用於急性中風之後的預防性治療的抗感染劑和/或免疫調節劑的製作方法

2023-05-31 09:21:06

專利名稱：用於急性中風之後的預防性治療的抗感染劑和/或免疫調節劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑，其具有這樣的目的，即通過在急性中風之後防止感染而降低中風後的致死率和發病率。感染是嚴重的併發症，其有規則地出現在急性中風之後的早期階段，並預後具有負面影響。根據本發明，在藥物製劑中使用的製劑是，用於哺乳動物特別是家養動物和經濟動物以及特別是用於人預防和治療肺炎、尿道感染和膿毒症的抗感染劑，主要是抗生素。本發明進一步涉及用於急性中風之後的免疫調節治療的製劑，其具有這樣的目的，即防止中風後的感染。根據本發明在藥物製劑中使用的製劑是具有免疫調節能力的物質。
除了由於腦壓而從暫時性至持久性神經機能喪失直至死亡變化的中風直接後果之外，急性中風患者特別是在急性階段和早期緩解階段首先受到感染的威脅。感染特別是肺炎，是形成中風致死率的主要原因(Henon等人1995，Katzan等人2003，實施例之後的文獻目錄)。因此，21-65％的急性中風患者形成感染，和10-22％形成肺炎(Davenport等人1996，Castillo等人1998，Johnston等人1998，Grau等人1999，Georgilis等人1999，Langhorne等人2000)。所有患者中的平均7-10％發生醫院感染(Bucher 2000)，而在手術後患者中3％發生醫院感染(Smyth Emmerson 2000)，與醫院感染的發生率相比較，急性中風患者中的感染率特別明顯是非常高的。在系統性的研究中顯示出，感染的危險在梗塞之後的第一和第二天是最高的(Grau等人1999)。
通過免疫調節治療特別是還有預防性抗感染治療來防止中風引起的感染是一種新穎的方法。四環素(二甲胺四環素)直接的神經保護性的應用(Yrjanheikki等人1998，1999)特別需要在中風之後緊接著(中風發生之後4小時以內)進行使用，與這種應用不同，本發明的應用為延緩的治療方案(12-72小時)，其通過防止嚴重的中風引起的感染而降低致死率和發病率。此外，四環素不適合用於防止通常在嚴重中風之後出現的感染。
莫西沙星(Moxifloxacin)屬於氟喹諾酮的類型，其含有迄今首選用於治療呼吸道感染(Zhanel等人2002)的活性物質1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯並[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸。
美洛西林屬於醯氨基青黴素的類型，其含有活性物質(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-[3-(甲磺醯基)-2-氧-1-咪唑烷羧酸醯胺基]-2-苯乙醯胺基)-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
舒巴坦屬於β-內醯胺酶抑制劑的類型，其含有活性物質(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。
美洛西林聯合舒巴坦迄今首選用於治療全身性或局部(混合)感染以及用於手術前後的短時間預防(Wright 1999)。
本發明以這樣的任務為基礎，即提供適合於在急性中風之後進行預防性治療的製劑以用於醫學臨床。該任務在第一個方面通過有目的地使用抗感染劑來解決。本發明同樣以這樣的任務為基礎，即提供適於削弱急性中風之後立即出現的且隨後引起感染易感性的免疫抑制的醫學臨床製劑。
該任務根據本發明通過有目的地使用免疫調節物質如細胞因子、交感神經系統(SNS)的抑制劑、滅活的羊副痘病毒(Parapox-ovis-Virus)顆粒、內毒素結合物(rBPI21)來解決。根據本發明形成用於急性中風之後的免疫調節治療的製劑，該製劑例如含有細胞因子或SNS的抑制劑、滅活的羊副痘病毒顆粒、rBPI21作為活性組分。
