4-苯丁酸的合成的製作方法

2023-05-31 02:17:56 1

專利名稱：4-苯丁酸的合成的製作方法
背景技術：
本發明涉及式I化合物的一種新的合成方法。
式I苯丁酸及其藥學上可接受的衍生物是本發明特別優選的目標。苯丁酸鈉已經廣泛地用於治療尿素循環紊亂(Batshaw等人，Brusilow等人(Ped.Research)，Brusilow等人(New Eng.J.Med.)，Finkelstein等人，Maestri等人，Redonnet-Vernhet等人，Rowe等人)。苯丁酸鹽衍生物已經在鐮狀細胞血症(Collins等人，Dover等人(New Eng.J.Med)，Dover等人(Blood))、囊腫性纖維化(Bradbury等人，Loffing等人)、愛滋病(Roberts等人)和幾種癌症(Carducci等人，Darmanun等人，Englehard等人，Gorospe等人)的治療方面顯示出有希望的藥物特性。
過去，苯丁酸鹽衍生物已經通過使用重氮甲烷與氧化銀和硫代硫酸鈉的Amdt-Einstert反應(J.Chem.Soc.，1997-99(1938))製備。做為選擇，硫茚(thianapthene)-2-乙酸和thianapthene-3-乙酸已經用於製備β-苯丁酸(J.Am.Chem.Soc.，70，3768(1948))。在苯丁酸的合成中還使用了格氏試劑、氯化苄基鎂，得到的產率為16.1％(J.Am.Chem.Soc.，71，2807-2808(1949))。
有這樣一條苯丁酸鹽及其衍生物的合成路線將是很有利的其不受合成限制的阻礙，即從重氮甲烷和格氏試劑中必須除去水分的需要，因而比上述反應產率更高。
發明概述本發明的一個方面是一種式I化合物的製備方法 式I其中R獨立地選自氫原子、滷原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X為氫離子、鹼金屬陽離子、銨基或取代銨基。根據本發明的一個實施方案，該方法包括步驟，a)式II化合物與式III化合物反應； 式II其中R定義如上；和 式IIIb)將得到的化合物與式IV化合物反應；
Xb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根、碳酸氫根、碳酸根或烷氧基，b和C獨立地為1-5。式IV化合物特別優選為氫氧化鈉。
根據本發明的一個方面，式I化合物與式II化合物的反應在催化劑存在下進行。特別優選為路易斯酸，非限制性地包括氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三氟化硼或硫酸。
本發明的一種優選方面為通過苯與丁內酯反應製備4-苯丁酸的方法。
發明詳述根據下面的描述和說明實施例本領域技術人員可以清楚本發明為式I化合物的合成方法 式I其中R獨立地選自氫原子、滷原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X是氫離子、鹼金屬陽離子、銨基或取代銨基。
毫無疑問應當理解在任何實際實施方案的發展過程中必須作出許多具體實施決定以實現開發者具體的具體目標—例如符合與體制有關和業務有關的限制—其會各有差異。此外，應當理解這種開發工作可能是複雜和耗時的，但是對於本領域普通技術人員而言仍然是屬於本發明的常規手段。
本發明的方法包括步驟a)式II化合物與式III化合物反應。
式II 式III式II特別優選為苯。根據本發明的一個實施方案，該反應在溶劑中進行。根據另一個實施方案，式II化合物本身為反應的溶劑。
可以用催化劑來促進式II化合物與式III化合物的反應。催化劑的種類優選為路易斯酸。特別優選的催化劑實例為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼和硫酸。
根據本發明的一個實施方案，將催化劑加入到式II化合物和適當溶劑的混合物中或加入到純式II化合物中—如果不使用溶劑的話。混合物—優選伴隨攪拌—保持在約-80℃和環境壓力溶劑的沸點之間的溫度。混合物優選保持在0℃和溶劑沸點之間。式II化合物和催化劑的混合物可以在式III化合物加入到該混合物之前攪拌數秒至數天。式II化合物和催化劑的混合物在式IH化合物加入之前優選攪拌1min至約30min。
式III化合物可以作為純的反應物加入到式II化合物和催化劑的混合物中，或可以作為適當溶劑中的溶液加入。式III化合物以小的等分量或大的分量滴加。在式III化合物的加入完成之後，反應混合物—優選伴隨攪拌—保持在約-80℃和環境壓力下溶劑的沸點之間的溫度。混合物優選保持在0℃和溶劑沸點之間。反應混合物可以這樣保持數秒至約24小時。反應混合物優選保持約10min至約180min，更優選約60min至約120min。
反應混合物可通過加入急冷劑急冷。適當的急冷劑為式IVXb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根、碳酸氫根、碳酸根或烷氧基，b和c獨立地為1-5。急冷劑可以純淨形式或作為適當溶劑中的溶液加入。特別優選的急冷劑為鹼的水溶液。優選的鹼為氫氧化鈉。另一種優選的急冷劑為鹼的水溶液和冰的混合物。
該急冷溶液可以保持在約0至約50℃數分鐘至約10小時，優選約1小時至約3小時。溶液的pH值可保持在約6.5至約10，優選約9至約9.5。溶液的pH值可以通過加入鹼進一步提高。急冷溶液可以通過過濾提純以除去任何可能存在的顆粒。急冷溶液可能進一步通過將其與有機溶劑接觸進行提純，從而萃取出其餘原料、副產品和雜質。適當萃取劑的實例包括氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚。產品可通過加入酸從水溶液中沉澱出來。產物可以通過過濾或萃取到適當有機溶劑中進行分離。如果產品萃取到有機溶劑中，其可以通過蒸發溶劑進行回收。
