不含動物產品的獸藥製劑的製作方法

2023-05-30 18:44:26

專利名稱：不含動物產品的獸藥製劑的製作方法
背景技術：
發明領域本發明提供了不含動物產品或來自動物來源的調味料的改進口服獸藥製劑，它們因其良好的器官感覺特性而適合於動物口味，且本發明還涉及不採用動物產品或來源於動物產品的調味料而改善口服獸藥製劑的可口性的方法。本發明進一步提供了不含動物產品或來自動物來源的調味料且具有良好稠度和動物可接受性的改進咀嚼獸藥製劑或片劑並提供了通過避免乾燥步驟而製備咀嚼獸藥製劑的改進方法。
相關領域的描述通過各種途經對動物給予治療劑。這些途徑包括例如口服攝入、局部施用或非腸道給藥。從業者選擇的具體途經取決於諸如藥物或治療劑的生理化學特性、宿主情況和經濟性這類因素。
例如，配製口服、局部、皮膚或皮下給藥用治療劑的一種方法在於將治療劑配製成糊劑或可注射製劑且參照如下文獻2000年2月16日提交的目前懸而未決的美國申請順序號09/504,741，標題為「改進的糊劑」或1999年7月2日提交的目前懸而未決的美國申請順序號09/346,905；1999年7月9日提交的目前批准的美國申請順序號09/112,690；和1998年9月14日提交的目前懸而未決的美國申請順序號09/15,277，標題為「含有氫化蓖麻油的長效注射劑」。特別將這些專利申請及其中引用的參考文獻和在此引用的參考文獻引入作為參考。
其它方法包括將治療劑放入用於口服遞送的固體或液體基質。這些方法包括咀嚼藥物遞送製劑。與口服製劑相關的問題在於治療劑通常對製劑產生不適的味道、香氣或口感，尤其是在動物使用的情況中，這一問題導致患者拒絕口服製劑。例如，參見Geyer等的美國專利US 5,380,535，該專利提供了基於脂質的口服遞送諸如阿司匹林、布洛芬或紅黴素這類對人而言不可口的治療劑的咀嚼製劑；Brown等的美國專利US 5,894,029提供了包括farnaceious物質、蛋白質物質諸如肉或植物蛋白來源和任選地藥物或維生素的乾燥膨化寵物食品；或Chau等的美國專利US 5,637,313，其中描述了包括水溶性基質的咀嚼劑型，所述的基質中含有氫化澱粉水解產物填充劑和水不溶性填充劑。
傳統上，在獸藥製劑中，已經通過在製劑中包含動物副產品或來自動物來源的調味料實現了可口性。例如，通常在狗咀嚼物中包括諸如雞肉粉、肝粉、牛肉、火腿、魚或生牛皮衍生的產品這類吸引劑來使咀嚼物對狗可口。例如，參見美國專利US 6,086,940；美國專利US 6,093,441；美國專利US 6,159,516；美國專利US 6,110,521；美國專利US 5,827,565；美國專利US 6,093,427，這些專利均為Axelrod等所擁有。然而，近來來自動物來源的動物產品或副產品的應用因可能發生導致毒性或諸如牛海綿狀腦病這類疾病的化學或生物汙染而不受歡迎。因此，對不含來自動物來源的動物產品、副產品或調味料而仍然表現出良好器官感覺特性的口服獸藥製劑存在需求。儘管非動物來源的產品諸如纈草植物已知是食品或寵物玩具中的香味吸引劑(Childers-Zadah的美國專利US 5,785,382)或含有水果香料作為吸引劑的動物咀嚼物(參見Axelrod等的美國專利US 6,274,182、US 6,200,616和US 6,126,978)，但是這些專利中沒有描述在需要掩蔽藥物活性劑的口服製劑中使用纈草植物或水果香料。
發明概述本發明提供了改進的表現出動物發現有吸引力的器官感覺特性的口服獸藥製劑，其不含動物產品或來自動物來源的調味料。本發明進一步提供了改進的咀嚼獸藥製劑，其不含動物產品或來自動物來源的調味料且具有良好稠度和動物可接受性，以及製備咀嚼獸藥製劑的改進方法。本發明進一步提供了製備本發明咀嚼獸藥製劑的製備方法，它避免了在使用動物產品或來自動物來源的調味料時是常用的乾燥步驟，是簡單、快捷和經濟的方法。
通過下列詳細描述公開了這些和其它實施方案或這些或其它實施方案從如下詳細描述中顯而易見且包括在下列詳細描述中。
詳細描述本發明提供了不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，包括-有效量的至少一種藥物活性劑；-至少一種填料；-至少一種崩解劑；-至少一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；-至少一種粘合劑；-至少一種溼潤劑；-至少一種成粒溶劑；和-任選地，至少-種抗氧化劑、至少一種緩衝劑、至少一種防腐劑或至少一種著色劑。
或本發明優選提供了不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，包括-有效量的藥物活性劑；-選自大豆蛋白、玉米穗軸和玉米麩質粉(corn glutton meal)的填料；-崩解劑；-不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料，其為山核桃煙燻(hickory smoke)調味料；-粘合劑；-溼潤劑；-成粒溶劑；和-任選地，抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑或著色劑。
此外，本發明提供了提高口服獸藥製劑的可口性的方法，所述的口服獸藥製劑不含動物產品或來自動物來源的調味料，該方法包括向口服獸藥製劑添加任選進一步含有焦糖(carmel)的山核桃煙燻調味料的步驟。
本發明進一步提供了製備不含動物產品的咀嚼獸藥製劑的方法，該方法包括下列步驟(a)摻合藥物活性劑、粘合劑、崩解劑和不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；(b)向來自步驟(a)的混合物中添加水和溼潤劑並混合該混合物；和(c)不經乾燥擠壓出該混合物。
最優選不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，以製劑的總重為基準，它包括-有效量的藥物活性劑，它選自除蟲菌素、米爾倍黴素、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、驅腸蟲藥和質子泵抑制劑組成的組；-約20-約60％的填料，它選自大豆蛋白、玉米穗軸或玉米麩質粉組成的組；-約1-約20％的崩解劑；-約0.1-約20％的不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；-約0.5-10％的粘合劑；-約5-約20％的溼潤劑；和-約5-約20％的成粒溶劑。
尤其優選不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，以製劑總重為基準，它包括-有效量的藥物活性劑；-約20-約60％的填料，它選自大豆蛋白、玉米穗軸或玉米麩質粉組成的組；-約1-約20％的崩解劑；-約0.1-約20％的不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料，為山核桃燒烤調味料；-約0.5-10％的粘合劑；-約5-約20％的溼潤劑；和-約5-約20％的成粒溶劑，和任選地-約0.05％-約1.0％的抗氧化劑；-約0.05-約1.0％的防腐劑；和-約0.001-約10％的著色劑。
尤其優選藥物活性劑為fipronil或COX-2抑制劑的製劑。
另外優選包括至少兩種藥物活性成分的組合的咀嚼獸藥製劑。尤其優選藥物活性成分為吡喹酮和依立諾克丁的咀嚼獸藥製劑。
另一個優選的實施方案為不含動物產品的片劑，包括-有效量的至少一種藥物活性劑；-至少一種填料；-至少一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；-至少一種潤滑劑；-至少一種流動性助劑；和-任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種pH調節劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑和至少一種著色劑；且任選包有至少一層包衣。