根據本發明形成用於急性中風之後的預防性治療的製劑，該製劑含有用於預防和治療肺炎、尿道感染和膿毒症的抗感染劑和/或免疫調節物質作為活性組分，首選為在藥物製劑中含有β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺(Linkosamine)、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮(Oxazolidinone)、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮(此處特別是莫西沙星)，還有細胞因子(白細胞介素、幹擾素)、交感神經系統的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經藥劑)、內毒素結合物(脂多糖結合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和滅活的羊副痘病毒顆粒。
此外表明了，首先通過SNS介導而在中風之後出現細胞內功能性免疫抑制，這種免疫抑制是非常顯著的，以致其可以導致自發出現嚴重的、決定預後的感染。SNS的藥理學抑制、內毒素的結合、免疫刺激或細胞因子的給予(在第一個0-7天內)可以削弱免疫抑制和防止感染的出現，此外早期的預防性抗感染治療(在第一個0-7天內)可以導致急性中風的致死率和發病率的降低。
根據本發明，在一個普遍承認的中風的動物模型(小鼠；中腦動脈阻塞(MCAO)-Hata等人1998)中實現早期出現的(在第一個12小時內)且長期持續的嚴重免疫抑制。該免疫抑制表現在細胞水平上，其一方面表現為T-、B-和NK-細胞的淋巴細胞減少症的形式，另一方面表現為單核細胞和淋巴細胞的功能缺陷，此外還通過促炎細胞因子IFN-γ的分泌的減少而表現出來。免疫抑制首先是由SNS的過活化來介導的。在中風之後2-4天的過程中，在動物中自發出現嚴重的感染。在此這種感染為細菌性膿毒症和肺炎，其在大約60％的動物中以死亡而告終。通過根據本發明的早期預防性抗感染劑的給予(在第一個24小時內給予莫西沙星)有力地降低了致死率和神經機能缺陷。在本發明的另一個方面，通過用β-阻斷劑來阻斷SNS或者給予IFN-γ同樣能夠防止感染的出現。此外，通過使用β-阻斷劑的SNS的早期阻斷可以有力地降低中風後的致死率。
在疾病開始後的第一個7天之內使用抗感染劑(例如莫西沙星)的預防性治療是治療中風患者的新型治療方法，其適合於降低疾病的致死率和發病率。特別地，由此提供了用於防止常見的感染併發症的有效治療方法。
這些併發症導致延緩的快速穩定的病程，因此阻礙了必需且有效的早期恢復。它們在很大程度上造成相對較高的急性中風之後的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。這些併發症可導致發燒，其對於急性中風之後的不利病程來說是獨立的風險因素(Castillo等人1998)。因此，這些併發症的治療可降低急性中風之後的致死率和發病率。
根據本發明，患有急性中風的患者在症狀出現後的72小時之內用一種抗生素(莫西沙星)或多種抗感染劑進行預防性治療，因此可防止感染(例如肺炎、尿道感染和膿毒症)。因此可降低直接和間接的致死率和發病率。該預防性的抗感染劑治療應當進行1-7天。
本發明的實質是將已知的製劑用於新的目的，以及已知要素(抗感染劑/抗生素)與新作用(用於通過急性中風之後的早期預防性抗感染劑治療而影響感染併發症)的聯合，這在其新的總效果中取得了良好效果和所追求的結果，該結果為從現在開始有了可供用於預防性治療的製劑，這些製劑可導致急性中風的致死率和發病率的降低，特別是還導致神經功能的改善。
本發明還旨在使用抗感染劑/抗生素用於急性中風之後的預防性抗感染治療，以及製備用於急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑。
其製備用於預防性治療急性中風後的肺炎、尿道感染和膿毒症的藥物的應用屬於此類。
在中風後72小時之內進行治療可認為屬於急性中風之後的早期預防性抗感染劑治療。
