win)。

8.將該粉末添加至燒杯#2中並用磁力攪拌器在不產生旋渦情況下輕柔地攪拌30±2分鐘。

9.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏鬥放在支架上並將懸浮液倒入漏鬥中，用藥勺收集任何殘留的物質。

10.使該物質排水，持續10±1分鐘。

11.將含有排乾的物質的漏鬥放於燒杯#1內並稱重(W』fin)。

根據下式計算介質攝取比(MUR)：

MUR＝(Wfin-Win)/Win。

Wfin是如下計算的膨脹的水凝膠的重量：

Wfin＝W』fin-Wtare，

Win是初始乾燥樣品的重量。

一式三份，測定每一交聯羧甲基纖維素樣品的MUR並且報告的MUR是三個測定值的平均值。

測定彈性模量

根據下文所陳述的方案測定彈性模量(G』)。所用流變儀是來自TA Instruments的Rheometer Discovery HR-1(5332-0277DHR-1)或等效裝置，其裝備有Peltier Plate；40mm直徑的底部平板Xhatch；及40mm直徑的頂部平板Xhatch。

1.將磁力攪拌棒放入100mL燒杯中。

2.將40.0±1.0g如上文所描述製備的SGF/水(1:8)溶液添加到燒杯中。

3.將燒杯放在磁力攪拌器上並在室溫下輕柔地攪拌。

4.使用稱量紙準確地稱取0.250±0.005g交聯羧甲基纖維素粉末(Win)。

5.將該粉末添加至燒杯中並用磁力攪拌器在不產生旋渦情況下輕柔地攪拌30±2分鐘。

6.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏鬥放在支架上並將懸浮液倒入漏鬥中，用藥勺收集任何殘留的物質。

7.使該物質排水，持續10±1分鐘。

8.收集所得到的物質。

9.用流變儀對該物質進行掃描頻率測試並測定在10rad/s角頻率下的值。

該測定是一式三份進行的。報告的G』值是三個測定值的平均值。

實施例2.交聯羧甲基纖維素的臨床研究

對實施例1中所描述的CMC/CA製劑進行臨床研究。

研究設計：進行12周研究以確定重複施用CMC/CA對超重和肥胖受試者的體重的影響。該研究是在五個歐洲地點進行。將一百二十八位平均BMI是31.7的受試者隨機分成三組：CMC/CA 2.25g組、CMC/CA 3.75g組及安慰劑組。在午餐和晚餐前30分鐘，受試者用兩個玻璃杯的水攝取CMC/CA或安慰劑。安慰劑膠囊含有微晶纖維素，這是一種具有較低吸水能力和潛在重量減輕特性的不可消化的纖維和增積劑。所有受試者接受被設計成使其熱量攝入比其每日需求低600千卡/天的膳食諮詢。一百二十五位受試者具有至少一次基線後體重評估(意向治療「ITT」群)。四十二位ITT受試者接受CMC/CA 2.25g，41位接受CMC/CA 3.75g，並且42位接受安慰劑。一百一十位受試者在第87天時完成研究的關鍵隨訪，以評估體重。一百二十六位受試者提供到第87天時的隨機分組後安全性數據。通過分析ITT群的協方差(ANCOVA)模型並以基線體重、性別及BMI狀態作為協變量(可能的結果預測因子)來評估主要功效終點體重自基線的變化。

功效終點

主要終點：體重(第13周)

次要終點：體重反應者(5％體重減輕)(第13周)；腰圍(第13周)；脂肪質量以及無骨骼無脂肪質量(bone-free fat-free mass，DEXA)(第13周)；食慾(視覺模擬量表)(第12周)；食物攝取(24小時飲食回顧)(第12周)。

研究持續時間

12周治療期+10天的治療後隨訪期.

表2：樣品尺寸及功效

表3：意向治療群的特徵

結果：

研究結果陳述於下表4以及圖1至4中。

表4：意向治療群

結果顯示，相較於安慰劑組和高劑量CMC/CA組，低劑量CMC/CA組的受試者具有較低體重增加率及10％或更高的較高體重減輕率。如下圖1和表5中所示，相較於安慰劑，在12周內向超重和肥胖受試者重複施用低劑量CMC/CA引起體重的明顯減輕，同時未達到平臺期。這一組中的體重減輕還明顯高於高劑量CMC/CA組中的。在低劑量CMC/CA組中，在基線時高於中值空腹血糖(>5.15mmol/L(>93mg/dL))的受試者，尤其是具有受損空腹血糖(≥5.6mmol/L(≥100mg/dL))的受試者的體重減輕較多。

到第87天時，接受CMC/CA 2.25g的患者中的體重明顯減輕，其中安慰劑調整的體重減輕是2.0％並且總體重減輕是6.1％，而CMC/CA 3.75g組中的患者的總體重減輕是4.5％(0.4％安慰劑-調整的)。相信與在CMC/CA 2.25g組相比在CMC/CA 3.75g組中觀察到的功效更低可以由兩個因素解釋：較低的耐受性和水攝入不足。CMC/CA 3.75g組中的患者比CMC/CA 2.25g組中的患者(60％)報告了更高比率的GI不良事件(76％)。此外，CMC/CA 3.75g組中有10位患者或24％退出研究，在這些退出者中有8位報告GI AE，與CMC/CA 2.25g組中有兩位患者或5％退出，並且無GI AE形成比較。當具體地了解每一組中的無反應者時，在CMC/CA 3.75g組中，觀察到1.8g/L的血清白蛋白(關於血濃縮的替代標記物，表明血液中流體含量降低)的統計學顯著增加(p＝0.01)，與安慰劑組中的0.3g/L降低以及CMC/CA 2.25g組中0.7g/L的降低形成比較。為了維持不知情研究，在試驗中，所有組在施用膠囊時需要相同體積的水。假定除進餐期間所消耗的胃液和液體外，與膠囊一起施用的水的體積將足以使CMC/CA 2.25g劑量和CMC/CA 3.75g劑量水合。基於在CMC/CA3.75g組中的無反應者中所觀察到的血濃縮，相信這些患者在進餐期間沒有飲用足夠的液體，導致該組總體更低的體重減輕。然而，儘管3.75g的更高劑量可能由於此處提到的原因而不太能有效減輕體重，但其在血糖控制方面的有效性至少相同或甚至更強。

表5

如圖2A和2B中所示，在CMC/CA 2.25g組中基線空腹血糖水平與體重變化之間存在顯著反相關性(r＝-0.50；P93mg/dL；**≤93mg/dL

表7

圖9和10示出了在具有升高的基線空腹血糖的受試者中治療對能量攝入的影響。圖9顯示安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA3.75g組中總能量攝入的變化。兩個CMC/CA組中的總能量攝入相較於安慰劑有所降低，其中CMC/CA 2.25g組中顯示最大程度降低。圖10顯示安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA 3.75g組中來自碳水化合物、脂肪及蛋白質的能量攝入的變化。在兩個CMC/CA組中來自碳水化合物的能量攝入降低，但在安慰劑組中增加。在所有組中來自脂肪的能量攝入都降低，而在CMC/CA組中來自蛋白質的能量攝入增加高於安慰劑組。

已發現兩種劑量的CMC/CA都很安全，而且2.25g劑量具有極佳耐受性。

儘管已經參照優選實施方案具體地顯示並且描述了本發明，但本領域技術人員應了解，可以在不偏離所附權利要求書所涵蓋的本發明範圍的情況下，對形式和細節進行各種修改。