用於本發明製劑的藥物或治療劑是本領域從業人員公知可以配製成口服製劑的那些活性劑。本發明製劑期望的藥物活性劑類別包括殺蟲藥、殺蟎劑、殺寄生蟲藥、生長促進劑、油溶性非甾類抗炎藥(NSAIDS)、質子泵抑制劑和抗菌化合物。屬於這些類別的具體類別化合物包括例如除蟲菌素；米爾倍黴素；nodulisporic acid及其衍生物；雌激素；孕激素；雄激素；取代的吡啶基甲基衍生物；苯基吡唑類；COX-2抑制劑；2-(2-苯並咪唑基)-嘧啶衍生物；大環內酯抗生素；2-醯基-4-氧代-吡嗪並-異喹啉衍生物，諸如吡喹酮；或1，4，5，6-四氫-2-[2-取代的]乙烯基嘧啶類和2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉類，諸如噻嘧啶(參見美國專利US 3,502,661，將該文獻引入本文作為參考)。
除蟲菌素和米爾倍黴素系列的化合物為對多種內部和外部寄生蟲有效的驅腸蟲藥和抗寄生蟲藥。屬於這一系列的化合物既可以是天然產物，也可以是其半合成的衍生物。這兩個系列的化合物的結構緊密相關且它們共有複雜的16-元大環內酯環；然而，米爾倍黴素在內酯環13-位上不含糖苷配基取代基。天然產物除蟲菌素公開在Albers-Schonberg等的美國專利US 4,310,519且22，23-二氫除蟲菌素化合物公開在Chabala等的美國專利US 4,199,569中。對除蟲菌素的一般性討論，包括討論其在人和動物中的應用，參見《伊維菌素和阿巴克丁》″Ivermectin and Abamectin″W.C.Campbell，ed.，Springer-Verlag，New York(1989)。天然存在的米爾倍黴素描述在Aoki等的美國專利US 3,950,360以及″The Merck Index″12 th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各種參考文獻中。這些類化合物的半合成衍生物是本領域眾所周知的且例如描述在下列文獻中美國專利US 5,077,308；美國專利US 4,859,657；美國專利US 4,963,582；美國專利US 4,855,317；美國專利US 4,871,719；美國專利US 4,874,749；美國專利US 4,427,663；美國專利US 4,310,519；美國專利US 4,199,569；美國專利US5,055,596；美國專利US 4,973,711；美國專利US 4,978,677；和美國專利US 4,920,148。
除蟲菌素和米爾倍黴素共有相同的16-元大環內酯環；然而，米爾倍黴素在內酯環13-位上不具有二糖取代基。
儘管許多除蟲菌素化合物是本領域中公知的，這類化合物有代表性的結構如下
其中虛線表示22，23-位上的單鍵或雙鍵；R1為氫或羥基，條件是R1僅在虛線表示單鍵時存在；R2為1-6個碳原子的烷基或3-6個碳原子的鏈烯基或3-8個碳原子的環烷基；R3為羥基、甲氧基或＝NOR5，其中R5為氫或低級烷基；且R4為氫、羥基或 其中R6為羥基、氨基、一-或二-低級烷基氨基或低級烷醯基氨基。
優選的化合物為除蟲菌素Bla/Blb(阿巴克丁)、22，23-二氫除蟲菌素Bla/Blb(伊維菌素)和除蟲菌素Bla/Blb的4″-乙醯基氨基-5-酮肟基衍生物。阿巴克丁和伊維菌素被批准為廣譜抗寄生蟲藥。
阿巴克丁和伊維菌素的結構如下
其中對阿巴克丁而言，虛線表示雙鍵且R1不存在；而對伊維菌素而言，雙鍵表示單鍵且R1為氫；且R2為異丙基或仲丁基。
除蟲菌素Bla/Blb的4″-乙醯基氨基-5-酮肟基衍生物具有如下結構通式 其中R2為異丙基或仲丁基。
一般將除蟲菌素產物製備成至少80％其中R2為仲丁基的化合物與不超過20％其中R2為異丙基的化合物的混合物。
其它優選的除蟲菌素包括ememectin、依立諾克丁和多拉克丁。多拉克丁公開在美國專利US 5,089,490和EP 2 14 738中，該化合物具有如下結構
在本發明的製劑中，尤其優選伊維菌素和依立諾克丁。
米爾倍黴素的有代表性的結構為米爾倍黴素α1 尤其優選的米爾倍黴素為莫昔克丁，其結構如下
該化合物公開在美國專利US 5,089,490中。
還優選單糖除蟲菌素衍生物，特別是當內酯環5-位上存在肟取代時。例如，這類化合物描述在EP 667,054中。在這類衍生物中尤其優選司拉克丁。
Nodulisporic acid及其衍生物是對本領域從業人員而言眾所周知的一類殺蟎劑、抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅腸蟲藥。這些化合物用於治療或預防人和動物的感染。例如，這些化合物描述在美國專利US 5,399,582和WO 96/29073中。另外，可以將這些化合物與其它殺蟲藥、殺寄生蟲藥和殺蟎劑聯用。這類聯合用藥物包括驅腸蟲藥，諸如以上討論的那些，包括伊維菌素、除蟲菌素和emamectin，以及其它活性劑，諸如噻苯達唑、非班太爾和或莫侖太爾；苯基吡唑類，諸如fipronil；和昆蟲生長調節劑，諸如氯芬奴隆。本發明也設想這類聯合用藥物。
一般來說，將所有類的殺蟲藥提供給本發明。這類中的一個實例包括取代的吡啶基甲基衍生物，諸如imidacloprid。例如這類活性劑描述在美國專利US 4,742,060或EP 892,060中。決定何種化合物可以用於本發明製劑以治療特定的昆蟲感染在本領域從業人員技能水平範圍內。
苯基吡唑類是另一類對所有有害昆蟲具有極佳殺蟲活性的殺蟲藥，包括屬於動物上的寄生蟲的吸血害蟲如蜱、蚤等。這類活性劑通過對無脊椎動物的γ-丁酸受體起作用殺傷昆蟲。例如，這類活性劑描述在美國專利US 5,567,429、美國專利US 5,122,530、美國專利US 5,232,940和EP 295,117中。尤其優選的苯基吡唑為fipronil，其化學名為5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基吡唑。Fipronil作為蚤和蜱活性劑是本領域眾所周知的。本領域從業人員可以很好地決定可以將何種化合物用於本發明的製劑。其它優選的苯基吡唑類包括如下化合物

除fipronil以外尤其優選的苯基吡唑類包括fipronil thio 和fipronil碸
昆蟲生長調節劑為另一類殺蟲藥或殺蟎劑，也將它們提供給本發明的製劑。屬於這類的化合物對本領域從業人員而言是眾所周知的且代表了廣泛的不同化學類別。這些化合物均通過幹擾有害昆蟲發育或生長起作用。例如，昆蟲生長調節劑描述在美國專利US 3,748,356、美國專利US 3,818,047、美國專利US 4,225,598、美國專利US 4,798,837和美國專利US 4,751,225以及EP 179,022或U.K.2,140,010中。尤其優選的昆蟲生長調節劑包括二氟脲、氯芬奴隆、蒙五一五、phenoxycarb、pyriproxyfen和環丙馬秦。同樣，本領域從業人員可以很好地決定可以將何種化合物用於本發明的製劑。
雌激素、孕激素和雄激素指的是對本領域從業人員而言也是眾所周知且例如用於調節人和動物生育力的化學化合物類別。實際上，雌激素和孕激素屬於最廣泛處方的藥物且例如可以單獨或聯合用於避孕或在絕經後女性中用於激素替代療法。雌激素和孕激素天然存在或可以通過合成方式製備。這類化合物還包括雌激素或孕酮受體拮抗劑。諸如他莫昔芬和氯米芬這類抗雌激素用於治療乳腺癌和不育症。抗孕激素用作避孕藥和抗癌藥並誘導分娩或終止妊娠。
雄激素和抗雄激素在結構上與雌激素和孕激素相關，因為它們也是從膽固醇生物合成的。這些化合物基於睪酮。雄激素用於性腺功能減退症並促進肌肉形成。例如，抗雄激素用於控制前列腺增生和前列腺癌、痤瘡和男性型脫髮並抑制性侵犯男性的性衝動。例如，雌激素、孕激素和雄激素描述在″Goodman Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics″9th ed.，J.G.Handman和L.Elimbird，eds.，Ch.57-60，pp.1411-1485；McGraw Hill，New York(1996)或《藥物化學原理》(″Principles of Medicinal Chemistry″)2nded.，W.O.Foye，ed.，Ch.21，pp.495-559，Lea Febiger，Philadelphia(1981)中。
雌激素、孕激素和雄激素也用於動物飼養業中作為可食用動物的生長促進劑。本領域中已知這些類型的化合物在諸如牛、綿羊、豬、家禽、鹿、家兔等這類動物中起促進生長的類固醇的作用。例如，促進動物生長的遞送系統描述在美國專利US 5,401,507、美國專利US 5,288,469、美國專利US 4,758,435、美國專利US 4,686,09 、美國專利US 5,072,716和美國專利US 5,419,910中。