本發明的另一個方面為，在疾病開始後的第一個7天之內用細胞因子(例如IFN-γ)、滅活的副痘病毒(例如滅活的羊副痘病毒)、內毒素結合(例如用rBPI21)或者SNS的阻斷(例如β-阻斷劑如普萘洛爾)或副交感神經系統的活化(例如CNI-1493)進行免疫調節治療，這是適合於降低疾病的致死率和發病率的治療中風患者的新型治療方法。特別地，由此提供了有效的用於防止常見的感染併發症的治療方法。這些併發症導致病程的快速穩定的延緩，因此阻礙了必需且有效的早期恢復。這些併發症在很大程度上造成相對較高的急性中風之後的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。這些併發症此外可引起發燒，其對於急性中風之後的不利病程來說是獨立的風險因素(Castillo等人1998)。因此，這些併發症的預防可降低急性中風之後的致死率和發病率。特別地，免疫調節治療由此減輕了神經機能缺陷。
患有急性中風的患者根據本發明在症狀出現後72小時之內用細胞因子，和/或通過藥理性交感神經系統阻斷，和/或通過藥理性內毒素結合，和/或通過副交感神經系統的活化，和/或以免疫刺激的方式進行治療，因此預防免疫抑制的出現和預防感染(例如肺炎、尿道感染和膿毒症)。因此可降低直接和間接的致死率和發病率。這種免疫調節治療應當從急性中風後第0-7天開始進行，在特殊情況下按照將施行的臨床研究來進行。
本發明的實質是使用已知的製劑用於新的目的，以及已知要素(細胞因子、免疫刺激劑、抗交感神經緊張藥和副交感神經系統激活劑)與新作用(用於防止急性中風後的免疫抑制)的聯合，這在其新的總效果中取得了良好效果和所追求的結果，該結果為從現在開始有了可供用於預防性治療的製劑，這些製劑可導致急性中風的致死率和發病率的降低。
另外，本發明旨在使用細胞因子和阻斷SNS的藥物、內毒素結合物和免疫刺激劑用於急性中風之後的免疫調節治療，以及製備用於急性中風之後的免疫調節治療的製劑和/或藥物製劑。
其製備用於減輕或消除急性中風後的免疫抑制的藥物的應用屬於此類。在中風後1星期之內進行治療可認為屬於急性中風之後的早期免疫調節治療。

發明內容
詳述本發明涉及使用抗感染劑和/或免疫調節劑來製備用於急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑。根據本發明形成用於急性中風之後的預防性治療的製劑和/或藥物製劑，它們含有用於預防和治療肺炎、尿道感染和膿毒症的抗感染劑作為活性組分，首選為在藥物製劑中含有β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮(此處特別是莫西沙星)，還有細胞因子(白細胞介素、幹擾素)、交感神經系統的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經藥劑)、副交感神經系統的激活劑、內毒素結合物(脂多糖結合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和滅活的羊副痘病毒顆粒。
在疾病開始後的第一個7天之內使用抗感染劑(例如莫西沙星)的預防性治療是治療中風患者的新型治療方法，其適合於降低疾病的致死率和發病率。
經常出現的感染併發症導致病程的快速穩定的延緩，因此阻礙了必需且有效的早期恢復。此外，它們在很大程度上造成相對較高的急性中風之後的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)，另外還引起發燒，其作為獨立的風險因素而造成急性中風之後的不利病程(Castillo等人1998)。因此，這些併發症的治療可降低急性中風之後的致死率和發病率。
患有急性中風的患者根據本發明在最早的可能時間點上(但最遲在症狀出現後72小時之內)用一種抗感染劑或者多種抗感染劑進行治療，這種抗感染劑特別是廣譜抗生素，特別是抗生素(莫西沙星)。因此可降低直接和間接的致死率和發病率。該預防性的抗感染劑治療應當進行1-7天。優選的劑量根據用於治療上述感染的抗感染劑的各自通常有效日劑量來確定。抗感染劑優選地以口服或腸胃外方式進行施用。莫西沙星以每天一次400mg的劑量採用口服或腸胃外方式進行施用。
