治療前列腺炎的藥物組合物的製作方法

2023-05-31 01:38:56 2

專利名稱：治療前列腺炎的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療前列腺炎的藥物，具體為由單體化合物複方而成。
背景技術：
白藜蘆醇Resveratrol，化學名稱芪三酚(3′，4′，5-Trihydroxystlbene)，分子式C14H12O3，分子量228.25，理化性質無味、白色粉末，完全溶解於乙醇，白藜蘆醇是一種多酚類化合物，對激素依賴性腫瘤有明顯的預防作用。還可對骨質疏鬆、痤瘡及老年痴呆症有預防作用，具有抗病毒及免疫調節作用。白藜蘆醇是一種抗自由基、抗氧化劑，與之相關的功能如下1、延緩衰老；2、阻止低密度脂蛋白的氧化，具有潛在的防治心血管疾病的作用；3、影響脂類及花生四烯酸代謝；4、抗血栓、抗血小板聚集；5、抗炎、抗過敏作用。白藜蘆醇可作為健康食品和新藥開發特別是抗腫瘤藥物開發的原料。
淫羊藿苷Icariin，CAS No.489-32-7，分子式C33H40O15及分子量456.7，淫羊藿苷現代藥理實驗研究表明淫羊藿能增加心腦血管血流量、促進造血功能、免疫功能及骨代謝，具有抗衰老、抗腫瘤等功效。

發明內容
本發明目的在於提供一種治療前列腺炎的藥物。
本發明採取的技術方案是包含有按如下重量百分比的活性物質
白藜蘆醇 55％～70％淫羊藿苷 30％～45％本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配製成藥劑。
上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如澱粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤溼劑如甘油崩解劑如甲基澱粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫80、十二烷基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉矽膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發明製成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用於患者。用於口服時，可將其製成常規的固體製劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，製成液體製劑如水或油懸浮劑其它液體製劑如糖漿、合劑、酏劑等；用於腸胃外給藥時，可將其製成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。本發明優選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、合劑和粉針、注射液。
本發明及其藥劑的施用量可根據用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴重程度等變化，其日劑量可以是1mg/kg～600mg/kg體重，優選5mg/kg～400mg/kg體重。可以一次或多次施用。
本發明應用於治療前列腺炎，不但具有抗前列腺炎病毒作用，而且療效確切，無毒副作用。
具體實施例方式
下面通過主要藥效學試驗來進一步驗證本發明。
實驗例1對角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響1、試驗材料1.1試驗動物健康Wistar大鼠，體重130-140g和280g-320g；昆明小鼠，體重20-22g，均由吉林大學基礎醫學院動物實驗部提供。
1.2試驗藥物本發明與藥學領域常規的藥物載體製成的複方製劑，以下簡稱白藜蘆醇複方製劑，由吉林大學藥學院提供；消痔靈注射液，吉林省吉安製藥廠生產，批號021210。