下列實施例用以說明本發明的優選實施方案。本領域技術人員應該理解隨後的實施例所公開的方法代表了本發明人在本發明的實施中找到的作用良好的方法，並因此可以認為構成了其實施的優選方式。然而，根據本發明，本領域技術人員應該理解可在公開的具體實施方案中作許多改變仍然得到相同或類似的結果而不背離本發明的精神和範圍。
實施例1將粉末氯化鋁(200g)加入到苯(400g)中並且在50℃攪拌10min。丁內酯(86g)分批加入。溫度在50至60℃保持90min，然後邊攪拌邊將反應混合物加入到冰和5％氫氧化鈉的混合物中。溫度在35℃以下且pH值在9至9.5保持2小時。混合物在真空下過濾。通過加入冰和鹽酸將苯丁酸從含水部份中沉澱出來。粗(93.7％-94.3％)4-苯丁酸通過真空過濾進行分離。
粗4-苯丁酸通過真空蒸餾(120-125℃，1mm Hg)提純。該酸溶於5％的氫氧化鈉中並進行攪拌。該酸溶於5％氫氧化鈉中並與四氯化碳一起攪拌15分鐘。除去四氯化碳然後將苯丁酸溶液在室溫下與丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分鐘。混合物通過加入HCl進行過濾和酸化。將4-苯丁酸晶體(產率81.15％)分離並且通過冷凍乾燥法乾燥。HPLC分析顯示該最終產物的純度為99.87％。
所有本發明說明書和權利要求書中的方法根據本發明而沒有不當的實驗方法可以進行和實施。本發明的組合物和方法已經用優選實施方案進行了描述，本領域技術人員改變本發明中描述的方法和步驟或該方法步驟的排序而不背離本發明的原則、精神和範圍是顯而易見的。更具體地說，某些化學性質和生理學性質都相關的試劑可用來替代此處描述的試劑而獲得相同的或類似的結果，這應當是顯而易見的。所有這些對本領域技術人員顯而易見的相似替代和改進被認為落在如所附權利要求書所限定的本發明的精神、範圍和原則之內。
參考文獻下列參考文獻—在一定程度上它們提供典型的過程或是那些此處列出的文獻的其他詳細補充—此處具體地引入作為參考。
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權利要求
1.一種式I化合物的製備方法 式I其中R獨立地選自氫原子、滷原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X是氫離子、鹼金屬陽離子、銨基或取代銨基；該方法包括；a)將將式II化合物與式III化合物反應；和 式II其中R定義如上； 式IIIb)將得到的化合物與式IV化合物反應；Xb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根或烷氧基、碳酸氫根、碳酸根且b和C獨立地為1-5。
2.根據權利要求1的方法，其中式IV化合物為氫氧化鈉。
3.根據權利要求1的方法，其中所有的R都為氫原子。
4.權利要求1的方法，其中式I化合物與式II化合物的反應在催化劑存在下進行。
5.權利要求4的方法，其中催化劑為路易斯酸。
6.根據權利要求5的方法，其中催化劑為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
7.權利要求6的方法，其中催化劑為氯化鋁。
8.權利要求7的方法，其中包括式II化合物和氯化鋁的混合物一同在約40℃至約60℃攪拌約10分鐘，隨後加入式III化合物。
9.權利要求8的方法，其中式III化合物與包含式II化合物和氯化鋁混合物一起在約50℃至約60℃攪拌約90分鐘，隨後加入氫氧化鈉。
10.4-苯丁酸的製備方法，包括；a)苯和丁內酯反應；和b)將所得混合物與化合物Xb-Zc反應，其中X為氫離子、鹼金屬陽離子、銨基或取代銨基；Z為羥基、硫酸根、磷酸根或烷氧基、碳酸氫根、碳酸根且b和C獨立地為1-5。
11.權利要求10的方法，其中苯與丁內酯的反應在催化劑存在下進行。
12.權利要求11的方法，其中催化劑為路易斯酸。
13.權利要求12的方法，其中催化劑為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
14.權利要求13的方法，其中在苯與丁內酯反應之前將催化劑加入到苯中從而得到苯和催化劑的混合物。
15.權利要求14的方法，其中苯和催化劑的混合物在與丁內酯反應之前一起攪拌1分鐘至約15分鐘。
16.權利要求15的方法，其中苯和催化劑的混合物在加入丁內酯之前在約50℃至約60℃進行攪拌。
17.權利要求14的方法，其中丁內酯加入到苯和催化劑的混合物中得到包含苯、催化劑和丁內酯的反應混合物。
18.權利要求的方法17，其中包含苯、催化劑和丁內酯的反應混合物攪拌30分鐘至約120分鐘。
19.權利要求18的方法，其中包含苯、催化劑和丁內酯的反應混合物保持在50℃至約60℃。
20.權利要求19的方法，進一步包括步驟c)將包含苯、催化劑和丁內酯的反應混合物用包含式IV化合物的含水混合物急冷，d)將混合的含水混合物和反應混合物與有機溶劑接觸，得到有機相和水相，e)將酸加入到水相中以降低水相的pH值，加入量足以從水相中沉澱出產品，和f)從水相中分離出產品。
全文摘要
一種式(I)化合物的合成方法式(I)通過芳族化合物與丁內酯反應，隨後用鹼中和。該反應可在催化存在下進行。優選的催化劑為路易斯酸。式I的一個優選產品為4－苯丁酸，其通過苯與丁內酯在氯化鋁催化下反應、隨後用鹼中和得到。
文檔編號C07C59/72GK1511133SQ02810264
公開日2004年7月7日 申請日期2002年5月2日 優先權日2001年5月21日
發明者斯坦尼斯勞, R·伯辛斯基, L·穆西亞爾, R 伯辛斯基 斯坦尼斯勞, 餮嵌 申請人:斯坦尼斯勞 R·伯辛斯基, R 伯辛斯基 斯坦尼斯勞