所使用的抗感染劑可以在藥物製劑中含有一種或多種抗生素。在本發明的一個優選實施形式中，聯合多種不同的抗感染劑。
優選地，抗生素選自β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮。其中特別優選的是廣譜抗生素，特別是β-內醯胺抗生素、氟喹諾酮和碳青黴烯。最優選的是使用莫西沙星(1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯並[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)，因為莫西沙星可控制在中風患者中出現的感染病原體，並且每天只需施用一次。
根據本發明使用抗感染劑來製備用於急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑，這種用途對於哺乳動物是有益的，特別是家養動物和經濟動物，尤其是對於人。除了人類範圍內的主要用途，據此同樣地可製備獸醫學產品或藥物。
優選地使用抗感染劑來預防急性中風之後的感染(肺炎、尿道感染和/或膿毒症)。
根據本發明，使用免疫調節劑來製備藥物配劑，這些免疫調節劑的特徵在於可以選自細胞因子和/或SNS的抑制劑和/或副交感神經系統的激活劑。這些物質具有防止或補償免疫抑制特別是所謂的Th1/Th2遷移的能力。優選地，使用幹擾素、白細胞介素和β-受體阻斷劑。最優選的是β-阻斷劑普萘洛爾、幹擾素IFN-γ、內毒素結合物rBPI-21和脂多糖結合蛋白＝LBP，以及滅活的羊副痘病毒顆粒。
根據本發明，使用免疫調節劑來製備藥物或藥物配劑，該藥物或藥物配劑可用於哺乳動物進行急性中風之後的預防性抗感染治療，特別是用於家養動物和經濟動物，尤其是用於人。
本發明還設計使用一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調節劑來製備用於急性中風之後的預防性抗感染治療的藥物製劑，其中抗感染劑可以選自廣譜抗生素，免疫調節劑選自SNS的抑制劑、細胞因子、內毒素結合物和滅活的羊副痘病毒顆粒。抗感染劑莫西沙星和免疫調節劑IFN-γ是優選的。
本發明還以製劑盒的形式存在，該製劑盒以分離或聯合的形式含有藥物組合物，該藥物組合物含有可以選自細胞因子和/或SNS的抑制劑的免疫調節劑，和可以選自β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮的抗感染劑。
此外，本發明涉及在急性中風之後治療患者的方法，其具有降低致死率的目的，其中還應當預防急性中風之後的感染。在此，向已經患有中風而需要這種治療的患者施用有效劑量的抗感染劑和/或免疫調節劑。優選地，緊接著中風之後向患者施用該劑量。也可以施用一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調節劑組成的聯合。優選的為下述聯合，即由一種或多種廣譜抗生素以及由一種或多種細胞因子和/或內毒素結合物和/或羊副痘病毒顆粒組成的聯合。在緊接著的1-7天，應當使用各自通常的日劑量的上述抗感染劑(1mg-100g)和免疫調節劑(1μg-100g)。
根據本發明的製劑的使用可以通過已知的配劑來施行，這些配劑至今可用於各自的活性物質。本發明還設計製造特異地適合於梗塞患者的新型配劑，例如用於鞘內、鼻內、肌肉內、氣管內、支氣管內、皮下、靜脈內、動脈內、經黏膜、腸內和口服施用。
根據本發明的製劑的應用可以以已知的方式導入常規的配劑中，例如片劑、糖衣藥丸、丸劑、粒劑、氣霧劑、丸劑、乳濁液、懸浮液和溶液，其使用惰性的、無毒性的且藥物上合適的載體物質或溶劑。在此，治療有效的製劑濃度各自位於該種製劑迄今通常使用的濃度，說得確切一些就是以總混合物的大約0.1-95重量％優選為大約0.5-90重量％存在，也就是說以足夠達到所規定的劑量變化範圍的量存在。配劑例如通過用溶劑和/或載體物質來稀釋所述製劑而進行製備，視情況使用乳化劑和/或分散劑，在此例如在使用水作為稀釋劑的情況下，可以視情況使用有機溶劑作為輔劑。