1.3試驗儀器ES-60J電子分析天平(瀋陽龍騰電子稱量儀器有限公司)2、試驗方法和結果取雄性Wistar大鼠60隻，體重280-300g，按體重隨機分為6組，即空白對照組，模型組，陽性對照組(前列康片120mg/kg)，白藜蘆醇複方製劑大、中、小劑量組(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)，灌胃給藥，連續7天，空白對照和模型組給予相同體積的0.5％羧甲基纖維素鈉，第六日給藥後1h，戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉後無菌條件下進行手術，在前列腺頭葉上的精囊腺注入1％角叉菜膠生理鹽水溶液0.1ml/只，於術後24h將全部大鼠麻醉剖腹各取前列腺液10ul，用顯微鏡檢查單位體積前列腺液的白細胞總數；在各另取前列腺液1滴，鏡下觀察卵磷脂小體密度，根據卵磷脂小體密度判斷結果。結果見表1，正常前列腺液中含有大量的卵磷脂，前列腺炎時巨嗜細胞吞噬大量脂質，使前列腺內卵磷脂小體減少，白細胞數明顯增高，給藥後前列腺液內卵磷脂小體增加，白細胞數減少，與模型組相比白藜蘆醇複方製劑大劑量和中劑量可使前列腺液中白細胞數減少(P＜0.05)，卵磷脂小體增加(p＜0.01，P＜0.05)。
卵磷脂小體密度分級標準，4級卵磷脂小體密集；3級卵磷脂小體散在；2級卵磷脂小體可見；1級卵磷脂小體偶見；0級無卵磷脂小體。
表1白藜蘆醇複方製劑對角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響(x±s，n＝10)組別 劑量(mg/kg) 白細胞個數(個/ul) 卵磷脂小體密度(級)空白 ——197.4±88.93.4±0.52模型 ——3554.3±424.8△1.4±0.70△白藜蘆醇 12002760.3±300.9*2.4±0.84**白藜複方大劑 60 2651.2±406.9*2.5±0.53**白藜複方中劑 20 2841.2±438*2.2±0.63*白藜複方中劑 6 3266.7±478.1 1.7±0.67與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，與空白組比較△P＜0.01實驗例2對消痔靈致大鼠慢性前列腺炎的影響1、試驗材料同實驗例1。
2、試驗方法和結果取雄性Wistar大鼠60隻，體重300-320g，戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉後，無菌條件下腹部正中切口，直達腹腔，提出膀胱及兩側精囊，暴露附於精囊內側的前列腺背葉，注入25％消痔靈注射液0.2ml/只，空白組注入相同體積的生理鹽水，縫合肌肉、皮膚。術後第7天隨機分為6組，即空白對照組，模型組，陽性對照組(白藜蘆醇20mg/kg)，白藜蘆醇複方製劑大、中、小劑量組(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)，給藥30天後處死，立即剖取前列腺組織稱重，並用10％甲醛液固定，常規脫水，切片，HE染色，光學顯微鏡下觀察前列腺組織形態學變化。
慢性前列腺炎病變程度積分表炎症細胞浸潤程度 纖維母細胞增生0 炎症細胞未見0 未見纖維母細胞1 炎症細胞偶見1 纖維母細胞可見2 炎症細胞呈灶族狀2 纖維母細胞局灶狀3 炎症細胞小片狀 3 纖維母細胞片狀4 腺上皮增生，炎症細胞團塊狀 4 纖維母細胞大片狀根據以上炎症細胞浸潤程度判斷結果，用t檢驗比較給藥組與對照組有無顯著性差別。結果見表2。與空白組比較，大鼠造模後前列腺組織溼重明顯增重，前列腺重量指數明顯增大，炎症細胞浸潤和纖維母細胞增生程度積分明顯增高(p＜0.01)表明模型成立；白藜蘆醇複方製劑大劑量組和中劑量組給藥後，前列腺組織溼重及前列腺重量指數均有不同程度的減小(p＜0.01，P＜0.05)，大劑量組炎症細胞浸潤和纖維母細胞增生程度也減小(p＜0.01，P＜0.05)，效果與陽性藥前列康片組相當，中劑量組亦能減輕炎症細胞浸潤程度(p＜0.01)。可見白藜蘆醇複方有抗大鼠慢性前列腺炎作用。