具體的雌激素、孕激素和雄激素化合物是本領域從業人員眾所周知的。屬於該類的尤其優選的化合物包括孕酮、苯甲酸雌二醇和乙酸去甲雄三烯醇酮。
NSAIDS是本領域眾所周知的。屬於該組的化合物類別包括水楊酸衍生物、對-氨基苯酚衍生物、吲哚和茚乙酸、雜芳基乙酸類、芳基丙酸類、芬那酯類、烯醇酸類和鏈烷酮類。NSAIDS通過不可逆或可逆地抑制環加氧酶來幹擾前列腺素生物合成而發揮其活性。這類化合物具有止痛、解熱和非甾類抗炎特性。例如，屬於這些類的化合物描述在下列文獻中Goodman and Gilman的第27章第617-658頁或Foye的第22章第561-590頁；和美國專利US 3,896,145、美國專利US 3,337,570、美國專利US 3,904,682、美國專利US 4,009,197、美國專利US 4,223,299和美國專利US 2,562,830；以及The Merck Index中所列的具體活性劑。本發明設想那些油溶性的化合物。
油溶性的NSAIDS也是本領域從業人員眾所周知的。優選類別的NSAIDS為吲哚和茚乙酸類和雜芳基乙酸類。尤其優選的化合物包括吲哚美辛、酮咯酸、caprofen、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生和保泰松。
COX-2抑制劑是尤其優選類的NASIDS。正如其它NASIDS一樣，COX-2抑制劑可有效地治療環加氧酶介導的疾病，諸如炎症、痛覺缺失和發熱。這些化合物尤其可以有效地治療癌症、類風溼性關節炎和骨關節炎。這些化合物具有不影響胃腸道完整性和腎血流的優點。這些化合物的實例包括(甲基磺醯基)苯基-2-5(H)-呋喃酮衍生物。例如，這些衍生物描述在懸而未決的申請USSN 09/097,537(現在授權)，該申請為1996年10月9日提交的USSN08/728,512申請的CIP，其基於臨時申請60/005,371和06/011,673。尤其優選的COX-2抑制劑包括3-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(環丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或這些化合物的藥物上可接受的鹽或水合物。尤其優選的COX-2抑制劑為3-(環丙基甲氧基)-4-[4(甲基磺醯基)苯基]-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮的多晶型物B，將其引入本文作為參考。
抑制胃中胃酸分泌或起質子泵抑制劑作用的化合物是本領域從業人員眾所周知的且也提供給本發明。這些化合物包括2-(2-苯並咪唑基-吡啶)及其鹽。例如，這類化合物描述在EP005129、美國專利US 4,255,431和美國專利US 5,629,305中。還已知這些化合物可以治療螺桿菌屬感染(美國專利US 5,093,342)且在與酸可降解抗生素聯用時起協同劑作用(例如參見US 5,629,305)。也可以將這些協同組合配製成本發明的糊劑。奧美拉唑或其鹽是特別優選的化合物。
大環內酯抗生素也是優選的治療劑。大環內酯類包括紅黴素及其衍生物以及其它衍生物，諸如氮雜內酯。紅黴素(MW 733.94道爾頓)是紅色鏈黴菌(Streptomyces erythreous)菌株生長產生的大環內酯抗生素的常用名。它是主要由如下通式表示的紅黴素A組成的三種紅黴素A、B和C的混合物 其化學名為(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-雙脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖-六吡喃糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羥基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-六吡喃糖基]氧基]氧雜環十四烷-2，10-二酮(C37H67NO13)。
紅黴素對許多革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌以及其它包括支原體、螺旋體、衣原體和立克次氏體在內的生物體具有廣譜和本質上抑菌的作用。發現它可以用於治療人的多種感染。在獸醫實踐中發現它可以廣泛應用於治療例如牛、豬和綿羊的感染性疾病，諸如肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎和支氣管炎。
紅黴素類的其它衍生物包括卡波黴素、克拉黴素、交沙黴素、白黴素、麥迪黴素、米卡黴素、麥白黴素、竹桃黴素、普那黴素、羅他黴素、羅沙米星、羅紅黴素、螺旋黴素、泰洛星、醋竹桃黴素和維吉黴素。正如與紅黴素一樣，這些衍生物中的許多作為成分混合物存在。例如，卡波黴素是卡波黴素A與卡波黴素B的混合物。白黴素作為不同比例的成分A1、A2、A3、A9、B1-B4、U和V的混合物存在。成分A3也稱作交沙黴素且白黴素V也稱作麥白黴素。麥迪黴素的主要成分為麥迪黴素A且次要成分為麥迪黴素A2、A3和A4。同樣，米卡黴素是幾種成分即米卡黴素A和B的混合物。米卡黴素A也稱作維吉黴素M1。普那黴素由分別與維吉黴素B2、B13和B2相同的普那黴素IA、IB和IC以及與維吉黴素M1和26，27-二氫維吉黴素M1相同的普那黴素IIA和IIB組成。螺旋黴素由三種成分螺旋黴素I、II和III組成。維吉黴素由維吉黴素S1和維吉黴素M1組成。所有這些成分均可以用於本發明。這些大環內酯類的來源是本領域從業人員眾所周知的且描述在文獻中，參考諸如″The Merck Index，″12th版，S.Budarari編，MerckCo.，Inc.，Whitehouse Station，NJ(1996)。
氮雜內酯類是與紅黴素A相關且表現出相似的溶解性特徵的半合成大環內酯類抗生素。該類包括如下一般結構的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類及其藥物上可接受的金屬複合物
其中R1為氫；羥基；C1-4烷氧基；甲醯基；C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基、芳氧羰基、C1-10芳烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基或芳基磺醯基，其中所述的C1-10烷基或芳基未被取代或被1-3個滷素(F、Cl、Br)、羥基、氨基、C1-5醯基氨基或C1-4烷基取代；或未被取代或取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C2-10炔基，其中所述的取代基獨立為1-3個如下取代基(a)芳基或雜芳基，其任選被1-3個滷素(F、Cl、Br、I)、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或羥基取代；(b)雜環基，其任選被羥基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氧基或C1-4烷基羰基氨基取代；(c)滷素(F、Cl、Br或I)；(d)任選被如下基團醯化的羥基 或
其中Ra為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，且Rb為C1-6烷基或芳基；(e)C1-10烷氧基；(f)芳氧基或雜羧基，其任選被1-3個滷素、羥基、氨基或C1-4烷基取代；(g)任選被如下基團或RbSO2醯化的氨基或C1-10烷基氨基 或 其中Ra和Rb如上述所定義；(g)二(C1-10烷基)氨基；(h)芳基氨基、雜芳基氨基、芳烷基氨基或雜芳基烷基氨基，其中所述的芳基或雜芳基任選被1-3個滷素、羥基、氨基或C1-4烷基取代；(i)巰基；(j)C1-10烷硫基、烷基亞磺醯基或烷基磺醯基、芳硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基，其中所述的芳基任選被1-3個滷素、羥基、氨基或C1-4烷基取代；(k)甲醯基；(l)C1-10烷基羰基；(m)芳基羰基、雜芳基羰基、芳烷基羰基或雜芳基烷基羰基，其中所述的芳基或雜芳基任選被1-3個滷素、羥基、氨基或C1-4烷基取代；(n)羧基；(o)C1-10烷氧羰基；(p)芳氧羰基、雜芳氧羰基、芳烷氧羰基或雜芳基烷氧羰基，其中所述的芳基或雜芳基任選被1-3個滷素、羥基、氨基或C1-4烷基取代；(q)氨基甲醯基或氨磺醯基，其中N-原子任選被1-2個C1-6烷基或C4-6亞烷基鏈取代；(r)氰基；