輔劑可為例如水，無毒性的溶劑如石蠟(例如石油級分)、植物油(例如花生/芝麻油)、醇(例如乙醇、甘油)，以及載體物質如天然巖粉(例如高嶺土、礬土、滑石、白堊)、合成的巖粉(例如高度分散的矽酸、矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯)、分散劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和硫酸鈉)。施用以通常的方式進行，優選為口服或腸胃外施用，特別是經舌或靜脈內施用。在口服使用根據本發明的藥物的情況下，片劑除了所述載體物質之外還理所當然地含有添加物質如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣，以及多種填料如澱粉優選為馬鈴薯澱粉、明膠等等。此外，可以同時使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石以用於成片劑過程。在水懸浮液的情況下，除了上述的輔劑之外，活性物質中可以摻入多種調味劑或色素。對於腸胃外使用的情況，活性物質的溶液可以在使用合適的流動性載體材料的情況下進行使用。
另外，本發明包括製劑盒，該製劑盒以分離的形式含有藥物組合物，該藥物組合物含有可以選自上述免疫調節劑的免疫調節劑，和可以選自上述抗感染劑的抗感染劑。
另外，本發明包括免疫調節劑和抗感染劑用於製備含有這兩種物質的藥物組合物或藥物的用途。同樣地可以存在多種來自這兩個作用組的物質。優選的是廣譜抗生素，以及SNS的抑制劑和/或副交感神經系統的激活劑和/或細胞因子和/或內毒素結合物和/或羊副痘病毒顆粒。
優選的組合為β-內醯胺抗生素、氟喹諾酮和碳青黴烯和/或細胞因子。最優選的為莫西沙星和IFN-γ。
本發明將藉助於實施例進行更詳細的解釋，而不是要將其限制於這些實施例。
抗感染的實施例實施例1A腦缺血的小鼠模型根據腦缺血的小鼠模型這一普遍接受的缺血性中風模型，對於小鼠施行MCAO手術。對此，將中腦動脈閉鎖大約60分鐘，從而形成對於該模型來說典型的腦梗塞。以所謂的假手術作為對照，在這種手術中同樣施行MCAO手術，然而中腦動脈只閉鎖大約1分鐘。此外，這兩個範例是一樣的。因此，作為下列結果的系統誤差的在手術前後的應激反應可以視為一定是排除在外的。
圖1顯示了，在中風後第3天，小鼠出現具有2×104或4×106菌落形成單位/ml(CFU/ml)的細菌性感染負荷(多於95％的大腸桿菌(Escherichia coli))的菌血症和肺炎。與此相反，在對照動物(假手術)中沒有發現感染。圖2顯示了，中風引起的自發性細菌感染的一般性時間過程。在中風後大約24小時觀察到明顯的細菌性感染負荷。
中風動物在中風後第一個12小時之內出現發燒，並在另一個12小時之後開始出現過低的體溫(圖3，載體組)。在進一步的過程中，從菌血症/肺炎形成膿毒症的狀況，動物由此在4-6天後死亡(圖4，載體組)。
實施例2A使用抗感染劑通過使用抗感染劑美洛西林與舒巴坦的預防性治療並藉助於非常早的(急性中風之後0-12小時)治療方案不僅防止了中風後的感染(數據未顯示)，而且明顯降低了發燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實施例3A使用美洛西林與舒巴坦通過依照實施例2使用美洛西林與舒巴坦進行預防性治療並藉助於較晚的(急性中風之後12-24小時)治療方案不僅防止了中風後的感染(數據未顯示)，而且明顯降低了發燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實施例4A使用亞胺培南與西司他丁通過依照實施例2使用亞胺培南與西司他丁進行預防性治療並藉助於非常早的(急性中風之後0-16小時)治療方案不僅防止了中風後的感染(數據未顯示)，而且明顯降低了發燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實施例5A使用莫西沙星通過使用莫西沙星的預防性治療並藉助於並藉助於非常早的(急性中風之後0-12小時)治療方案以及少許較晚的(急性中風之後12-24小時)治療方案不僅防止了中風後的感染(肺炎、膿毒症)，而且明顯降低了發燒/體溫過高、致死率，特別是還降低了神經機能缺陷(圖3-5)。