表2白藜蘆醇複方製劑對大鼠慢性前列腺炎的影響(x±s，n＝10)前列腺指數炎症細胞 纖維母細胞組別 劑量mg/kg 前列腺溼重mgmg/g 浸潤程度 增生程度正常對照 ——7.1±0.24 2.01±0.0900模型對照 ——8.26±0.64△2.65±0.25△3.1±0.57△2.5±0.85△前列康片 1200 7.10±0.79**2.08±0.33**1.7±0.48**1.8±0.63*白藜複方大劑 607.7±0.42*2.17±0.12**1.6±0.52**1.7±0.67*白藜複方中劑 207.85±0.42 2.4±0.1 8*2.1±0.74**2.0±0.67白藜複方小劑 6 8.00±0.70 2.45±0.222.7±0.952.3±0.82與模型組比較**p＜0.01，*p＜0.05 與空白組比較△P＜0.01實驗例3對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響1、試驗材料同實驗例1。
2、試驗方法和結果取雄性小鼠40隻體重20-22g，隨機分為5組，即空白對照組羧甲基纖維素(0.5％)，陽性對照組(白藜蘆醇230mg/kg)，白藜蘆醇複方製劑大、中、小劑量組(80mg/kg、20mg/kg、5mg/kg)。連續灌胃給藥3天，末次給藥45min後在乙醚麻醉下將100％二甲苯0.2ml均勻塗在小鼠左耳前後兩面，右耳作對照。1.5小時後將小鼠脫頸處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用9mm直徑打空器分別在左右耳的同一部位打下圓耳片，稱重。以每隻鼠的左耳片重量減去右耳片重量差值表示炎性腫脹程度。與對照組作組間t檢驗。表3結果可見，白藜蘆醇複方製劑大、中劑量組腫脹度較空白對照組明顯減少(p＜0.01，P＜0.05)，抑制率分別為59.09％和55.96％。白藜蘆醇複方製劑有明顯的抗急性炎症的作用。
表3白藜複方製劑對小鼠耳腫脹的影響(x±s，n＝8)組別 劑量(mg/kg) 腫脹度抑制率(％)模型 ——0.0076±0.0037——白藜蘆醇 230 0.003±0.0028*61.76白藜複方大劑 80 0.003±0.0024**60.09白藜複方中劑 20 0.0035±0.0017*53.97白藜複方中劑 5 0.0051±0.001332.95與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實驗例4對卵白蛋白致大鼠足腫脹的影響1、試驗材料同實驗例1。
2、試驗方法和結果取雄性大鼠40隻，體重120-140g，隨機分為5組，即空白對照組羧甲基纖維素(0.5％)，白藜蘆醇組250mg/kg，白藜蘆醇複方製劑大、中、小劑量組(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)。連續灌胃給藥3天，末次給藥45min後在大鼠右後肢足蹠皮下注入0.1ml新鮮配製的雞蛋清(10％)，於注入後30min和1h、2h、3h、4h、5h、6h用軟皮尺測量足踝周長，計算腫脹程度，與對照組作組間t檢驗。從結果表4可見白藜蘆醇複方製劑大劑量組在致炎後1-5h，中劑量組在致炎後2-4h足腫脹度與空白對照組比較有明顯差異(P＜0.05)，白藜蘆醇複方製劑有明顯的抗炎作用。
表4白藜複方製劑對大鼠足腫脹的影響(腫脹度)(x±s，n＝8)劑量 致炎後腫脹度組別(mg/kg) 30min 1h2h 3h4h5h6h模型 ——3.44±2.014.06±1.994.83±2.60 4.41±2.423.49±1.922.39±1.38 1.53±1.39白藜蘆醇 160 1.35±1.14*1.8±1.12*1.97±1.09*1.65±1.09*1.18±1.02*0.88±0.64*0.92±0.6白藜複方大劑 601.84±0.802.11±0.92*2.38±1.06*2.19±1.20*1.44±0.96*0.74±0.55*0.63±0.53白藜複方中劑 201.75±0.732.22±1.152.06±0.93*1.53±0.81*1.57±0.95*1.17±0.58 0.99±0.48白藜複方小劑 6 1.95±1.452.88±1.293.68±1.343.93±1.13 2.72±1.081.8±0.97 0.67±0.70與模型組比較*p＜0.05實驗例5對大鼠棉球肉芽腫的影響1、試驗材料同實驗例1。