(S)異次氮基；(t)硝基；(u)疊氮基；(v)氮或碳上任選被C1-10烷基取代的亞氨基甲基；(w)氧代；或(x)thiano；其中所述的烷基鏈如果長度超過兩個碳，那麼該烷基鏈可以任選被1-2個氧雜、硫雜或氮雜(-NR-，其中R為氫或C1-3烷基)基團打斷；R10為氫或R1和R10一起為任選被氧代基團取代的C1-3亞烷基；R1和R4一起為任選被氧代基團取代的C1-3亞烷基；R2和R3為氫、C1-10烷基、芳基；R2和R3一起為氧代和thiano；R4和R5獨立為氫和烷基羰基；R4和R5一起為羰基；R6和R7均為氫或R6和R7之一為氫而另一個為羥基、取自甲醯氧基、C1-10烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳烷基羰基氧基組成的組的醯氧基衍生物或-NHR12，其中R12為氫、芳基磺醯基或雜芳基磺醯基，其任選被1-3個滷素或C1-3烷基取代；烷基磺醯基或 其中X為連接鍵、O或NH；A為連接鍵或C1-3亞烷基；R13為氫、C1-10烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基或C3-C7環烷基，任意不是氫的R13基團可以被如下基團中的一個或多個取代滷素、羥基、C1-3烷氧基、氰基、異次氮基、硝基、氨基、一-或二-(C1-3)烷基氨基、巰基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亞磺醯基、C1-3烷基磺醯基、芳硫基、芳基亞磺醯基、氨磺醯基、芳基磺醯基、羧基、氨基甲醯基、C1-3烷基羰基或C1-3烷氧羰基；R6和R7一起為氧代、羥基亞氨基、烷氧基亞氨基、芳烷氧基亞氨基或氨基亞氨基；R8為甲基、芳烷氧羰基和芳基磺醯基；R9為氫、甲醯基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基和芳基烷氧羰基；m和n獨立為0或1的整數；且所述的金屬複合物來源於銅、鋅、鈷、鎳和鎘組成的組。
這些化合物公開在EP 568 699中，將該文獻引入本文作為參考。
作為一類成分的氮雜內酯類是本領域眾所周知的且其它衍生物例如描述在美國專利US 5,869,629、美國專利US 5,629,296、美國專利US 5,434,140、美國專利US 5,332,807、美國專利US 5,250,518、美國專利US 5,215,890和美國專利US 5,210,235中，將所有這些文獻引入本文作為參考。
特別優選阿奇黴素。阿奇黴素的結構如下 本文稱作通式I和通式II的化合物具有如下結構
其中Des為德糖胺且Clad為克拉定糖(通式I)和 (通式II)。通式II的化合物也稱作8a-氮雜內酯。這些化合物公開在EP 508 699中，將該文獻引入本文作為參考。還設想大環內酯類包括氮雜內酯類化合物的相應鹼加成鹽和酸加成鹽以及酯衍生物。這些鹽由相應的無機或有機酸或鹼形成。這些衍生物包括常規的鹽酸鹽和磷酸鹽以及乙酸鹽/酯、丙酸鹽/酯和丁酸鹽/酯。這些衍生物可具有不同的名稱。例如，竹桃黴素的磷酸鹽為竹桃黴素(matromycin)且三乙醯基衍生物為三乙醯竹桃黴素。羅他黴素為白黴素V4-B-丁酸酯，3B-丙酸酯。
其它藥物或治療劑是本領域中公知用於治療線蟲和吸蟲導致的寄生蟲感染的那些藥物或治療劑。為了治療溫血動物的絛蟲(和吸蟲)感染，已知對動物給予2-醯基-4-氧代-吡嗪並-異喹啉衍生物(例如，參見US 4,001,441，將該文獻引入本文作為參考)。通常用於治療絛蟲和吸蟲感染的這類化合物為吡喹酮，它具有如下結構 通常有益的是給予含有具有不同活性的兩種或多種驅腸蟲藥的組合的製劑，以獲得具有廣譜活性的組合物。例如，除蟲菌素對諸如絛蟲無效且由此對因蛔蟲和絛蟲導致的感染無效。此外，聯合用藥物使得使用者可以對動物給予一種製劑而不是兩種或多種不同製劑。給予兩種或多種驅腸蟲藥的組合的製劑是本領域中公知的。這些製劑可以為溶液、混懸液、糊劑、獸用頓服藥或pour-on製劑的形式(例如，參見Harvey的美國專利US6,165,987；Mihalik的美國專利US 6,340,672或2002年6月21日提交的標題為「驅腸蟲藥口服均勻獸用糊劑」(AnthelminticOral Homogeneous Veterianry Pastes)的懸而未決的申請USSN10/177,822，將所述文獻引入本文作為參考)。例如，Kitano的美國專利US4,468,390和Beuvry等的美國專利US5,824,653中描述了對動物給予的用於治療諸如馬這類動物中線蟲和絛蟲感染的驅腸蟲組合物，它包括除蟲菌素或米爾倍黴素和異喹啉化合物，諸如吡喹酮。在這些製劑中，除蟲菌素或米爾倍黴素化合物和異喹啉化合物。類似地，Mihalik的美國專利US 6,207,179中描述了驅腸蟲糊劑，其中將除蟲菌素或米爾倍黴素溶於非水液體並將與吡喹酮屬於相同類別、但在本領域中被認為功效遠低於吡喹酮的噻嘧啶或甲噻咪啶化合物懸浮於該液體中。這些現有的專利中沒有描述吡喹酮和除蟲菌素或米爾倍黴素均在咀嚼製劑中的製劑。例如，美國專利US 6,165,987中描述了含有溶於酯或酯樣化合物諸如甘油縮甲醛、苄醇和N-甲基-2-吡咯烷酮的吡喹酮和至少一種除蟲菌素或米爾倍黴素的驅腸蟲製劑，它們可以為液體、糊劑或獸用頓服藥。未提及咀嚼製劑或既不含有動物產品又對動物可口的製劑。
如果適用，術語″藥物活性劑″或″治療劑″還包括這些化合物的藥物上或獸藥上可接受的酸式鹽或鹼式鹽。術語″酸″包括所有的藥物上或獸藥上可接受的無機酸或有機酸。無機酸包括無機酸諸如氫滷酸如氫溴酸和鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸。有機酸包括所有藥物或獸藥上可接受的脂族、脂環族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。優選的酸為任選被滷素或羥基取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C20脂族羧酸，或者C6-C12芳族羧酸。這類酸的實例為碳酸、甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、諸如乙醇酸和乳酸這類α-羥基酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水楊酸。二羧酸的實例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸和馬來酸。三羧酸的實例為檸檬酸。脂肪酸包括含有4-24個碳原子的所有藥物或獸藥上可接受的飽和或不飽和脂族或芳族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡糖庚糖酸和乳糖酸。
術語″鹼″包括所有藥物或獸藥上可接受的無機或有機鹼。這類鹼包括例如鹼金屬和鹼土金屬鹽，諸如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。有機鹼包括常用的烴基和雜環胺鹽，包括例如嗎啉和哌啶鹽。
如果適用，還設想這些化合物的酯和醯胺衍生物。屬於這些類治療劑的具體化合物是本領域從業人員眾所周知的。
還設想獸藥中公知的其它藥物活性劑，諸如維生素、礦物補充劑。
本發明的重要特徵在於調味料不含動物產品或不來自動物來源。來源於荊芥、纈草植物或水果的調味料並不是本發明關注的。調味料包括那些屬於人工的寵物食品中已知的調味料且例如包括
這些調味料的來源是本領域從業人員眾所周知的。例如，KerminePetfood Nutrisurance是由Kemine industries，Inc.，Des Moines，IW銷售的寵物食品用素食調味料。Guillen等在《農業和食品化學雜誌》(J.Agr.And Food Chemistry)vol.4中提供了有關商品煙燻調味品的討論。
優選Red Arrow Products Company，LLC，Manitowoc，WI銷售的用於人和寵物食品的GRILLIN′系列的烤肉調味料和混合物。這些包括GRILLIN′TYPE CB-200、GRILLIN′TYPE SD、GRILLIN′TYPE WS-50、GRILLIN′TYPE CN、GRILLIN′TYPE CB、GRILLIN′TYPE GS和GRILLIN′TYPENBF。