免疫調節的實施例實施例1B腦缺血的小鼠模型根據腦缺血的小鼠模型，對於小鼠施行MCAO手術，在此將中腦動脈閉鎖大約60分鐘，從而形成對於該模型來說典型的腦梗塞。以所謂的假手術作為對照，在這種手術中同樣施行MCAO手術，然而中腦動脈只閉鎖大約1分鐘。此外，這兩個範例是一樣的。因此，作為下列結果的系統誤差的在手術前後的應激反應可以視為一定是排除在外的。
圖6顯示了，在中風後的半天之內，在小鼠血液中循環的淋巴細胞(詳細地說就是B-細胞、T-細胞和NK-細胞)的數量明顯減少(圖6a-c)。這一嚴重的淋巴細胞減少症持續至少14天，並且還涉及為重要的免疫成熟器官的脾和胸腺(圖6d-g)。除了純粹的數字上的減少之外，在刺激之後還出現了具有細胞因子分泌能力的紊亂的功能障礙(圖6h和j)。除了以LPS刺激之後2天的TNF-α分泌紊亂表現出的單核細胞功能紊亂之外，還可檢測到ConA刺激之後的淋巴細胞變化，這一變化在中風之後14天停止，並從根本上引起Th1向Th2遷移(改變的IFN-γ/IL4比率)，這意味著促炎能力的損失。施行假手術的動物也顯示出上述參數的改變，但它們更小。在OP應激反應之後，B-和NK-細胞只在血液中有少許的減少。在脾和胸腺中，應激反應沒有能夠引起本質的變化，並且單核細胞和淋巴細胞的功能參數保持在對照水平上。圖1和2顯示了，在中風後第3天，小鼠出現具有2×105或4×107菌落形成單位/ml(CFU/ml)的細菌性感染負荷(多於95％的大腸桿菌)的菌血症和肺炎。與此相反，在對照動物(假手術)中沒有發現感染。
實施例2B通過在實驗性小鼠中風之後給予普萘洛爾(非特異性β-阻斷劑)來阻斷SNS能夠防止T-和NK-細胞的減少，並明顯降低B-細胞淋巴細胞減少症的程度(圖7)。除此之外，通過普萘洛爾(30mg/kg體重)來阻斷SNS還可防止剩餘的單核細胞(TNF-α分泌)和淋巴細胞(IFN-γ/IL4比率)的功能紊亂(圖7)。SNS的阻斷同樣能夠防止肺(肺炎)和血液(膿毒症)中感染的出現(圖7)。對於防止或有力地減少細菌感染所必需的普萘洛爾的劑量(以mg/kg體重來表示)還可防止受阻礙的淋巴細胞的IFN-γ分泌(圖8)。在此，於中風之後非常早地給予普萘洛爾是必要的。在中風發生之後24小時再給藥是沒有效果的(圖8)。通過6-羥基多巴胺(6-OHDA)的早期(中風之前)化學性交感神經阻斷同樣可防止中風引起的、受阻礙的淋巴細胞的IFN-γ功能，並可防止嚴重的細菌感染(圖8)。
實施例3B給予細胞因子通過給予IFN-γ(2μg)不僅能夠減少肺中的細菌數量，而且能夠更明顯地減少血液中的細菌數量(圖9)。
實施例4B給予β-阻斷劑通過給予普萘洛爾(30mg/kg體重)不只能夠防止感染(圖7和8)，而且還能夠有力地提高中風後的存活時間(圖10)。


圖1實驗性中風之後3天的菌血症和肺炎。
圖2實驗性中風之後的菌血症和肺炎的早期病程。
圖1B通過血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及單核細胞(h)和T-細胞(i)的淋巴細胞功能測試所進行的細胞區分。
圖3實驗性中風之後的體溫過高和過低，以及通過用抗感染劑的早期預防性治療所進行的有效預防。
圖4實驗性中風之後的致死率，以及通過用抗感染劑的早期預防性治療所進行的有效預防。
圖5實驗性中風之後的神經機能缺陷，以及通過用抗感染劑的早期預防性治療所進行的有效預防。
圖6通過血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及單核細胞(h)和T-細胞(i)的淋巴細胞功能測試所進行的細胞區分。
圖7通過藥理性的交感神經系統阻斷來防止淋巴細胞減少症(a)、淋巴細胞功能紊亂(b)和嚴重感染的出現(c)。
圖8通過藥理性的交感神經系統阻斷來防止嚴重細菌感染的出現(a)和淋巴細胞功能紊亂(b)，這是依賴於劑量和時間的。