2、試驗方法和結果取雄性大鼠40隻體重120-140g，隨機分為5組(分組及給藥劑量同試驗2.4)，水合氯醛麻醉後在腹部剪毛，消毒，切開一0.5cm小口，游離皮膚至左右腋下，並分別植入一個50±1mg滅菌棉球，當日開始灌胃給藥，每日一次，連續7天，第8天打開原切口，將棉球及周圍肉芽組織一起剝出，70℃烘乾稱重。用此重量減去棉球重量即是肉芽腫的重量，與對照組作組間t檢驗，並計算抑制率。從表5可見白藜蘆醇複方製劑大、中劑量組肉芽腫重量明顯小於空白對照組(p＜0.01，P＜0.05)，抑制率分別為35.65％和32.4％。白藜蘆醇複方製劑有明顯的抗慢性炎症作用。
表5白藜複方製劑對大鼠棉球肉芽腫的影響(x±s，n＝8)組別 劑量(mg/kg)棉球肉芽腫重(g/100g體重) 抑制率(％)模型 ——0.0952±0.0257 ——白藜蘆醇 160 0.0619±0.0079*34.94白藜複方大劑 60 0.0601±0.0072**35.65白藜複方中劑 20 0.0643±0.0119*32.4白藜複方小劑 6 0.081±0.08713.38與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實驗例6對小鼠熱板試驗的影響1、試驗材料 同實驗例1。
2、試驗方法和結果 取雌性小鼠40隻，體重18-20g，隨機分為5組(分組及給藥劑量同試驗2.3)灌胃給藥後用秒表記錄小鼠自投入熱板後至出現舔後足的時間(s)作為該鼠的痛閾值。剔除痛閾值小於5s、大於60s或出現跳躍反應的小鼠。記錄給藥後15min、30min、60min、90min、120min時的痛閾值，如痛閾超過60s，按60s計。計算痛閾提高百分率，並比較組間差異。結果見表6可見白藜蘆醇複方製劑大劑量組在給藥後30min、60min、90min、120min，白藜蘆醇組在給藥後60min、90min、120min，白藜蘆醇複方製劑中劑量組在給藥後90min、120min，小劑量組在給藥後120min，痛閾較空白對照組明顯提高。可見白藜蘆醇複方製劑有明顯的鎮痛作用。
表6白藜蘆醇複方製劑對小鼠熱板試驗的影響(x±s，n＝8)劑量 給藥前痛域 給藥後痛域(s)組別(mg/kg) (s)15min30min 60min90min 120min模型 —— 20.72±13.61 25.36±18.13 16.98±11.6121.42±15.73 19.78±9.06 15.3±7.43白藜蘆醇 230 16.71±7.2320.74±17.36 20.95±11.4941.99±19.56*42.13±19.83*41.39±3.95*白藜複方大劑 80 20.53±7.4533.26±17.81 45.07±14.79**43.49±18.34*51.31±15.71**51.88±12.82**白藜複方中劑 20 19.38±7.4920.01±6.07 25.68±15.5728.56±13 64 38.52±16.67*42.22±15.71*白藜複方小劑 517.81±6.3819.84±4.70 22.91±8.50 25.18±18.83 30.61±8.65*38.1±14.25**與模型組比較*p＜0.05**p＜0.01
實驗例7對小鼠扭體反應的影響1、試驗材料同實驗例1。
2、試驗方法和結果取小鼠40隻，雌雄各半，體重18-20g，隨機分為5組(分組及給藥劑量同試驗2.3)。灌胃給藥30分鐘後腹腔注射1％醋酸0.2ml，記數注射後20分鐘內每隻小鼠的扭體次數，與對照組作組間t檢驗，並計算鎮痛百分率。結果見表7，白藜蘆醇組和白藜蘆醇複方製劑大、中、小劑量組小鼠扭體次數明顯減少(P＜0.05)，可見白藜蘆醇複方製劑有明顯的鎮痛作用。