尤其優選Red Arrow Products Co.作為CHARTOR HICKORY銷售的通過合併產朊假絲酵母和山核桃煙燻水溶液生產的山核桃煙燻調味劑或Red Arrow Products Co.作為CHARDEX HICKORY銷售的通過合併麥芽糖糊精與山核桃煙燻水溶液生產的山核桃煙燻調味劑。本發明設想的其它調味料包括那些產生天然幹煙燻風味的調味料。它們包括CHARZYME(通過合併大麥麥芽粉與含水的煙燻調味料生產的煙燻調味料)、CHARMAIZE(通過合併黃花和含水的煙燻調味料生產的煙燻調味料)和CHARSALT(星狀結晶食鹽、含水的煙燻調味料和水合二氧化矽的摻合物。所有這些調味料均可從Red Arrow Products Co.獲得。
本領域從業人員易於測定特定產品的調味料用量。一般範圍約達10％。還優選可產生可口風味的那些調味料。這些調味料是本領域從業人員眾所周知的。
還可以向本發明的製劑中添加吸收劑。這類化合物及其在糊劑中的應用是本領域從業人員眾所周知的。這些化合物有效防止或減輕儲存過程中產品的相分離。優選的吸收劑包括碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、澱粉、纖維素及其衍生物或吸收劑的混合物，尤其優選碳酸鎂。這些化合物任選包含在內，量為0％-約30％，尤其優選0-約15％或約1％-約15％或約1％-約10％，以製劑的總重為基準。
另外，本發明的製劑可以含有其它惰性組分，諸如抗氧化劑、防腐劑、穩定劑或表面活性劑。這些化合物在製劑領域眾所周知。可以向本發明的製劑中加入抗氧化劑，諸如α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)一硫代甘油等。以製劑的總重為基準，一般向製劑中加入約0.01-約2.0％量的抗氧化劑，尤其優選約0.1-約1.0％。適用於製劑的諸如對羥基苯甲酸酯類(對羥基苯甲酸甲酯和/或對羥基苯甲酸丙酯)這類防腐劑的用量為約0.01-約2.0％，尤其優選約0.05-約1.0％。其它防腐劑包括苯扎氯銨、氯化苄乙氧銨、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、溴烷銨、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶鎓氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和季銨化合物等。
還可以加入佔總重約0.001-約1％用量的表面活性劑以有助於溶解活性藥物，從而防止結晶和防止相分離。表面活性劑的某些實例為甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、脫水山梨醇酯類、聚乙烯醇、Pluronics、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆(LUTROLF87)等。同樣，這些化合物及其用量是本領域眾所周知的。
可以向本發明的製劑中加入著色劑。本發明設想的著色劑是那些本領域中公知的。具體的著色劑例如包括染料、鋁色澱、焦糖(還可以起調味料作用)、基於氧化鐵的著色劑或任意上述物質的混合物。尤其優選有機染料和二氧化鈦。優選的範圍包括約0.5％-約25％。
本發明提供的咀嚼製劑還可以包括潤滑劑，諸如聚乙二醇類(PEG′s或CARBOWAX)、玉米油、礦物油、氫化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油和/或蓖麻油。本領域從業人員易於確定潤滑劑的包含和身份，例如，其用量佔組合物總重的約0.01-約20％。
還關注使製劑pH穩定的化合物(pH調節劑)。同樣，這類化合物以及如何使用這些化合物是本領域從業人員眾所周知的。緩衝系統包括例如，選自乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘氨酸/甘氨酸鹽、tris、穀氨酸/穀氨酸鹽和碳酸鈉組成的組的系統。優選的pH範圍包括約4-約6.5。
本發明製劑關注的其它化合物包括絡合劑，諸如環糊精、PVP、PEG、乳酸乙酯和煙醯胺。本發明製劑中包括的這類化合物的用量是本領域從業人員眾所周知的。還關注乳劑、脂質體或膠束形式的治療劑。
可以將本發明的製劑對溫血動物給藥，諸如牛、綿羊、豬、貓、狗、馬、美洲駝、鹿、家兔、臭鼬、浣熊、駱駝等或鳥。本發明關注的製劑還可以對人使用。藥物活性劑的量取決於各治療劑、所治療的動物、疾病狀態和疾病狀態的嚴重程度。對這些因素的確定完全在本領域從業人員技術水平範圍內。一般來說，這類製劑通常含有佔組合物總重約0.0005-約50％的治療劑。優選的製劑含有約0.01-10％的治療劑且尤其優選的製劑含有約2.5-約5％的治療劑。其它優選量包括約0.1-約0.01-約50％或約10％或約0.5-約3％。就除蟲菌素和米爾倍黴素而言，一般製備可給予約0.1-約2mg/kg、優選約0.4-約0.85mg/kg且最優選約0.6-約0.7mg/kg活性成分的製劑。在治療50kg動物體重的約1ml優選劑量體積下，製劑含有約5-約50mg的活性劑/ml溶液或約0.5-約10％、優選約2.5-約5％w/v。然而，隨化合物活性和所治療動物的不同，可以使用低至約0.3％活性成分的劑量。就nodulisporicacid及其衍生物而言，優選含有約0.0005-約5％活性化合物的製劑。
就包括除蟲菌素或米爾倍黴素和諸如吡喹酮或噻嘧啶這類用於線蟲或吸蟲的抗寄生蟲藥的咀嚼獸藥製劑而言，吡喹酮的優選用量包括例如約0.5mg/kg-約7.5mg/kg動物體重，尤其優選約0.5mg/kg-約2mg/kg或2.5mg/kg體重的範圍。最特別優選的用量為約1.0mg/kg動物體重。驅腸蟲大環內酯化合物的優選範圍包括例如約0.01-約200mg/kg動物體重，尤其優選的範圍為約0.1-約50mg/kg和約1-約30mg/kg。
本發明進一步提供了不含動物產品的片劑，它除包括不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料外，還包括至少一種藥物活性劑、調味料、填料、潤滑劑和流動性助劑。本發明的片劑可以任選進一步含有至少一種如下組分著色劑、粘合劑、抗氧化劑、崩解劑或防腐劑。此外，在可選的實施方案中，本發明提供了包衣片。按照本領域中常用的方法諸如溼法和幹法成粒方法製備本發明的片劑。
片劑用組分中的許多包括那些用於咀嚼製劑的組分。就填料(或稀釋劑)而言，本發明的片劑關注片劑領域中公知的所有填料。填料的非限制性實例包括無水乳糖、水合乳糖、噴霧乾燥的乳糖、晶體麥芽糖和麥芽糖糊精。
流動性助劑或助流劑也是本領域眾所周知的且包括例如二氧化矽(CARBOSIL)或矽膠(SYLOID)、滑石、澱粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和矽酸鋁鎂(NEUSILIN)。本領域從業人員易於確定流動性助劑的用量且包括使用佔組合物總重約0.01-約25％的流動性助劑。片劑潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣和硬脂酸。同樣，各種潤滑劑和這些化合物的用量是本領域從業人員眾所周知的。範圍包括約0.01-約20％。
可以使用本領域中常規的技術給本發明提供的片劑包衣。包衣包括糖包衣，諸如密封包衣、包底衣(subcoating)和糖漿包衣；以及薄膜包衣，諸如盤式傾倒包衣和盤式噴霧包衣。正如本領域從業人員眾所周知的，包衣中含有其它成分，諸如溶劑、增塑劑、著色劑、不透明補充劑(opaquant-extender)和成膜劑。
本發明還提供了製備本發明咀嚼獸藥製劑的方法，這種方法比使用動物副產品或來源於動物產品的調味料時更為便利且較低廉，因為取消了乾燥步驟。本發明的生產方法包括下列步驟(a)摻合藥物活性劑、粘合劑、崩解劑和不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；(b)將水和溼潤劑加入到步驟(a)中獲得的混合物中並混合該混合物；和(c)不經乾燥擠壓出該混合物。
本發明的口服製劑可以用於治療許多疾病狀態，通過對有此需要的宿主給予有效量的含有藥物活性劑的該口服製劑來進行。藥物或獸藥領域的技術人員可以很好地確定對特定適應症的治療方案。可以用本發明製劑治療的疾病狀態包括例如治療炎症；治療骨關節炎和類風溼性關節炎疼痛或發熱；治療或預防昆蟲或寄生蟲侵染；治療或預防細菌感染；或抑制胃中過量酸分泌以治療胃潰瘍。宿主包括所有動物，例如，貓、狗、牛、綿羊、馬和豬。如上所述，本發明提供的口服製劑還可以用於治療人類宿主的疾病狀態。