圖9通過給予細胞因子(INF-γ)來減弱肺和血液中的感染嚴重程度(CFU的數量)。
圖10實驗性中風之後的致死率，以及通過用β-阻斷劑的早期免疫調節所進行的有效預防。
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權利要求
1.一種或多種抗感染劑和/或一種或多種免疫調節劑的用途，用於製備急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑。
2.根據權利要求1所述的抗感染劑的用途，其特徵在於，該抗感染劑在藥物製劑中含有一種或多種抗生素。
3.根據權利要求2所述的抗感染劑的用途，其中所述一種或多種抗生素可以選自β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素和/或氟喹諾酮。
4.根據權利要求1-3中任何一項所述的抗感染劑的用途，其特徵在於，含有莫西沙星(1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯並[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)。
5.根據權利要求3所述的抗感染劑的用途，用於製備藥物製劑，其中聯合使用美洛西林和舒巴坦。
6.根據權利要求1-5中任何一項所述的抗感染劑的用途，用於製備對哺乳動物施行急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑，特別是用於家養動物和經濟動物，尤其是用於人。
7.根據權利要求1-6中任何一項所述的抗感染劑的用途，其用於預防急性中風之後的感染，例如肺炎、尿道感染和/或膿毒症。
8.根據權利要求1所述的免疫調節劑的用途，其特徵在於，該免疫調節劑選自細胞因子和/或SNS的抑制劑或內毒素結合物或羊副痘病毒顆粒。
9.根據權利要求8所述的用途，其中免疫調節劑選自幹擾素和β-受體阻斷劑。
10.根據權利要求8所述的用途，其中使用普萘洛爾和/或IFN-γ。
11.根據權利要求7-9中任何一項所述的用途，用於製備對哺乳動物施行急性中風之後的預防性抗感染治療的製劑和/或藥物製劑，特別是用於家養動物和經濟動物，尤其是用於人。
12.根據上述權利要求任何一項所述的一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調節劑的用途，用於製備對急性中風之後的預防性抗感染治療的藥物製劑，其中抗感染劑可以選自β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮，免疫調節劑選自細胞因子(白細胞介素、幹擾素)、交感神經系統的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經藥劑)、內毒素結合物和滅活的羊副痘病毒顆粒。
13.根據權利要求12所述的用途，其中抗感染劑為莫西沙星，且免疫調節劑為IFN-γ。
14.含有分離或聯合形式的藥物組合物的製劑盒，其中藥物組合物含有可以選自細胞因子和/或SNS的抑制劑的免疫調節劑，和可以選自β-內醯胺抗生素、四環素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環內酯、碳青黴烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素和/或氟喹諾酮的抗感染劑。
全文摘要
本發明涉及用於急性中風之後的預防性治療的製劑，其特別地具有預防中風後感染的目的。根據本發明而在藥物製劑中使用的製劑為抗感染劑和/或免疫調節製劑，例如細胞因子和/或SNS的抑制劑。
文檔編號A61K31/43GK1652785SQ03809150
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月5日 優先權日2002年3月5日
發明者A·梅塞爾, K·普拉斯, C·梅塞爾, E·哈勒, U·迪納格爾, H·D·沃爾克 申請人:柏林洪堡大學夏裡特大學綜合診所技術轉讓部