表7白藜蘆醇複方製劑對小鼠扭體反應的影響(x±s，n＝8)組別 劑量(mg/kg) 扭體次數 抑制率(％)模型 ——71.5±12.02——白藜蘆醇 230 11.13±15.85*84.44白藜複方大劑 8038.2±15.32*46.64白藜複方中劑 2040±7.89*44.13白藜複方小劑 5 45.7±15.13*36.17與模型組比較*p＜0.01觀察白藜蘆醇複方製劑對角叉菜膠致大鼠無菌性前列腺炎和消痔靈注射液致大鼠無菌性慢性前列腺炎的抗炎作用。觀察白藜蘆醇複方製劑對二甲苯致小鼠耳腫脹，卵白蛋白致大鼠足腫脹急性炎症和大鼠棉球肉芽腫慢性炎症的影響。觀察白藜蘆醇複方製劑對小鼠熱板試驗和小鼠扭體試驗的影響。試驗藥物分三個劑量組，大鼠用藥量為大劑量(60mg/kg)，中劑量組(20mg/kg)，小劑量組(6mg/kg)，相當於白藜蘆醇含量分別為30mg/kg，10mg/kg，3mg/kg；小鼠用藥量為大劑量(80mg/kg)，中劑量組(20mg/kg)，小劑量組(5mg/kg)，相當於白藜蘆醇含量分別為40mg/kg，10mg/kg，2.5mg/kg，組方配比均為白藜蘆醇∶淫羊藿苷＝(55-70)∶(30-45)。抗大鼠前列腺炎試驗中設陽性對照組為前列康片(1.2g/kg)，抗一般炎症和鎮痛試驗中設陽性對照組為白藜蘆醇(大鼠160mg/kg，小鼠230mg/kg)。試驗結果表明在角叉菜膠致大鼠無菌性前列腺炎試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量(60mg/kg)和中劑量(20mg/kg)可使前列腺液中白細胞數減少(P＜0.05)，卵磷脂小體增加(p＜0.01，P＜0.05)；在消痔靈注射液致大鼠無菌性慢性前列腺炎試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量(60mg/kg)能抑制無菌性慢性前列腺炎大鼠的前列腺組織重量增加(P＜0.05)，大劑量(60mg/kg)，中劑量(20mg/kg)能減輕無菌性慢性前列腺炎大鼠的前列腺組織中炎症細胞浸潤程度(p＜0.01)，大劑量(60mg/kg)能抑制纖維母細胞增生(P＜0.05)；在抗二甲苯致小鼠耳腫脹試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量和中劑量能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓炎性腫脹(p＜0.01，P＜0.05)；在抗卵白蛋白致大鼠足腫試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量和中劑量能分別抑制致炎後1-5h和2-4h的足腫脹度(P＜0.05)；在抗大鼠棉球肉芽腫試驗中白藜蘆醇複方製劑大劑量和中劑量能減輕肉芽腫重量(p＜0.01，P＜0.05)；在小鼠熱板試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量和中劑量能提高小鼠痛閾(p＜0.01，P＜0.05)；在小鼠扭體試驗中，白藜蘆醇複方製劑大劑量、中劑量和小劑量均能減少小鼠扭體次數(P＜0.05)。結論白藜蘆醇複方製劑具有抗前列腺炎作用，且具有抑制早晚期炎症及鎮痛作用。
實施例1
含有如下的活性成分白藜蘆醇550g淫羊藿苷450g實施例2含有如下的活性成分白藜蘆醇650g淫羊藿苷350g實施例3含有如下的活性成分白藜蘆醇700g淫羊藿苷300g實施例4實施例1中白藜蘆醇和淫羊藿苷組合物600g糊精 350g羧甲基纖維素鈉 50g硬脂酸鎂 15g將實施例1中白藜蘆醇和淫羊藿苷組合物、糊精、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，過80目篩，用乾式制粒機制粒，用60目篩整粒，灌於膠囊中，即得。
權利要求
1.一種治療前列腺炎的藥物組合物，其特徵在於含有如下按重量百分比的活性成分白藜蘆醇 55％～70％淫羊藿苷 30％～45％
2.根據權利要求1所述的一種治療前列腺炎的藥物組合物，其特徵在於可與一種或多種藥學上可接受的載體配製成藥劑。
全文摘要
本發明涉及一種治療前列腺炎的藥物組合物，屬於醫藥領域。有如下按重量百分比的活性成分，白藜蘆醇55％～70％，淫羊藿苷30％～45％，本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體配製成藥劑。應用於治療前列腺炎，不但具有抗前列腺炎病毒作用，而且療效確切，無毒副作用。
文檔編號A61K31/7048GK1628687SQ20041001118
公開日2005年6月22日 申請日期2004年10月29日 優先權日2004年10月29日
發明者楊世傑, 李紅, 曲極冰 申請人:楊世傑, 李紅, 曲極冰