實施例從下列給出用於例示的實施例中可以更好地理解本發明及其許多優點。
實施例1可口性研究本試驗測定在每日家用環境中4種可選的用於COX-2抑制劑的不含動物產品的調味料中哪一種最易於被狗接受。4種可選的非動物調味料選自在僱用狗的定性試驗中的16種調味料的範圍。對照為含有真實豬肝的片劑。
如下製備片劑形式的製劑對照含有6％真實豬肝的製劑
本發明的製劑含有4％CHARDEX的製劑
本發明的製劑含有2％CHARDEX的製劑
本發明的製劑含有4％CHARTOR的製劑
本發明的製劑含有2％CHARDEX和2％焦糖(Carmel)的製劑
成粒原料含有如下成分
將試驗結果概括如下表I可口性研究
儘管不如用真實豬肝調味的製劑那麼容易被接受，4種合成的測試調味料被狗接受。
●具體而言，總體上94％的狗接受豬肝片劑，且80％在第一次嘗試時就接受單純的片劑(拒絕率為6％)。
●就人工調味料而言，總體上74％-85％的狗接受了片劑，且其中25％表2在將實施例5的片劑和溶液進行給藥後的藥物動力學參數(幾何均值/幾何標準偏差)
該結果表明與水溶液相比，本發明的片劑的相對生物利用度為93％。因為生物利用度和最大血漿濃度的幾何標準偏差小於水溶液給藥後的值，所以其可排除由片劑中固體形式的伐地那非HCl可變的多晶型或假多晶型形式而導致的差異。
實施例6將0.871kg伐地那非HCl三水合物、2.13kg微晶纖維素和0.158kg進行了篩分的交聯聚維酮在犁頭混合器中進行劇烈混合。將這種混合物與3.08kg微晶纖維素和0.167kg交聯聚維酮一起混合，轉筒制粒，然後將其與0.0325kg高分散二氧化矽和0.0650kg硬脂酸鎂混合。
用旋轉壓片機將該混合物壓製成直徑8mm，質量為177mg(相當於20mg伐地那非鹼)的片劑並用2.76kg具有4.5％羥丙甲纖維素、1.5％聚乙二醇400、1.23％二氧化鈦、0.25％黃色氧化鐵和0.02％紅色氧化鐵的水性包衣混懸液在包衣鍋中對其包衣。片劑中伐地那非HCl的改良型與三水合物形式不一致(


圖1a)。
通過將該包衣片引入到Glatt GPCG 1/3型流化床制粒機中並用150m3/h溫度為25℃和相對溼度為16g/kg(相當於80％的相對空氣溼度)的入口空氣處理4小時來進行再水合。用這種方法進行處理的片劑中的伐地那非HCl的改良型與三水合物形式相一致(
圖1b)。
實施例2在狗中測定Place無牛肉的咀嚼製劑的可接受性的研究表III動物描述和順序
M＝雄性，F＝雌性所有的狗均為Beagle獵犬且原始獲自Harlan Sprague Dawley，Madison，WI，Merial Limited，Athens，GA或Sinclair ResearchCenter，Columbia，MO。
製劑1
製劑2
製劑3
所有的咀嚼物在第0天、第2天或第4天提供一次。
表IV可接受性得分
所有的咀嚼物在第0天、第2天或第4天提供一次。
可接受性評分系統1＝容易地吞咽2＝誘哄或與食物一起吞咽3＝拒絕*可接受性得分為2照此記錄，因為狗在食用前玩弄咀嚼物。沒有一種咀嚼物必須與食物一起給予。
實施例2包括如下成分的無牛肉咀嚼製劑依立諾克丁-吡喹酮咀嚼製劑1
*基於CoA的依立諾克丁的量100％/(％測定)97.4％×0.0114×2g＝0.023g**基於CoA的吡喹酮的量100％/(％測定)99％×4.25×2g＝8.856g***根據依立諾克丁吡喹酮的量調節大豆蛋白細粉的量75.351g。
如下製備該製劑1.混合成分1和2。
2.通過攪拌依次將成分3、4和5溶解在步驟1中。如果必要，使用加熱溶解。
3.在行星式混合器中將6-9項混合10分鐘。
4.用步驟2的溶液使步驟3成粒。
5.將檸檬酸溶於50％的水並加入到步驟3中。
6.將山梨酸鉀溶於剩餘的水並加入到步驟3中。
7.根據需要混合。
8.加入玉米油並混合。
9.製備壓出物。
表7伐地那非HCl 3 H2O在13C固體NMR光譜譜帶中的片劑
●″接受-94％″、″接受單純的片劑、第一次嘗試-80％″、″接受單純的片劑-90％″和″第一次嘗試接受-83％″的豬肝得分顯著高於所有其它片劑的得分，95％+置信水平。
●85％的狗接受CHARTOR，與此相比，74-79％的狗接受CHARDEX選項。CHARTOR也更易於接受，60％在第一次嘗試時接受單純的片劑，與此相比，對於CHARDEX選項，該數值為26-38％。
●總體″接受的″得分顯著高於CHARDEX 2％和4％的選項90％+置信水平。
●CHARTOR與CHARDEX+焦糖之間沒有統計學顯著性差異。
●CHARDEX 2％、4％與+焦糖選項之間在得分上沒有統計學上有意義的差異。
儘管狗的擁有者認為合成調味的製劑更難以給予，但是用CHARTOR調味的製劑的″容易″得分非常令人滿意。
表II給藥的容易程度
權利要求
1.不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，包括-有效量的至少一種藥物活性劑；-至少一種填料；-至少一種崩解劑；-至少一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；-至少一種粘合劑；-至少一種溼潤劑；-至少一種成粒溶劑；和-任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種pH調節劑、 至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑、至少一種潤滑劑或至少一種著色劑。
2.權利要求1所述的咀嚼獸藥製劑， 其中-所述的填料選自大豆蛋白、玉米穗軸和玉米麩質粉組成的組；-所述的崩解劑選自羥基乙酸澱粉鈉，交聯聚維酮，交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、微晶纖維素、藻酸、矽酸鎂鋁、交聯聚維酮、膨潤土、和預膠化澱粉組成的組；-所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、澱粉、預膠化澱粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯膠組成的組；-所述的溼潤劑選自丙二醇、甘油和聚乙二醇400組成的組；且-所述的成粒溶劑為水或山梨醇水溶液。
3.權利要求2所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括抗氧化劑且所述的抗氧化劑為α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、一硫代甘油或上述任意物質的混合物。
4.權利要求3所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括著色劑且所述的著色劑為染料、鋁色澱、焦糖、基於氧化鐵的著色劑或任意上述物質的混合物。
5.權利要求4所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括防腐劑且所述的防腐劑為選自下列物質組成的組的化合物苯扎氯銨、氯化苄乙氧銨、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、溴烷銨、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶鎓氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物和任意上述物質的混合物。
6.權利要求1所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為選自抗寄生蟲藥、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑和質子泵抑制劑組成的組的化合物。
7.權利要求5所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑選自除蟲菌素、米爾倍黴素、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、2-醯基-4-氧代吡嗪並-異喹啉衍生物、1，4，5，6-四氫-2-[(2-取代的)乙烯基嘧啶衍生物、2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉衍生物和質子泵抑制劑組成的組。
8.權利要求7所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括選自甘油單油酸酯、聚氧乙烯、脫水山梨醇酯類、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆組成的組的表面活性劑。
9.權利要求7所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括潤滑劑且所述的潤滑劑選自玉米油、聚乙二醇、礦物油、氫化植物油、花生油或蓖麻油組成的組。
10.權利要求1所述的咀嚼獸藥製劑，以製劑的總重量為基準，它包括-有效量的藥物活性劑，選自除蟲菌素、米爾倍黴素、nordulisporicacid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、2-醯基-4-氧代吡嗪並-異喹啉衍生物、1，4，5，6-四氫-2-[(2-取代的)乙烯基嘧啶衍生物、2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉衍生物和質子泵抑制劑組成的組；-約20-約60％的填料，選自大豆蛋白、玉米穗軸或玉米麩質粉組成的組；-約1-約20％的崩解劑；-約0.1-約20％的不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；-約0.5-10％的粘合劑；-約5-約20％的溼潤劑；和-約5-約20％的成粒溶劑。
11.權利要求10所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括0.05％-約1.0％的抗氧化劑、約0.05-約1.0％的防腐劑、約0.01-20％的潤滑劑和約0.01-約10％的著色劑。
12.權利要求1所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為選自下列物質組成的組的化合物fipronil、imidacloprid、伊維菌素、吡喹酮、阿巴克丁、ememectin、依立諾克丁、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、3-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(環丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮和奧美拉唑，或者如果可以得到的話，所述化合物的藥物上可接受的鹽或水合物。
13.如權利要求1中所述的咀嚼獸藥製劑，包括兩種藥物活性劑。
14.咀嚼獸藥製劑，其中藥物活性劑之一為除蟲菌素或米爾倍黴素且第二種藥物活性劑為2-醯基-4-氧代-吡嗪並-異喹啉衍生物或噻嘧啶。
15.權利要求14所述的咀嚼獸藥製劑，其中除蟲菌素或米爾倍黴素為依立諾克丁且第二種藥物活性劑為吡喹酮。
16.不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，包括-有效量的至少一種藥物活性劑；-選自大豆蛋白、玉米穗軸或玉米麩質粉組成的組的填料；-崩解劑；-不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料，其為山核桃煙燻調味料或牛肉調味料；-粘合劑；-溼潤劑；-成粒溶劑；和-任選地，抗氧化劑、pH調節劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑或著色劑。
17.權利要求16所述的咀嚼獸藥製劑，以製劑的總重量為基準，它包括-有效量的至少一種藥物活性劑；-約20-約60％的選自大豆蛋白、玉米穗軸或玉米麩質粉組成的組的填料；-約1-約20％的崩解劑；-約0.1-約20％的山核桃煙燻調味料；-約0.5-約10％的粘合劑；-約5-約20％的溼潤劑；和-約5-約20％的成粒溶劑；和任選地，-約0.05％-約1.0％的抗氧化劑；-約0.05-約1.0％的防腐劑；和-pH調節劑；-約0.001％-約1％的表面活性劑；-約0.01％-約20％的潤滑劑；-約0.01-約10％的著色劑。
18.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為除蟲菌素或米爾倍黴素。
19.權利要求18所述的咀嚼獸藥製劑，其中除蟲菌素或米爾倍黴素為伊維菌素、阿巴克丁、ememectin、依立諾克丁、多拉克丁、莫昔克丁或司拉克丁。
20.權利要求16所述的咀嚼獸藥製劑，進一步包括第二種藥物活性劑。
21.權利要求20所述的咀嚼獸藥製劑，其中除蟲菌素或米爾倍黴素為依立諾克丁，第二種藥物活性劑為吡喹酮，填料為大豆蛋白，崩解劑為交聯聚維酮，粘合劑為聚維酮，溼潤劑為聚乙二醇400，pH調節劑為檸檬酸，防腐劑為丙酸鈉，表面活性劑為泊洛沙姆，潤滑劑為玉米油且不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料為牛肉調味料。
22.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為COX-2抑制劑。
23.權利要求22所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的COX-2抑制劑為3-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(環丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或這些化合物的藥物上可接受的鹽或水合物。
24.權利要求23所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的COX-2抑制劑為3-(環丙基甲氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基-5，5-二甲基]-5H-呋喃-2-酮的多晶型物B形式。
25.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為取代的吡啶基甲基衍生物或苯基吡唑。
26.權利要求25所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為imidacloprid或fipronil。
27.權利要求16所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為NSAID。
28.權利要求27所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為卡洛芬、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生或保泰松。
29.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為質子泵抑制劑。
30.權利要求29所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的質子泵抑制劑為奧美拉唑或其鹽。
31.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為雌激素、孕激素或雄激素。
32.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為昆蟲生長調節劑。
33.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的崩解劑選自羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、微晶纖維素、藻酸、矽酸鎂鋁、交聯聚維酮、膨潤土和預膠化澱粉組成的組。
34.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、澱粉、預膠化澱粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯膠組成的組。
35.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的溼潤劑選自丙二醇、甘油和聚乙二醇400組成的組。
36.權利要求17所述的咀嚼獸藥製劑，其中所述的成粒溶劑為水或山梨醇水溶液。
37.權利要求16所述的咀嚼獸藥製劑，包括抗氧化劑且所述的抗氧化劑選自α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯或上述任意物質的混合物與一硫代甘油組成的組。
38.權利要求16所述的咀嚼獸藥製劑，包括防腐劑且所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、氯化苄乙氧銨、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、溴烷銨、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸和硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶鎓氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物和任意上述物質的混合物組成的組。
39.權利要求38所述的咀嚼獸藥製劑，包括pH調節劑和潤滑劑且所述的pH調節劑選自檸檬酸、富馬酸和蘋果酸組成的組且潤滑劑選自聚乙二醇、玉米油、礦物油、氫化植物油、花生油和蓖麻油組成的組。
40.製備權利要求1的咀嚼獸藥製劑的方法，包括下列步驟(a)摻合藥物活性劑、粘合劑、崩解劑和不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；(b)將水和溼潤劑加入到來自步驟(a)的混合物中並混合該混合物；和(c)不經乾燥擠壓出該混合物。
41.不含動物產品的口服獸藥製劑，包括有效量的至少一種藥物活性劑和不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料，所述調味料為山核桃煙燻調味料。
42.權利要求41所述的口服獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為選自除蟲菌素、米爾倍黴素、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、2-醯基-4-氧代-吡嗪並-異喹啉衍生物、噻嘧啶和質子泵抑制劑組成的組的化合物。
43.權利要求41所述的口服獸藥製劑，其中所述的藥物活性劑為fipronil或COX-2抑制劑。
44.權利要求41所述的口服獸藥製劑，包括兩種活性藥物活性劑，為依立諾克丁和吡喹酮。
45.權利要求41所述的口服獸藥製劑，其中所述的COX-2抑制劑為3-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮或3-(環丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮。
46.權利要求41所述的口服獸藥製劑，為片劑形式。
47.權利要求41所述的口服獸藥製劑，為液體形式。
48.提高口服獸藥製劑對動物的可口性的方法，所述的口服獸藥製劑不含動物產品，該方法包括向口服獸藥製劑添加山核桃煙燻調味料，這是一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料。
49.權利要求48所述的方法，其中山核桃煙燻調味料吸收在右旋糖表面上。
50.權利要求48所述的方法，其中山核桃煙燻調味料吸收在酵母表面上。
51.權利要求48所述的方法，其中所述的山核桃燒烤調味料進一步包括焦糖。
52.不含動物產品的片劑，包括有效量的至少一種藥物活性劑；至少一種填料；至少一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；至少一種潤滑劑；至少一種流動性助劑；和任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種pH調節劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑和至少一種著色劑，且任選地用至少一層包衣給該片劑包衣。
53.權利要求52所述的片劑，其中所述的填料選自無水乳糖、水合乳糖、噴霧乾燥的乳糖、晶體麥芽糖和麥芽糖糊精組成的組；所述的流動性助劑選自二氧化矽、矽膠、滑石、澱粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁鎂組成的組；且所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和蠟組成的組。
54.權利要求53所述的片劑，其中所述的崩解劑選自羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、微晶纖維素、藻酸、矽酸鎂鋁、交聯聚維酮、膨潤土和預膠化澱粉組成的組；且所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、澱粉、預膠化澱粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯膠組成的組。
55.權利要求54所述的片劑，進一步包括著色劑且所述的著色劑為染料、鋁色澱、焦糖、基於氧化鐵的著色劑或任意上述物質的混合物。
56.權利要求55所述的片劑，其中所述的氧化物為黃色氧化鐵或紅氧化鐵。
57.權利要求52所述的片劑，其中藥物活性劑為選自抗寄生蟲藥、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑和質子泵抑制劑組成的組的化合物。
58.權利要求54所述的片劑，其中所述的藥物活性劑為選自除蟲菌素、米爾倍黴素、nordulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、2-醯基-4-氧代吡嗪並-異喹啉衍生物、1，4，5，6-四氫-2-[(2-取代的)乙烯基嘧啶衍生物、2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉衍生物和質子泵抑制劑組成的組的藥物治療劑。
59.權利要求55所述的片劑，其中所述的藥物活性劑為COX-2抑制劑。
60.權利要求59所述的片劑，包括微晶纖維素、焦糖、黃色氧化鐵、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂和乳糖一水合物。
61.權利要求60所述的片劑，其中所述的COX-2抑制劑為3-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(環丙基乙氧基)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺醯基)苯基)-5H-呋喃-2-酮。
62.權利要求58所述的片劑，其中所述的藥物活性劑為米爾倍黴素或除蟲菌素且選自伊維菌素、阿巴克丁、ememectin、依立諾克丁、多拉克丁、莫昔克丁和司拉克丁組成的組。
63.權利要求58所述的片劑，包括兩種藥物活性劑。
64.權利要求63所述的片劑，其中一種藥物活性劑為除蟲菌素或米爾倍黴素且第二種為吡喹酮或噻嘧啶。
65.權利要求64所述的片劑，其中除蟲菌素或米爾倍黴素為依立諾克丁。
66.權利要求54的片劑，為包衣片。
67.權利要求66所述的片劑，其中包衣為糖包衣或薄膜包衣。
全文摘要
本發明提供了不含動物產品的咀嚼獸藥製劑，它包括－有效量的至少一種藥物活性劑；－至少一種崩解劑；－至少一種不含動物產品的調味料或來自非動物來源的調味料；－至少一種粘合劑；－至少一種溼潤劑；－至少一種成粒溶劑；和－任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種緩衝劑、至少一種防腐劑或至少一種著色劑。本發明進一步提供了生產咀嚼獸藥製劑的方法和通過向所述製劑添加煙燻山核桃調味料而提高口服獸藥製劑對動物的可口性的方法。本發明進一步提供了不含動物產品的片劑。
文檔編號A23K1/17GK1681482SQ03822263
公開日2005年10月12日 申請日期2003年8月14日 優先權日2002年8月16日
發明者D·克萊沃雷, M·哈根布馳, J·陳, A·阿扎德, J·穆海馳 申請人:梅瑞爾有限公司